Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Rifampicin

Rifampicin wird nach oraler Gabe bei Kälbern, Hunden, Pferden und Menschen schnell resorbiert (SWEENEY et al., 1988; FRANK, 1990), dennoch ist die Bioverfügbarkeit von Rifampicin bei Pferden und Schafen nicht besonders hoch. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt beim erwachsenen Pferd nach der einmaligen Gabe von 10 mg/kg p.o. 48,8% längere Passage durch den Pansen beim adulten Schaf die geringere Bioverfügbarkeit von Rifampicin (FRANK, 1990). Rifampicin weist einen stark lipophilen Charakter auf und wird in viele Gewebe verteilt (FRANK, 1990; KOHN et al., 1993). Es konnte bei verschiedenen Tierarten in allen Körpergeweben einschließlich Milch (Schafe), Knochen (Ratten), Cerebrospinalflüssigkeit (Kaninchen), Exsudaten und Aszitesflüssigkeit in antimikrobiellen Konzentrationen nachgewiesen werden (ZIV et al., 1974; CHAN, 1986;

FRANK, 1990; O`REILLY et al., 1992). Rifampicin kann Membranen von Phagozyten passieren und intrazellulär gelegene Bakterien abtöten (WILSON et al., 1988; KOHN et al., 1993). Für das Pferd werden verschiedene Verteilungsvolumina von Rifampicin angegeben: 0,93 ± 0,29 L/kg (WILSON et al., 1988), 0,63 ± 0,06 L/kg (BURROWS et al., 1985) und im Steady State 0,76 L/kg (KOHN et al., 1993). Die Proteinbindung von Rifampicin ist beim Pferd hoch und beträgt 78% bei Serumkonzentrationen von 2 – 20 µg/ml (KOHN et al., 1993). Beim Schaf ist sie mit 84% ebenfalls hoch (ZIV et al., 1974).

Beim Menschen wird Rifampicin vor allem durch Desacetylierung in der Leber metabolisiert (MUTSCHLER et al., 2001), dabei entsteht das ebenfalls gegen Mycobakterien wirksame 25-Desacetylrifampicin. Die Ausscheidung von Rifampicin erfolgt über die Galle und mit dem Urin. Rifampicin unterliegt nach der Ausscheidung

über die Galle dem enterohepatischen Kreislauf (MUTSCHLER et al., 2001). Die Biotransformation und Elimination von Rifampicin ist beim Tier nur wenig untersucht. Die Induktion von Leberenzymen durch Rifampicin gibt Hinweise auf seinen eigenen Abbau.

Der Hauptmetabolit, das Desacetylrifampicin wurde jedoch nicht regelmäßig nachgewiesen (ADACHI et al., 1985; BURROWS et al., 1992). Beim Pferd wurde Desacetylrifampicin nach der einmaligen Gabe von 10 mg/kg i.v. oder nach der siebenmaligen Gabe von 10 mg/kg p.o. alle 12 Stunden im Serum nicht nachgewiesen, im Urin hingegen schon. Hier lagen die Konzentrationen aber unter denen des Rifampicins (KOHN et al., 1993). Es wurden allerdings insgesamt nur 6,8% der Gesamtdosis als Rifampicin oder des Metaboliten im Urin nachgewiesen. Rifampicin ist dazu in der Lage, die Aktivität von Leberenzymen zu steigern und somit seinen eigenen Abbau zu fördern (ADACHI et al., 1985, BURROWS et al., 1992). Diese Induktion von Leberenzymen durch die Gabe von Rifampicin konnte bei verschiedenen Tierarten einschließlich Pferden, Hunden, Schweinen und Kaninchen nachgewiesen werden (WHITEHOUSE et al., 1985; BURROWS et al., 1992; KALTENBACH et al., 1996).

Normalerweise wird beim Pferd bei einer Therapiedauer von weniger als fünf Tagen keine gesteigerte Aktivität der Leberenzyme beobachtet, allerdings gibt es einen Anstieg der Enzymaktivität nach mehr als zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung (BURROWS et al., 1992). Die Eliminationshalbwertszeit für Rifampicin beträgt beim Fohlen im Alter von einer Woche nach der einmaligen oralen Gabe von 10 mg/kg 25,4 ± 1,2 Stunden, im Alter von 10 Wochen bei gleicher Dosierung 7,9 ± 1,5 Stunden (BURROWS et al., 1992). In einer weiteren Studie wird für das Fohlen im Alter von sechs bis acht Wochen eine Halbwertszeit für Rifampicin, nach der einmaligen Gabe von 10 mg/kg, von 17,5 Stunden angegeben bei einer konstanten Eliminationsrate von 0,04 µg/Stunde (CASTRO et al., 1986). Bei adulten Pferden beträgt die Eliminationshalbwertszeit nach der einmaligen oralen Gabe von 10 mg/kg 13,3 Stunden und nach der oralen Verabreichung von sieben Dosen im Abstand von zwölf Stunden 7,99 Stunden (KOHN et al., 1993). Im Vergleich dazu beträgt die Halbwertszeit beim Hund nach einmaliger oraler Applikation von 10 mg/kg acht Stunden (FRANK, 1990;

FINEL et al., 1971). Nach der intravenösen Gabe von Rifampicin (10 mg/kg) beträgt die Halbwertszeit beim Pferd 8,1 Stunden (KOHN et al., 1993), 7,3 Stunden (WILSON et al.1988) beziehungsweise sechs Stunden (BURROWS et al., 1985). Die

Halbwertszeiten nach der intravenösen Applikation sind damit beim Pferd deutlich länger als die des Schafes (2,9 Stunden bzw. 4,56 Stunden (SWEENEY et al., 1988;

JERNIGAN et al., 1991). Nach der intramuskulären Applikation von 10 mg/kg beträgt die Halbwertszeit beim Pferd 7,3 Stunden (BURROWS et al., 1985). Die Verabreichung multipler Dosen an Pferde führt zu niedrigeren Serumkonzentrationen und zu einer erniedrigten Eliminationshalbwertszeit aufgrund der Autoinduktion von Leberenzymen und dem dadurch gesteigerten Abbau des Wirkstoffes (FRANK, 1990). Die maximalen Serumkonzentrationen werden beim Pferd nach intramuskulärer Injektion von 10 mg/kg nach 4,2 ± 0,2 Stunden erreicht und betragen 4 ± 0,3 µg/ml (BURROWS et al., 1985).

Beim Fohlen im Alter von sechs bis acht Wochen werden nach einmaliger oraler Gabe (10 mg/kg) nach 4 Stunden Konzentrationen von 6,7 µg/ml erreicht, die innerhalb von 24 Stunden langsam auf Werte von 2,7 µg/kg sinken (CASTRO et al., 1986). Bei Fohlen, die im Alter von vier bis zwölf Wochen wöchentlich mit 10 mg/kg Rifampicin behandelt wurden, konnte gezeigt werden, dass die Maximalkonzentrationen im Serum mit zunehmendem Alter sinken (BURROWS et al., 1992). Der Effekt des Alters steht in Bezug zu einer gesteigerten Absorption oder einer gesenkten Elimination des Arzneimittels beim jüngeren Fohlen. Die Dosierungen für junge Fohlen sollten jedoch nicht herabgesetzt werden, da sie über eine lange Zeit therapiert werden und die Dosierungen angeglichen werden müssten. Außerdem ist die Konkurrenz mit anderen Medikamenten zu bedenken (BURROWS et al., 1992). Für das adulte Pferd werden von verschiedenen Autoren und abhängig von der Applikationsart sowie der Dosierung, unterschiedliche Konzentrationen von Rifampicin im Serum beschrieben. Nach einer Gabe von Rifampicin in der Dosis von 10 mg/kg p.o. werden nach drei Stunden maximale Konzentrationen von 3,9 µg/ml (KOHN et al., 1993) beziehungsweise 4,5 ± 1,1 µg/ml nach 1,6 ± 0,5 Stunden erreicht (BURROWS et al., 1992). Wird das Rifampicin (10 mg/kg) gemeinsam mit Futter an die Pferde verabreicht, erreichen die Konzentrationen nach 3,5 ± 1,7 Stunden maximale Serumkonzentrationen von 3,3 ± 2,9 µg/ml. Diese Konzentrationen fallen nach zwölf Stunden auf 2 µg/ml ab (BURROWS et al., 1985, 1992). Bei einer Dosierung von 25 mg/kg werden nach 3,5 Stunden Konzentrationen von 9,8 ± 1,9 µg/ml erreicht (BURROWS et al., 1985). Die höchsten Serumkonzentrationen werden nach der intragastralen Gabe von 20 mg/kg beschrieben, hier werden bereits nach 2,5 Stunden 13,3 ± 2,7µg/ml gemessen (WILSON et al., 1988).

Im Vergleich zum Pferd werden bei Hunden nach der oralen Gabe von 10 mg/kg Rifampicin nach zwei bis vier Stunden maximale Serumkonzentrationen von 40 µg/ml gemessen und sind somit wesentlich höher (FINEL et al., 1971; FRANK, 1990). Bei Kälbern im Alter von zwei bis drei Wochen liegen die Serumkonzentrationen bei 11,7 bis 24,6 µg/ml nach vier bis acht Sunden nach der oralen Applikation von 10 mg/kg (SWEENEY et al., 1988).

BURROWS et al. (1985) empfehlen eine Dosierung von 10 mg/kg p.o., um beim Pferd ausreichend hohe Konzentrationen für sensitive, grampositive Bakterien mit einer MHK von weniger als 1 µg/ml zu erreichen. Für Bakterien mit einer MHK von über 1 µg/ml und hierbei vor allem von gramnegativen Bakterien sind die Dosierungen von 10 mg/kg p.o.

zu erhöhen oder es ist eine andere Applikationsform zu wählen.