5 Diskussion
5.3 Pharmakokinetik von Detomidin im Urin
Die Konzentrationen von 3-Hydroxy- und Carboxydetomidin im Urin zeigen starke interindividuelle Schwankungen in Bezug auf die maximale Konzentration und auf die Dauer der Ausscheidung. Die maximalen Konzentrationswerte für 3-Hydroxy-detomidin erreichen Werte zwischen 31 und 130 ng/ml Urin. Sie wurden im Zeitraum von 3 bis 6 Stunden nach der Applikation erreicht. Bei Carboxydetomidin liegen die Werte zwischen 448 und 1547 ng/ml Urin und erreichen im Zeitraum von 4 bis 8 Stunden p. a. ihr Maximum. In beiden Fällen erreicht Pferd 2 eine besonders hohe Konzentration, obwohl dieses Pferd dieselbe Dosierung erhalten hat wie die anderen Tiere. Die individuelle Ausscheidungszeit von 3-Hydroxydetomidin war bei diesem Pferd – wie auch bei Pferd 1 - deutlich kürzer als bei den acht anderen Tieren. So erreichten Pferd 1 und 2 die Nachweisgrenze für 3-Hydroxydetomidin im Durchschnitt schon nach 7,25 Stunden, während die anderen Pferde durchschnittlich 14,9 ± 9,1 Stunden benötigten. Die Clearance und die Eliminationshalbwertszeit
132 DISKUSSION
lagen bei Pferd 1 und 2 ebenfalls höher als bei den Anderen. Nach FREY (2002) ist eine hohe Claerance gleichbedeutend mit einer raschen Ausscheidung der Substanz aus dem Plasma und bietet so einen Erklärungsansatz für das überdurchschnittlich schnelle Absinken der Konzentrationen dieser beiden Pferde. Die Nachweisgrenze für Carboxydetomidin wurde relativ einheitlich nach durchschnittlich 31 ± 6 Stunden unterschritten. In der Studie von CHUI et al. (1991) wurde 3-Hydroxydetomidin nach der Applikation von 20 mg Detomidin-Hydrochlorid/Tier bis 48 Stunden p. a. im Urin detektiert. Da in der vorliegenden Arbeit aber selbst das schwerste Tier mit 15,24 mg Detomidin-Hydrochlorid eine niedrigere Konzentration erhalten hatte, ist die kürzere Detektionszeit nicht verwunderlich. Carboxydetomidin hingegen wurde nach einer Dosierung von 5 µg/kg KM i. m. bis 23 Stunden p. a. im Urin gefunden (SEYMOR et al., 1991). Die längere Ausscheidungszeit in der vorliegenden Arbeit ist also durch die 4 mal höhere Dosierung erklärbar.
Die interindividuellen Unterschiede in der Ausscheidungszeit machen deutlich, dass die Beurteilung des Ausscheidungsverhaltens einer Substanz anhand ihrer Konzentration im Urin mit erheblichen Unsicherheiten verbunden ist. Hierfür ist vor allem die unterschiedliche Harnproduktion der einzelnen Individuen verantwortlich zu machen. Sie variiert aufgrund des Einflusses verschiedener physiologischer und exogener Faktoren erheblich. Dazu gehören die diurale Kapazität der Nieren, das Nahrungsangebot und die Wasseraufnahme, körperliche Belastung, Haltungs-bedingungen und auch der Gesundheitszustand der Pferde (SAMS, 1992; DYKE u.
SAMS, 1994B). Zusätzlich können Änderungen des pH-Wertes in den sauren oder basischen Bereich die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich beeinflussen (PICK, 1993). Im Vorfeld dieser Arbeit war deshalb überlegt worden, den gesamten Urin aller Pferde über die Dauer der Probennahme mittels Urinauffangschürzen zu sammeln. Dies hätte die Ermittlung der ausgeschiedenen Menge Hydroxy- und Carboxydetomidin pro Zeiteinheit ermöglicht. Aufgrund der schlechten praktischen Durchführbarkeit und der erhöhten Belastung für die Tiere sowie die Einschränkung der pharmakodynamischen Untersuchungen war auf diesen Ansatz jedoch verzichtet worden. Dennoch ermöglicht die kumulative Darstellung der im Urin ausgeschiedenen Mengen der Metaboliten einen anschaulichen Vergleich zwischen
ursprünglich verabreichter Dosis und Ausscheidungsmenge pro Pferd. Zur Urinmenge werden 24 bis 48 ml/kg KM/Tag angegeben (SCHÄFER, 1999). In Abbildung 27 beziehungsweise 30 wurden die ausgeschiedenen Mengen Hydroxy- und Carboxydetomidin für eine Urinmenge von 24 ml/kg KM/Tag errechnet. So hat Pferd 4 nach 30 Stunden 502 µg 3-Hydroxydetomidin und nach 36 Stunden 11469 µg Carboxydetomidin mit dem Urin ausgeschieden. Pferd 4 war mit 762 kg zugleich das schwerste Tier der Studie und scheidet nach einer absolut verabreichten Menge von 15240 µg Detomidin-Hydrochlorid auch die größte Menge Hydroxy- und Carboxydetomidin mit dem Urin aus. Vergleichend hierzu stellt Pferd 7 das leichteste Tier der Studie dar. Mit 441 kg KM erhielt dieses Tier eine Menge von 8820 µg Detomidin-Hydrochlorid und schied kumulativ 194 µg 3-Hydroxydetomidin in den ersten 30 Stunden und 2340 µg Carboxydetomidin in den ersten 36 Stunden p. a. mit dem Urin aus. Auch aus der graphischen Darstellung wird deutlich, dass dieses Pferd damit die geringste Menge Substanz im Vergleich zu den anderen Pferden der Studie ausscheidet. Es muss jedoch klar sein, dass die Rückberechnung der ausgeschiedenen Substanzmenge nicht präzise sein kann, da nicht der gesamte Urin gesammelt und analysiert wurde. Weiterhin werden geringe Mengen von Detomidin und seinen Metaboliten auf andere Weise eliminiert (BENET et al., 1996).
Hierbei kommt eine Verstoffwechselung in der Leber, eine längerfristige Ablagerung in andere Gewebe oder die Ausscheidung mit dem Schweiß oder über die Ausatemluft in Betracht. Zusätzlich ist mit dem Absinken der Konzentration unter die Nachweisgrenze zwar keine Detektion der Substanzen mehr möglich, jedoch ist auch zu diesem Zeitpunkt noch ein beachtenswerter Teil des Arzneimittels im Organismus vorhanden. TOBIN et al. (1982) berechnet die im Organismus befindliche Zahl an Wirkstoffmolekülen und beschreibt, dass Substanzen allgemein über einen Zeitraum von circa 66 Halbwertszeiten aus dem Organismus ausgeschieden werden, bevor das letzte Molekül eliminiert ist. Im vorliegenden Fall entspricht das einer Dauer von etwa 20 Stunden.
Für Urin konnten die besten Ergebnisse nach der Aufarbeitung mit Hydrolyse durch ß-Glukoronidase/Arylsulfatase erzielt werden. Messungen ohne Hydrolyse, die beispielhaft an zwei Pferden durchgeführt wurden, wiesen darauf hin, dass
134 DISKUSSION
3-Hydroxydetomidin zu etwa 58 % frei und zu etwa 42 % glukoronidiert im Urin vorliegt. Bei Carboxydetomidin ist das Verhältnis nahezu umgekehrt. Etwa 68 % der Substanz liegen im Urin frei und nur 32 % konjugiert vor. Aufgrund der geringen Anzahl Pferde, die an einem Vergleich der Aufarbeitung ohne und mit Hydrolyse teilgenommen haben, sind die Werte jedoch nur als richtungsweisend einzuschätzen.
In der Literatur wurde noch nicht von einer Konjugation des Carboxymetaboliten berichtet und freies 3-Hydroxydetomidin wurde nach Dünnschichtchromatographie nur in geringeren Mengen im Urin des Pferdes gefunden (SEYMOUR et al., 1990).