3.7 Multifaktorielle Auswertung aller betrachteten Einflussfaktoren
3.7.1 Demografische Daten, OCT1-Aktivität, CYP2C19- und CYP3A-Aktivität,
Die Auswertung aller bekannten oder denkbaren Einflussfaktoren auf die AUC0-inf von Proguanil und Cycloguanil in Blut und Plasma wurde mittels multipler linearer Regressionsanalyse durchgeführt. Betrachtete Einflussfaktoren waren: die demografischen Daten Geschlecht, Alter, Größe und Gewicht, der OCT1-in-vitro-Score (Tabelle 24), die Rangfolge nach CYP2C19-Aktivität (Tabelle 35), die CYP3A4- und CYP3A5-Aktivität (Träger aktiver versus defizienter Varianten), das Rauchen und der Kreatinin-Wert.
Drei der insgesamt 39 Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer gaben an, zu rauchen. Da bei einer Probandin der Kreatinin-Wert fehlte, wurden die folgenden multiplen linearen Regressionsanalysen nur für 38 Personen durchgeführt. Aus den Kreatinin-Werten wurde auch die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate oder estimated glomerular filtration rate (eGFR), als Maß für die Nierenfunktion, mittels Cockcroft-Gault-Formel berechnet:
eGFR ml/min/1,73m
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3.7.1.1 Analyse im Blut
Bevor die Ergebnisse der multiplen linearen Regressionsanalysen für Proguanil und Cycloguanil im Blut beschrieben wurden, erfolgte zunächst die grafische Darstellung des Einflusses demografischer Faktoren und der Nierenfunktion auf die AUCs von Proguanil und Cycloguanil im Blut (Abbildung 38):
AUC0-inf von Proguanil im Blut AUC0-inf vonCycloguanil im Blut
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AUC0-inf von Proguanil im Blut AUC0-inf vonCycloguanil im Blut
Abbildung 38. Einfluss demografischer Faktoren und der Nierenfunktion auf die AUC0-inf
von Proguanil und Cycloguanil im Blut. Die Tatsache, dass die AUC0-inf von Proguanil im Blut tendenziell mit steigendem Kreatininwert sinkt, ist nicht nachvollziehbar. Bei fehlender statistischer Signifikanz handelt es sich um einen Zufallseffekt. Der starke Abfall der AUC0-inf von Proguanil im Blut mit steigender glomerulären Filtrationsrate (GFR) ist im Wesentlichen auf das Körpergewicht zurückzuführen, das in die Formel nach Cockcroft-Gault eingeht.
3.7.1.1.1 Proguanil
In der multiplen linearen Regressionsanalyse der AUC0-inf von Proguanil im Blut waren, wie in der folgenden Tabelle dargestellt, der Einfluss des Geschlechts, das Gewicht der Probandinnen und Probanden, die CYP2C19- und CYP3A5-Aktivität sowie der Kreatinin-Wert signifikant.
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Tabelle 43 Multiple lineare Regressionsanalyse der AUC0-inf von Proguanil im Blut Modellzusammenfassung
Abhängige Variable: AUC0-inf
R 0,925
R-Quadrat 0,856 Unabhängige Einflussvariablen Regressions-Koeffizient P-Wert
Geschlecht 144 0,007
Alter - n.s.
Größe - n.s.
Gewicht -6,46 0,001
OCT1-Aktivität - n.s.
CYP2C19-Aktivität -104 <0,001
CYP3A4-Aktivität - n.s.
CYP3A5-Aktivität 97,8 0,032
Rauchen - n.s.
Kreatinin-Wert 370 0,010
n.s.= nicht signifikant (Niveau 0,05), Gütemaße der linearen Regression: R und R-Quadrat
Im Gegensatz zu der monofaktoriellen grafischen Darstellung stieg, wie in Tabelle 43 gezeigt, die AUC0-inf von Proguanil im Blut um 370 min*mg/L pro 1 mg/dl Kreatinin an.
Frauen hatten nach der multifaktoriellen Regressionsanalyse eine um 144 min*mg/L größere AUC0-inf von Proguanil im Blut als Männer und pro Kilogramm Körpergewicht sank die AUC0-inf um 6,46 Einheiten. Dabei dürfte eine komplette Differenzierung der Faktoren Geschlecht und Körpergewicht, basierend auf unserer Stichprobe, nicht möglich sein. Der CYP3A5-Befund war anders als erwartet, worauf in der Diskussion noch genauer eingegangen wird.
3.7.1.1.2 Cycloguanil
Für die Regressionsanalyse der AUC0-inf von Cycloguanil im Blut waren die OCT1-Aktivität, die CYP2C19- und CYP3A5-Aktivität signifikant. Aus Tabelle 44 wird auch ersichtlich, dass die AUC0-inf von Cycloguanil im Blut mit zunehmender Aktivität von OCT1 und CYP2C19 anstieg.
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Tabelle 44 Multiple lineare Regressionsanalyse der AUC0-inf von Cycloguanil im Blut Modellzusammenfassung
Abhängige Variable: AUC0-inf
R 0,650
R-Quadrat 0,422 Unabhängige Einflussvariablen Regressions-Koeffizient P-Wert
Geschlecht - n.s.
Alter - n.s.
Größe - n.s.
Gewicht - n.s.
OCT1-Aktivität 21,56 0,032
CYP2C19-Aktivität 15,80 0,037
CYP3A4-Aktivität - n.s.
CYP3A5-Aktivität -31,84 0,036
Rauchen - n.s.
Kreatinin-Wert - n.s.
n.s.= nicht signifikant (Niveau 0,05), Gütemaße der linearen Regression: R und R-Quadrat 3.7.1.2 Analyse im Plasma
Auch der Einfluss demografischer Faktoren und der Nierenfunktion auf die AUCs von Proguanil und Cycloguanil im Plasma konnten grafisch dargestellt werden:
AUC0-inf von Proguanil im Plasma AUC0-inf vonCycloguanil im Plasma
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AUC0-inf von Proguanil im Plasma AUC0-inf vonCycloguanil im Plasma
3 Ergebnisse
AUC0-inf von Proguanil im Plasma AUC0-inf vonCycloguanil im Plasma
Abbildung 39. Einfluss demografischer Faktoren und der Nierenfunktion auf die AUC0-inf
von Proguanil und Cycloguanil im Plasma 3.7.1.2.1 Proguanil
In der für die AUC0-inf von Proguanil im Plasma durchgeführten multiplen linearen Regressionsanalyse waren das Geschlecht und Gewicht der Probandinnen und Probanden sowie die CYP2C19-Aktivität signifikant.
Tabelle 45 Multiple lineare Regressionsanalyse der AUC0-inf von Proguanil im Plasma Modellzusammenfassung
Abhängige Variable: AUC0-inf
R 0,887
R-Quadrat 0,786 Unabhängige Einflussvariablen Regressions-Koeffizient P-Wert
Geschlecht 92,71 0,006
Alter - n.s.
Größe - n.s.
Gewicht -2,44 0,032
OCT1-Aktivität - n.s.
CYP2C19-Aktivität -49,67 0,001
CYP3A4-Aktivität - n.s.
CYP3A5-Aktivität - n.s.
Rauchen - n.s.
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Kreatinin-Wert - n.s.
n.s.= nicht signifikant (Niveau 0,05), Gütemaße der linearen Regression: R und R-Quadrat
3.7.1.2.2 Cycloguanil
In der multiplen linearen Regression der AUC0-inf von Cycloguanil im Plasma war nur die CYP2C19-Aktivität signifikant.
Tabelle 46 Multiple lineare Regressionsanalyse der AUC0-inf von Cycloguanil im Plasma Modellzusammenfassung
Abhängige Variable: AUC0-inf
R 0,749
R-Quadrat 0,561 Unabhängige Einflussvariablen Regressions-Koeffizient P-Wert
Geschlecht - n.s.
Alter - n.s.
Größe - n.s.
Gewicht - n.s.
OCT1-Aktivität - n.s.
CYP2C19-Aktivität 25,20 <0,001
CYP3A4-Aktivität - n.s.
CYP3A5-Aktivität - n.s.
Rauchen - n.s.
Kreatinin-Wert - n.s.
n.s.= nicht signifikant (Niveau 0,05), Gütemaße der linearen Regression: R und R-Quadrat
Es bleibt unklar, warum die Faktoren OCT1 und CYP3A5 für die Messung von Cycloguanil im Plasma im Gegensatz zu der Messung im Blut nicht statistisch signifikant waren. Eine einfache Erklärung könnte sein, dass die Messung im Blut weniger Arbeitsschritte umfasste, da keine Separierung von Blutzellen und Plasma erfolgte, weshalb sie insofern etwas genauer war.
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3.7.1.3 Anteil der signifikanten Einflussfaktoren an der Variation der AUCs von Proguanil und Cycloguanil in Blut und Plasma
Aus der multiplen linearen Regressionsanalyse aller betrachteten Einflussfaktoren konnte der Anteil der signifikanten Faktoren an der Prädiktion der AUCs, wie in Abbildung 40 dargestellt, ermittelt werden. Es zeigte sich, dass die Aktivität von CYP2C19 auf alle AUCs Einfluss hatte, während die OCT1-Aktivität ausschließlich zur Prädiktion der AUC von Cycloguanil im Blut beitrug. Für Proguanil im Blut sowie im Plasma ließ sich die Mehrheit der Prädiktion durch die signifikanten Einflussfaktoren erklären, während für Cycloguanil der Großteil dieser unbekannt ist.
Abbildung 40. Anteil der in der multiplen linearen Regressionsanalyse signifikanten Einflussfaktoren an der Prädiktion der AUC0-inf von Proguanil und Cycloguanil in Blut und Plasma. Für diese Darstellung wurde zunächst ein Faktor berechnet, indem R-Quadrat des Gesamtmodells durch die Summe der quadrierten partiellen Korrelationskoeffizienten geteilt wurde. Dieser Faktor wurde mit den signifikanten quadrierten partiellen Korrelationskoeffizienten multipliziert. Schließlich erfolgte eine Multiplikation mit 100 für die Angabe in %.
3.7.1.4 Darstellung des Einflusses hormoneller Kontrazeptiva auf die AUCs in Blut und Plasma
Um zu prüfen, ob die Einnahme hormoneller Kontrazeptiva einen Einfluss auf die AUCs hatte, wurde die Studienpopulation in Männer, Frauen mit hormoneller Kontrazeption und Frauen ohne hormonelle Kontrazeption eingeteilt (Tabelle 47). Naturgemäß lag keine ausbalancierte Verteilung vor, was die statistische Analyse erschwerte. Dabei wurden in der Gruppe der Frauen mit hormoneller Kontrazeption die Einnahme der Pille (zehn
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Probandinnen) mit der Anwendung der Spirale (zwei Probandinnen) oder des Nuvarings (drei Probandinnen) zusammengefasst.
Tabelle 47 Deskriptive Darstellung der AUC0-inf von Proguanil und Cycloguanil in Blut und Plasma nach Geschlecht und Einnahme hormoneller Kontrazeptiva
Parameter Einheit Geschlecht und Einnahme hormoneller
Kontrazeptiva P-Wert
n.s.= nicht signifikant (Niveau 0,05), p-Wert angegeben für Kruskal-Wallis-Test zwischen drei Gruppen
In dem für den Vergleich der drei Gruppen (Tabelle 47) durchgeführten Kruskal-Wallis-Test ergab sich ein signifikanter Unterschied für die AUCs von Proguanil in Blut und
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Plasma. In der im Anschluss durchgeführten einfachen Varianzanalyse mit Post-hoc-Test nach Bonferroni zeigte sich jedoch, dass es nur signifikante Subgruppenunterschiede zwischen Männern und Frauen gab, während zwischen den beiden Subgruppen der Frauen mit und ohne Kontrazeptiva kein signifikanter Unterschied bestand (Tabelle 47).
3.7.2 Kombinierter Einfluss von OCT1- und CYP2C19-Aktivität auf die