Pharmakokinetische Analysen

Nach der oralen Gabe eines Arzneimittels löst es sich im Magen oder im oberen Dünndarm auf und wird im Dünndarm resorbiert. Im weiteren Verlauf geht das Medikament dann in der Regel über die Pfortader in die Leber und verteilt sich über den systemischen Blutkreislauf im Körper, um schließlich über die Leber und/oder die Nieren eliminiert zu werden. Die überwiegende Mehrzahl der Medikamente wird vor Elimination im menschlichen Körper metabolisiert. Um Resorption, Verteilung und Elimination mit wenigen Zahlen zu beschreiben, werden Kenngrößen (pharmakokinetische Parameter) verwendet. Zur Ermittlung der pharmakokinetischen Parameter können entweder pharmaokinetische Modellanalysen (meist sogenannte Kompartiment-Modelle) oder rein empirische Verfahren ohne Annahme von Kompartiment-Modellen (Nichtparametrische Analysen) verwendet werden. Die Kompartiment-Analyse nimmt an, dass sich ein Medikament in einem oder mehreren Kompartimenten des Körpers verteilt, bevor es eliminiert wird.

In der vorliegenden Studie haben wir uns auf die robusteren nichtparametrischen Verfahren beschränkt und insbesondere die area under the curve (AUC) von Proguanil und Cycloguanil als Hauptzielgrößen definiert und analysiert. Die AUC eines Medikamentes spiegelt die sogenannte systemische Exposition der Probandinnen und Probanden gegenüber diesen Substanzen wider und ist damit eine zentrale Größe, die über Wirkungen und Nebenwirkungen bestimmt. Da die pharmakokinetische Berechnung der AUC im Mittelpunkt stand, wurde die Nicht-Kompartiment-Analyse oder non-compartmental analysis (NCA) als bevorzugte Methode durchgeführt, da sie weniger hypothetische Annahmen als die Kompartiment-Analyse benötigt (Gabrielsson und Weiner 2013). Die Berechnung der pharmakokinetischen Parameter erfolgte mit Hilfe des Programmes Phoenix WinNonlin^® Version 6.4.

Die wesentlichen Parameter, die bei der nicht-kompartimentellen pharmakokinetischen Analyse ermittelt wurden, werden in der Tabelle auf der folgenden Seite zusammengefasst.

2 Studiendesign, Probandinnen und Probanden sowie Methoden der Bioanalytik und Datenauswertung

Tabelle 11 Parameter der pharmakokinetischen Nicht-Kompartiment-Analyse Parameter Abkürzung Definition/Berechnungsverfahren Maximale Blut- oder

Plasmakonzentration

C_max Der nach Medikamentenapplikation gemessene

höchste Konzentrations-Wert in Blut oder Plasma ohne weitere Berechnung

Zeitpunkt von C_max tmax Der Zeitpunkt, an dem Cmax erreicht wurde Letzte Blut- oder

Plasmakonzentration

Clast Letzte noch messbare Konzentration in Blut oder

Plasma

Eliminationskonstante Lambda_z Rate, mit der der letzte Teil der Konzentrations-Zeit-Kurve abfällt (in einer Kinetik 1. Ordnung), berechnet durch lineare Regression der logarithmierten

Konzentration über der Zeitachse Terminale

Halbwertszeit

t1/2 Lambda z Konzentrationsabfall der letzten, in logarithmischer Darstellung auf einer Geraden liegenden, Blut- oder Plasmakonzentationen; aus der Steigung der Geraden der logarithmierten Konzentrationen bestimmt:

t1/2 Lambda z =

AUC_0-inf Die nach der linearen Trapezregel berechnete Fläche

unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) mit Extrapolation nach unendlich (infinity):

AUC0-inf = AUClast +

AUMC Fläche unter dem ersten Moment der Konzentrations-Zeit-Kurve (auf eine genauere mathematische Herleitung wird hier verzichtet)

Mean resistance time MRT Zeit, die ein Medikamentenmolekül im Mittel im Körper verbleibt:

MRT =

Totale Clearance Cl/F Clearance in Abhängigkeit von der Bioverfügbarkeit (F):

Cl/F =

Zentrales

Verteilungsvolumen

Vz/F Verteilungsvolumen der terminalen Endphase der Elimination in Abhängigkeit von der Bioverfügbarkeit berechnet als:

Vz/F =

Die Parameter AUC0-inf, Cmax, MRT und Vz/F definieren die Verteilung eines Arzneimittels, während t1/2 Lambda z und Cl/F ihre Elimination beschreiben.

Zur Ermittlung dieser Parameter wurden zunächst die Konzentrations-Zeit-Verläufe dargestellt. Aus der Fläche unter den Konzentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt der letzten messbaren Arzneimittelkonzentration (Clast) konnte dann die

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area und the curvelast (AUClast) berechnet werden. Um darzustellen, wie der Verlauf nach der letzten messbaren Arzneimittelkonzentration ist, wurde sie nach der linearen Trapezregel basierend auf dem logarithmischen Abfall am Ende nach unendlich extrapoliert (AUC0-inf). Die lineare Trapezregel über- oder unterschätzt die AUCs wenn die Blutentnahme-Intervalle zu weit auseinanderliegen. Dies war in der vorliegenden Studie nicht der Fall. Die AUClast berechnet sich wie folgt:

Dabei ist Ci die Plasmakonzentration zu ihrem Zeitpunkt ti und Ci+1 die folgende Plasmakonzentration zu ihrem Zeitpunkt ti+1 (Gabrielsson und Weiner 2013). Die Berechnung der AUC0-inf mit Hilfe der AUClast ist in Tabelle 11 gezeigt. Der Wert der AUC0-inf liegt insbesondere darin, dass sie alle Einzelmessungen sinnvoll zusammenfasst und sich aus ihr die totale Clearance berechnen lässt.

Weiterhin wurde aus den Konzentrations-Zeit-Verläufen eine lineare Regression der logarithmierten Konzentration über der linearen Zeitachse durchgeführt, um die Steigung Lambdaz zu ermitteln. Lambdaz beschreibt dabei in einer Kinetik 1. Ordnung die Rate, mit der der letzte Teil der Konzentrationskurve abfällt und wird deshalb auch Eliminationskonstante genannt. Der Zusammenhang von Lambdaz und terminaler Halbwertzeit ist in Tabelle 11 dargestellt. Für die weiteren Berechnungen der Pharmakokinetik-Parameter wurden für die Extrapolationen der sehr geringen Konzentrationen jeweils nach dem letzten Messwert die nach Regressionsanalyse prognostizierten (predicted) Werte der letzten Konzentration (Clast) zugrunde gelegt. Das restliche Dreieck dahinter wurde dann aus der letzten extrapolierten Konzentration und der Steigung Lambdaz berechnet (Gabrielsson und Weiner 2013).

Eine Größe der Verteilung eines Arzneimittels im Körper ist die mean resistance time (MRT). Sie entspricht der Zeit, für die ein Medikamentenmolekül im Mittel im Körper verbleibt. Die zur Berechnung der MRT benötigte AUMC ist die Fläche unter dem ersten Moment der Konzentrations-Zeit-Kurve. Diese lässt sich grafisch darstellen, indem man auf der x-Achse die Zeit und auf der y-Achse die Zeit multipliziert mit der jeweiligen Konzentration darstellt.

Die totale Clearance als wichtiger Eliminations-Parameter, kann bei ausschließlich oraler Dosierung nur in Abhängigkeit von der Bioverfügbarkeit bestimmt werden. Dieser Zusammenhang wird durch Cl/F symbolisiert. Sie wird aus der Dosis dividiert durch die

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AUC0-inf berechnet. Die totale Clearance fasst sowohl die renale Clearance als auch die extrarenale Clearance zusammen und auch alle eventuellen weiteren Eliminationswege, wobei unter der extrarenalen Clearance der hepatische Clearance die größte Bedeutung zukommt. Außerdem hat die totale Clearance ähnlich wie die AUC für die allermeisten Substanzen einen linearen Zusammenhang zur Dosis.

Auch das zentrale Verteilungsvolumen ist bei oraler Dosierung nur in Abhängigkeit von der Bioverfügbarkeit bestimmbar. Es handelt sich um das Verteilungsvolumen der terminalen Endphase der Elimination, das bei einer Bioverfügbarkeit von 50% doppelt so groß wie bei einer Bioverfügbarkeit von 100% ist.