3.3 Auswertung nach OCT1-Genotypen und Transportaktivität
3.3.1 Analyse der Zusammenhänge im Blut
In der Darstellung des Konzentrations-Zeit-Verlaufes von Proguanil im Blut für die drei OCT1-Aktivitätsgruppen erreichten OCT1-poor transporter im Mittel höhere Konzentrationen als intermediate oder extensive transporter.
0 360 720 1080 1440 1800 2160
Zeit [min]
0 360 720 1080 1440 1800 2160
Zeit [min]
0 360 720 1080 1440 1800 2160
Zeit [min]
0 360 720 1080 1440 1800 2160
Zeit [min]
3 Ergebnisse
Zeit [min]
0 500 1000 1500 2000 2500
Konzentration [µg/L]
Abbildung 19. Konzentrations-Zeit-Verlauf von Proguanil im Blut nach OCT1-Aktivität.
Dargestellt sind Mittelwerte und Standardfehler.
Aus der durchgeführten nicht-kompartimentellen pharmakokinetischen Analyse stellt die AUC0-inf die wichtigste pharmakokinetische Größe dar. Sie war für die vorliegende Studie die so genannte primäre Zielgröße, sodass bei der statistischen Betrachtung keine Adjustierung hinsichtlich des multiplen Testens durchzuführen war.
Die AUC0-inf von Proguanil im Blut ließ sich zunächst für die einzelnen OCT1-Genotypen darstellen:
Tabelle 21 AUC0-inf (primäre Zielgröße) von Proguanil im Blut nach OCT1-Genotyp
3 Ergebnisse
H beschreibt die unterschiedlichen Haplotypen der OCT1-Genotypen; Variation= Quotient aus maximalem und minimalem Wert des Bereichs; AUC0-inf = area under the curve0-inf
Auch für die drei OCT1-Aktivitätsgruppen konnte die AUC0-inf dargestellt werden (Tabelle 22). Ein für diesen Parameter durchgeführter Jonkheere-Terpstra-Test zeigte für Proguanil im Blut keinen signifikanten Trend.
Tabelle 22 AUC0-inf (primäre Zielgröße) von Proguanil im Blut nach OCT1-Aktivität
Parameter Einheit OCT1-Genotyp P-Wert
Poor
Die Häufigkeitsverteilung der AUC0-inf von Proguanil im Blut nach OCT1-Aktvität zeigte sich wie folgt:
3 Ergebnisse
Abbildung 20. Häufigkeitsverteilung der AUC0-inf von Proguanil im Blut nach OCT1-Aktivität
Um die Aktivität der neun OCT1-Genotypen genauer zu untersuchen, wurden anhand von in-vitro-Daten zum Transportverhalten der OCT1-Mutationen Faktoren gebildet (Tabelle 23). Daraus konnte der in Tabelle 24 dargestellte OCT1-in-vitro-Score berechnet werden.
Tabelle 23 Aktivität verschiedener OCT1-Allele basierend auf in-vitro-Daten des Instituts für Klinische Pharmakologie Göttingen
Mutation Allel
Wildtyp OCT1*1
M420del OCT1*2
Arg61Cys OCT1*3
Gly401Ser OCT1*4 Aktivität in
Prozent 100 71,42 44,25 20,36
Faktor 1 0,7 0,44 0,20
Tabelle 24 Resultierender OCT1-in-vitro-Score der Genotypen
OCT1-Genotyp OCT1-in-vitro-Score
*1/*1 2
*1/*2 1,7
*1/*3 1,44
*2/*2 1,4
*1/*4 1,2
3 Ergebnisse
*2/*3 1,14
*2/*4 0,9
*3/*3 0,88
*3/*4 0,64
Somit ließ sich die AUC0-inf von Proguanil im Blut auch auf der Grundlage des OCT1-in-vitro-Scores der Genotypen darstellen:
Abbildung 21. AUC0-inf von Proguanil im Blut geordnet nach den OCT1-Genotypen. Die Anordnung der OCT1-Genotypen entspricht dem aus in-vitro-Untersuchungen ermittelten Score, links beginnend mit der geringsten Aktivität und rechts mit der höchsten Aktivität. Dargestellt sind Mittelwerte und Standardfehler.
Die anderen pharmakokinetischen Parameter sind für Proguanil im Blut in Tabelle 25 gezeigt. In dem für diese Parameter durchgeführten Jonkheere-Terpstra-Test, war für Proguanil im Blut nach OCT1-Aktivität der Zeitpunkt der maximalen Blutkonzentration (tmax) signifikant. Demnach erreichten extensive transporter später eine maximale Konzentration von Proguanil im Blut als intermediate oder poor transporter.
3 Ergebnisse
Tabelle 25 Nicht-Kompartiment-Analyse für Proguanil im Blut nach OCT1-Aktivität
Parameter Einheit OCT1-Genotyp P-Wert
Poor transporter Zeitpunkt der maximalen Blutkonzentration; t1/2 Lambda z= terminale Halbwertszeit; MRT= mean residence time; Cl/F= Clearance/Bioverfügbarkeit; Vz/F= zentrales Verteilungs-volumen/Bioverfügbarkeit
3.3.1.2 Cycloguanil
Der Konzentrations-Zeit-Verlauf von Cycloguanil im Blut für die drei OCT1-Aktivitätsgruppen ist in der folgenden Abbildung gezeigt. OCT1-extensive transporter erreichten im Mittel höhere Konzentrationen als intermediate oder poor transporter.
3 Ergebnisse
Zeit [min]
0 500 1000 1500 2000 2500
Konzentration [µg/L]
Abbildung 22. Konzentrations-Zeit-Verlauf von Cycloguanil im Blut nach OCT1-Aktivität. Dargestellt sind Mittelwerte und Standardfehler.
Für Cycloguanil im Blut wurde die AUC0-inf zunächst differenziert nach OCT1-Genotypen wie folgt beschrieben:
Tabelle 26 AUC0-inf (primäre Zielgröße) von Cycloguanil im Blut nach OCT1-Genotyp
3 Ergebnisse
H3/H3 3 50,85
(40,16 – 55,84)
1,4 48,95 ± 8,01
H3/H4 1 37,82 - 37,82 ± 0
H beschreibt die unterschiedlichen Haplotypen der OCT1-Genotypen; Variation= Quotient aus maximalem Wert des Bereichs und minimalem Wert des Bereichs; AUC0-inf = area under the curve0-inf
Die AUC0-inf wurde auch nach OCT1-Aktivität dargestellt und war im Jonkheere-Terpstra-Test für Cycloguanil im Blut signifikant (Tabelle 27). Poor transporter hatten signifikant kleinere areas under the curve von Cycloguanil im Blut als intermediate oder extensive transporter.
Tabelle 27 AUC0-inf (primäre Zielgröße) von Cycloguanil im Blut nach OCT1-Aktivität
Parameter Einheit OCT1-Genotyp P-Wert
Poor
P-Wert des Jonkheere-Terpstra-Tests; Hx= alle OCT1-Haplotypen, die weniger aktiv sind (H3 und H4); AUC0-inf = area under the curve0-inf
Die Häufigkeit der AUC0-inf von Cycloguanil im Blut nach OCT1-Aktvität zeigte sich wie folgt:
3 Ergebnisse
Abbildung 23. Häufigkeitsverteilung der AUC0-inf von Cycloguanil im Blut nach OCT1-Aktivität
Auch die AUC0-inf von Cycloguanil im Blut konnte auf der Grundlage des OCT1-in-vitro-Scores dargestellt werden:
Abbildung 24. AUC0-inf von Cycloguanil im Blut geordnet nach den OCT1-Genotypen.
Die Anordnung der OCT1-Genotypen entspricht dem aus in-vitro-Untersuchungen ermittelten Score, links beginnend mit der geringsten Aktivität und rechts mit der höchsten Aktivität.
Dargestellt sind Mittelwerte und Standardfehler. In der Genotyp-Gruppe OCT1 *1/*3 wurde der CYP2C19-poor metabolizer *2/*2 nicht dargestellt.
3 Ergebnisse
In der Nicht-Kompartiment-Analyse der anderen pharmakokinetischen Parameter für Cycloguanil im Blut nach OCT1-Aktivität (Tabelle 28), war die maximale Blutkonzentration Cmax im durchgeführten Jonkheere-Terpstra-Test signifikant. Extensive transporter hatten signifikant höhrere maximale Cycloganil-Konzentrationen im Blut als intermediate oder poor transporter.
Tabelle 28 Nicht-Kompartiment-Analyse für Cycloguanil im Blut nach OCT1-Aktivität
Parameter Einheit OCT1-Genotyp P-Wert
Poor Zeitpunkt der maximalen Blutkonzentration; t1/2 Lambda z= terminale Halbwertszeit; MRT= mean residence time
3.3.1.3 Verhältnis von Cycloguanil zu Proguanil
Das Verhältnis von Cycloguanil zu Progaunil im Blut nach OCT1-Aktivität ist in Abbildung 25 gezeigt. In der durchgeführten univariaten Varianzanalyse des Verhältnisses von Cycloguanil zu Proguanil im Blut, waren sowohl die OCT1-Aktivität (p-Wert <0,001) als auch der Zeitpunkt der Blutentnahme (p-Wert <0,001) signifikant. Poor transporter hatten ein signifikant kleineres Verhältnis von Cycloguanil zu Proguanil im Blut als intermediate oder extensive transporter.
3 Ergebnisse
Zeit [min]
0 500 1000 1500 2000 2500
Verhältnis Cycloguanil zu Proguanil
0,00 0,05 0,10 0,15 0,20
0,25 Extensive transporter
Intermediate transporter Poor transporter
Abbildung 25. Verhältnis von Cycloguanil zu Proguanil im Blut nach OCT1-Aktivität.
Dargestellt sind Mittelwerte und Standardfehler.
3.3.2 Analyse der Zusammenhänge im Blutplasma