Praktische Durchführung der Studie

2.7.1 Ambulante Erstvorstellung

Die Studienteilnehmer stellten sich ambulant in der Göttinger HNO-Universitätsklinik vor.

Nach der detaillierten Anamneseerhebung (s. 2.5.1, S. 36), der HNO-ärztlichen Unter-suchung (s. 2.5.2, S. 37) sowie der rhinomanometrischen Untersuchung zur Dokumenta-tion der nasalen ObstrukDokumenta-tion (s. 2.5.5, S. 40) und Erhebung eines exfoliativzytologischen und mikrobiologischen Nasenabstriches (s. 2.5.6, S. 41; s. 2.5.7, S. 45) erfolgten ein aus-führliches Informationsgespräch über die Fakten zur klinischen Studie sowie die Aufklä-rung über die mögliche Behandlung mit Botulinumtoxin A oder Kochsalz (s. 2.7.2, S. 48).

2.7.2 Einwilligung und Aufklärung

Vor Aufnahme in die klinische Prüfung und Aushändigung des Nasentagebuches musste die schriftliche Einwilligung der Patienten zur Teilnahme an der Studie (s. 6.3, S. 177) er-folgen. Darin wurden allgemeine und detaillierte Informationen zu Ziel und Ablauf der Studie, Erfassung und Veröffentlichung von Daten sowie Versicherung der Probanden genannt. Zusätzlich musste die ausführliche Patientenaufklärung (s. 6.4, S. 179) mit Infor-mationen zum Medikament (BTX-A) und Placebo (Kochsalz), dem praktischen Ablauf, Kontraindikationen, möglichen Risiken oder Komplikationen sowie der Möglichkeit des Studienabbruches durch den behandelnden Arzt erfolgt sein und mit Datum und Unter-schrift des Arztes und des Patienten als rechtskräftige Einwilligung vorliegen.

2.7.3 Nasentagebuch

Nach Einwilligung zur Aufnahme in die Studie wurde allen Patienten etwa zwei Wochen (14 Tage) vor der ersten Behandlung ein sog. „Nasentagebuch“ ausgehändigt. Die Proban-den wurProban-den ausführlich angewiesen, das Nasentagebuch zunächst zwei Wochen (14 Tage) lang zu führen und regelmäßige Eintragungen über ihre Symptome, den Schweregrad, Nebenwirkungen oder sonstige Auffälligkeiten vorzunehmen.

Bei der nächsten Wiedervorstellung in der HNO-Universitätsklinik (meist Tag der ersten Behandlung) prüften die Studienärzte die Regelmäßigkeit und Vollständigkeit der Ein-tragungen im Nasentagebuch und dokumentierten die erhobenen, klinischen Befunde.

Erfasst wurden im sog. „Nasentagebuch“ mehrheitlich subjektive Angaben der Patienten zu folgenden Symptomen: Anzahl der verbrauchten Taschentücher (jeweils nur einmal

verwendet), nasale Sekretion, Nasenatmungsbehinderung, Anzahl der Niesereignisse, Trockenheit der Nase, Nasenbluten und Riechstörungen. Die Einschätzung erfolgte täglich.

Voraussetzungen für die korrekte Führung des Nasentagebuches und somit eine zuver-lässige Dokumentation des klinischen Krankheitsverlaufes waren ein Mindestmaß an intellektueller Auffassungsgabe und soziale sowie berufliche Bedingungen, in denen eine kontinuierliche Tagebuchführung möglich war. Eine genaue Dokumentation im Nasen-tagebuch war essentiell für die Auswertung der therapeutischen Effekte.

2.7.4 Rhinomanometrie

Zur Objektivierung einer möglicherweise vorliegenden Nasenatmungsbehinderung vor oder nach Behandlung wurden jeweils bei den ambulanten Wiedervorstellungen Rhino-manometrien durchgeführt (s. 2.5.5, S. 40).

2.7.5 Zytologie

Ebenso wurden im Rahmen der Erst- und Kontrollvorstellungen exfoliativzytologische Nasenabstriche von den Patienten gewonnen (s. 2.5.6, S. 41).

2.7.6 Mikrobiologie

Zur Dokumentation der Besiedlung der Nasenschleimhaut mit Keimen wurden mikro-biologische Nasenabstriche bei den ambulanten Vorstellungen gewonnen (s. 2.5.7, S. 45).

2.7.7 Praktische Durchführung der Behandlung

Bei der ersten Wiedervorstellung folgte normalerweise auch die erste Behandlung mit Botulinumtoxin A (BOTOX®) oder Placebo nach Anamnese, Nasenendoskopie, Entnahme der Nasenabstriche (Zytologie, Mikrobiologie) und Durchführung einer Rhinomanometrie.

2.7.7.1 Lokale, minimal-invasive Applikation der Wirksubstanz

Zur schonenden Applikation der Wirksubstanz BTX-A (bzw. Placebo) wurden ent-sprechend zugeschnittene Schwämmchen verwendet, die im trockenen Zustand in den unteren Nasengang der Patienten eingelegt wurden (Merocel®, s. 6.1, S. 171, Abb. 11 a, b, c, 12 a, 12 c). Die Platzierung der Schwämmchen erfolgte mit einer Bajonettpinzette (s.

Abb. 12 a) unter Zuhilfenahme der Lichtquelle (Stirnkranz). Anschließend wurden sie mit Hilfe einer Insulinspritze (s. 2.4.5.1, S. 33) mit dem rekonstituierten BOTOX® bzw.

Place-bo getränkt (s. Abb. 12 b, 13 a, b) und zum Aufquellen gebracht. Sie bedeckten so im feuchten Zustand große Flächen der drüsentragenden Nasenschleimhaut des Septum nasi sowie der unteren (ggfs. auch der mittleren) Nasenmuscheln (s. Abb. 12 c). Die Schwämmchen verblieben für 30 Minuten intranasal und wurden dann mit Hilfe der Pinzette entfernt (s. Abb. 12 c, s. 6.1, S. 172).

Abb. 11 a, b, c Schwämmchenapplikation der Substanz

Die Patienten wurden gebeten, sich nach erfolgter Behandlung noch ca. 15-30 Minuten in der HNO-Universitätsklinik aufzuhalten, um gegebenenfalls unvorhersehbare, allergische Reaktionen oder Unverträglichkeitsreaktionen erkennen und therapeutisch agieren zu können.

Bei den von uns verwendeten Merocel®-Schwämmchen handelt es sich um hochsaug-fähige, gepresste Tamponaden, die sich unter Flüssigkeitsaufnahme entfalten, durch eine hohe Kapillarität ein hervorragendes Transportmittel für medikamentöse Lösungen sind und ein Vielfaches ihres Eigengewichtes an Flüssigkeit aufnehmen können. Das Material ist fusselfrei, gut verträglich sowie im feuchten Zustand weich und anschmiegsam, sodass die Patienten schmerzfrei behandelt werden konnten.

Abb. 11 b:

Schwämmchen in situ, seitliche Ansicht

Abb. 11 c:

Schwämmchen in situ, frontale Ansicht Abb. 11 a:

Merocel®-Schwämmchen

a

b c

Abb. 12 a, b, c Schwämmchenapplikation der Substanz

Eine für die Patienten möglicherweise unangenehme oder schmerzhafte Injektion der Substanz in die Nasenmuscheln, wie von anderen Arbeitsgruppen beschrieben (KIM et al.

1998, UNAL et al. 2003, ÖZCAN et al. 2006, WANG et al. 2003), konnte durch diese Me-thode vermieden werden. Gleichzeitig war ein im Vergleich zur lokalen Injektion groß-flächigerer Effekt auf die Drüsen der nasalen Schleimhaut anzunehmen (s. Abb. 12 c).

2.7.7.2 Dosis

Je Nasenseite wurde eine Dosis von 40 Einheiten BOTOX®, entsprechend eines Flüssig-keitsvolumens von 1,6 ml (s. 2.4.5.1, S. 33) verwendet. Pro Patient ergab sich so eine Dosis von insgesamt 80 Einheiten BOTOX® bzw. die entsprechende Menge NaCl-Lösung (3,2 ml).

Abb. 12 a:

Merocel®-Schwämmchen und Bajonettpinzette Abb. 12 b:

Applikation des Medikamentes/ Placebos mittels Insulinspritze

Abb. 12 c:

Schwämmchen intranasal, vor und nach Applikation der Wirksubstanz/ Placebo

a c

b

Abb. 13 a, b Applikation der Substanz

2.7.8 Ambulante Kontrollvorstellungen

Die Patienten stellten sich (bei Beachtung des Studienprotokolls) insgesamt sechsmal am-bulant vor: bei Erstvorstellung (s. 2.7.1, S. 48) sowie zu weiteren 5 amam-bulanten Kontroll-terminen nach 1, 2, 4, 8 und 12 Wochen im Anschluss an die Erstbehandlung. Es wurden jeweils Einsicht in das weitergeführte Nasentagebuch genommen, die Nasenendoskopie sowie bei den meisten Patienten weitere zytologische, mikrobiologische Abstriche und Rhinomanometrien durchgeführt (s. 3.2.4.1, S.107, s. 3.2.5.1, S. 122, s. 3.2.6.1, S. 136).

Bei der Wiedervorstellung nach 7 Tagen wurde vom blinden Behandler nach subjektiven Angaben der Patienten sowie den subjektiven Daten des Nasentagebuchs entschieden, ob die gewünschte Wirkung (Reduktion der Symptome) eingetreten war. Dabei wurde immer der subjektiven Bewertung durch die Patienten selbst die entscheidende Bedeutung für das Eintreten eines positiven therapeutischen Effektes beigemessen, auch wenn die Daten im Nasentagebuch teilweise eine andere Aussage hätten schlussfolgern lassen.

Bei durch die Patienten subjektiv eingeschätztem positiven Effekt der 1. Behandlung nach 1 Woche erfolgte keine weitere Behandlung (s. 2.4.1, S. 30). Es wurde gemäß dem Studien-protokoll verfahren (Führen des Tagebuches, klinische Kontrollen nach 2, 4, 6, 8, 12 Wochen, s. Abb. 14, S. 54). Gaben die Patienten zum Zeitpunkt der ersten Kontrollunter-suchung nach Erstbehandlung (1 Woche) nach subjektiver Einschätzung keine ausreichen-de positive klinische Wirkung an, so wurausreichen-de eine 2. Behandlung mit ausreichen-der jeweils alternativen

e

Abb. 13 a: Utensilien zur lokalen Behandlung (Spekulum, Insulinspritze, BOTOX®) Abb. 13 b: Applikation des Medikamentes/ Placebos mittels Insulinspritze

a b

Substanz durchgeführt. Nach weiteren 7 Tagen (2. Kontrollvorstellung) wurde überprüft, ob dann subjektiv ein positiver Effekt eingetreten war. Entsprechend der subjektiven Patienteneinschätzung über einen vorhandenen oder nichtvorhandenen positiven Thera-pieeffekt nach 1 Woche wurde also darüber entschieden, ob die alternative Behandlung durchgeführt wurde. Für die Möglichkeiten der durchgeführten Behandlung und einge-tretenen Wirkung ergaben sich damit sechs theoretische Gruppen (s. Tab. 9, s. Abb. 5),

Gruppe 1 Behandlung BOTOX® ► nach 7 Tagen ► Wirkung JA Gruppe 2 Behandlung BOTOX® ►

Alternativsubstanz KOCHSALZ ►

nach 7 Tagen ► Wirkung NEIN nach 14 Tagen ► Wirkung JA Gruppe 3 Behandlung BOTOX® ►

Alternativsubstanz KOCHSALZ ►

nach 7 Tagen ► Wirkung NEIN nach 14 Tagen ► Wirkung NEIN Gruppe 4 Behandlung KOCHSALZ ► nach 7 Tagen ► Wirkung JA Gruppe 5 Behandlung KOCHSALZ ►

Alternativsubstanz BOTOX® ►

nach 7 Tagen ► Wirkung NEIN nach 14 Tagen ► Wirkung JA Gruppe 6 Behandlung KOCHSALZ ►

Alternativsubstanz BOTOX® ►

nach 7 Tagen ► Wirkung NEIN nach 14 Tagen ► Wirkung NEIN Tab. 9 Theoretische Möglichkeiten einer Wirkung

nämlich zwei mögliche theoretische Gruppen ohne jeglichen positiven Wirkeintritt (s. Tab.

9) und vier mögliche theoretische Gruppen mit einer eintretenden positiven Wirkung (s.

Tab. 9) nach erster oder zweiter Behandlung.

2.7.9 Anforderungen an die Patienten

Von den teilnehmenden Probanden wurde erwartet, die ein- oder zweimalige Behandlung von ca. 30 Minuten Dauer mit einem eingelegten Schwämmchen in beiden unteren Nasen-gängen zu verbringen, die folgenden 5 ambulanten Kontrolltermine wahrzunehmen sowie das Nasentagebuch regelmäßig und zuverlässig zu führen.