4.4 Weiterführende Überlegungen zu zirkulierenden Endothelzellen bei knochen-
4.4.2 Qualitative Analyse der zirkulierenden Endothelzellen
Eines der auffälligsten Ergebnisse dieser Studie ist mit Sicherheit die Feststellung, dass die Konzentration der zirkulierenden Endothelzellen im Blut der Patienten wäh-rend der Therapie zu unterschiedlichen Zeitpunkten und in verschiedenem Ausmaß anstieg, offensichtlich abhängig davon, welches Protokoll für die Konditionierungs-phase gewählt wurde. Während sich Unterschiede in der Höhe des Anstiegs durch die verschiedenen Intensitäten bzw. Dosierungen der Radio-/Chemotherapie be-gründen ließen, könnte eine mögliche Erklärung dafür, dass die Konzentrationen zu verschiedenen Zeitpunkten ihre Maxima zeigten, in unterschiedlichen Schädigungs-mechanismen liegen.
Um diese These zu belegen, wäre es sinnvoll den Phänotyp der zirkulierenden Endo-thelzellen zu den jeweiligen Zeitpunkten im Blut der Patienten aus verschiedenen Therapiegruppen zu bestimmen. Zirkulierende Endothelzellen stellen in keinster Weise eine homogene Zellpopulation dar [65]: Während die CEC im Blut von Vasku-litispatienten einen überwiegend nekrotischen Phänotyp aufwiesen [59], konnten bei Patienten mit Sichelzellanämie vor allem vitale Endothelzellen aus dem Blut isoliert werden [60]. Im Blut von Patienten mit akutem Koronarsyndrom wiederum konnten Endothelzellen mit prokoagulatorischem Phänotyp (Expression von tissue factor) nachgewiesen werden [62].
In mehreren Studien wurde bereits die Induktion des programmierten Zelltodes durch ionisierende Strahlung beschrieben [86, 87, 105]. Sollten die am Tag -1 aus dem Blut von zu Konditionierungszwecken bestrahlten Patienten isolierten Endothelzellen
tat-sächlich Merkmale der Apoptose aufweisen, wäre dies ein weiterer Hinweis darauf, dass dieser Anstieg auf einen Strahlenschaden am Endothel zurückzuführen ist.
Könnte für die am Tag +14 aus dem Blut der Patienten isolierten CEC dagegen ein anderer Phänotyp bestimmt werden, wäre dies ein Beleg dafür, dass die Schädigung der endothelialen Zellschicht durch Chemotherapeutika und/oder Medikamente zur GvHD-Prophylaxe auf einem anderen Pathomechanismus beruht. In diesem Zu-sammenhang bietet sich auch erneut ein Vergleich der CEC-Konzentration mit dem Anstieg der verschieden Plasmaproteine an, denn auch diese spiegeln verschiedene Prozesse an den Endothelzellen wider: Während die Werte für lösliches Thrombo-modulin vor allem bei einer traumatischen Schädigung des Endothels ansteigen [52], reflektiert das Protein von Willebrand-Faktor auch die Aktivierung endothelialer Zel-len ohne deren direkte Schädigung [54].
Darüber hinaus wäre es interessant, mehr über den Ursprung der im Blut zirkulieren-den Endothelzellen in Erfahrung zu bringen: Stammen die Zellen tatsächlich aus ka-pillären Gefäßen von Organen wie Leber, Lunge, Darm oder Haut, in denen sich die GvHD und die endothelial damage syndromes manifestieren? Oder liegt der Ur-sprung dieser Zellen in Gefäßen, die an der Tumorvaskularisation beteiligt sind und im Zuge der Tumorverkleinerung durch die Radiochemotherapie geschädigt wurden [105]? Wäre letzteres der Fall, so wäre die Aussagekraft zirkulierender Endothelzel-len als Marker für das Ausmaß des Endothelschadens im gesamten Körper natürlich erheblich eingeschränkt, da die Konzentration der CEC dann vor allem vom Grad der Tumorvaskularisation und dem Ansprechen dieser Gefäße auf die Radiochemothe-rapie abhinge. Damit könnte allerdings lediglich der frühe Anstieg an Tag -1 bei Pati-enten, die im Rahmen der Konditionierung bestrahlt wurden, (mit-) zu erklären sein, nicht jedoch der erst relativ spät erfolgte Anstieg der CEC-Konzentration bei Patien-ten, die mit einer Chemotherapie ohne Bestrahlung therapiert wurden.
Zudem darf auch die Möglichkeit, dass zirkulierenden Endothelzellen eine Rolle in der (Tumor-) Angiogenese zukommt, nicht außer Acht gelassen werden [85]. Mancu-so et al. konnten in diesem Zusammenhang eine Korrelation zwischen der Anzahl zirkulierender Endothelzellen und der Tumorgröße sowie der Konzentration von im Tumor produzierten VEGF (vascular endothelial growth factor), einem Zytokin, das das Wachstum von Gefäßen anregt, nachweisen [106].
Der Phänotyp der zirkulierenden Endothelzellen könnte unter Umständen auch Hin-weise auf die Rolle geben, die diese Zellen nach ihrer Lösung aus dem Zellverband
Diskussion
spielen. Wie bereits beschrieben, konnte für einen Teil der zirkulierenden Endothel-zellen, die aus dem Blut von Patienten mit instabiler Angina pectoris bzw. aktiver Vaskulitis isoliert wurden, ein prokoagulatorischer Phänotyp nachgewiesen werden [59, 62]. Ob dies allerdings für den Krankheitsprozess von Bedeutung ist, ob z.B. zir-kulierende Endothelzellen selbst die Bildung neuer Thromben initiieren können, ist noch nicht hinreichend geklärt. Auch eine inflammatorische Wirkung nekrotischer CECs wird diskutiert [57]. Die Pathophysiologie der endothelial damage syndromes sowie der Graft-versus-host disease ist bislang nur lückenhaft geklärt. Vielleicht spie-len zirkulierende Endothelzelspie-len selbst eine Rolle in der Entstehung oder Unterhal-tung der krankhaften Prozesse an den Gefäßen von Patienten, die sich einer HSCT unterziehen bzw. unterzogen haben.
5 Z
USAMMENFASSUNGIn dieser Studie wurden erstmals zirkulierende Endothelzellen aus dem Blut von Pa-tienten vor und in der ersten Phase nach einer allogenen Knochenmark- oder Stammzelltransplantation isoliert. Dabei wurde der Einfluss der verschiedenen Kondi-tionierungstherapien auf die Konzentration dieser Zellen untersucht.
Zirkulierende Endothelzellen konnten im Blut dieser Patienten bereits vor Beginn der Konditionierungstherapie in signifikant höheren Konzentrationen nachgewiesen wer-den als im Blut von gesunwer-den Probanwer-den, was möglicherweise auf die der Konditio-nierung vorausgehende Therapie zurückzuführen ist. Darüber hinaus ließen sich Un-terschiede zwischen CEC-Konzentrationen bei Patienten verschiedener Konditionie-rungsgruppen feststellen. Je intensiver die auf die Transplantation vorbereitende Ra-diochemo- oder Chemotherapie war, desto mehr Endothelzellen konnten aus dem Blut der Patienten isoliert werden.
Aufgrund der in dieser Studie beobachteten unterschiedlichen zeitlichen Verläufe des Konzentrationsanstiegs zirkulierender Endothelzellen in den verschiedenen Thera-piegruppen liegt außerdem die Vermutung nahe, dass im Rahmen der allogenen Knochenmark- und Stammzelltransplantation zahlreiche Noxen wirken, die die endo-theliale Zellschicht auf unterschiedliche Weise und zu verschiedenen Zeitpunkten schädigen.
Die Ergebnisse dieser Studie konnten den Endothelzellschaden durch die Therapie im Vorfeld der hämatopoetischen Stammzelltransplantation und die Konditionie-rungstherapie erstmals abbilden und quantifizieren und könnten damit die Grundlage zur weiteren Untersuchung der Noxen und der am Endothel ablaufenden Pathome-chanismen darstellen.
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