Ovarfunktion in den durch Cloprostenol/Cabergolin gestörten Trächtig- Trächtig-keiten

Die Estradiol-17β-Konzentrationen wiesen den für die canine Lutealphase typischen Verlauf auf (EDQUIST et al. 1975; AUSTAD et al. 1976) und zeigten somit keine Reaktion auf die Cloprostenol/Cabergolin-Medikation oder den Verlust der Früchte.

Entsprechend den Beobachtungen von JACKSON et al. (1984), SHILLE et al. (1984), FIENI et al. (1989), SALPIGTIDOU (1998) u. a. zeigten die Progesteronkonzentrationen einen Tag nach Medikationsbeginn einen steilen Abfall. Der Wiederanstieg der Progesteronwerte drei bis sieben Tage nach Behandlungsbeginn und das erneute Absinken unter der Wiederho-lungsmedikation auf ein konstant niedriges Niveau bestätigt die Ausführungen von LEIN et al. (1989), CONCANNON und MEYERS-WALLEN (1991), ROMAGNOLI et al. (1991) und SALPIGTIDOU (1998), wonach die Gelbkörper der Hündin im Vergleich zu anderen Spezies weniger ansprechbar für die Wirkung von PGF2α sind und eine vollständige Luteolyse nur durch wiederholte PGF2α-Gaben zu erzielen ist. Eine unmittelbare Reaktion der Progesteron-konzentration in Zusammenhang mit Fruchtverlusten war in keinem Fall zu erkennen.

Zwischen den Läufigkeiten der mit Cloprostenol und Cabergolin behandelten Hündinnen C1 und C2 lagen 3 ½ bzw. 10 Monate. Eine Verkürzung des Östrusintervalls wird nach OETTLE et al. (1985) im Allgemeinen bei Hündinnen beobachtet, die während der ersten acht Wochen der Lutealphase mit PGF2α in einer Dosierung von 60-500 µg/kg/Tag für drei bis sechs Tage behandelt wurden, jedoch konnte diese Beobachtung von LANGE (1995) und SALPIGTI-DOU (1998) nicht in jedem Fall bestätigt werden. Nach LANGE (1995) ist es nicht möglich, die Verkürzung des Östrusintervalls nach einer PGF2α-Behandlung vorauszusagen, wobei möglicherweise auch das Alter der Hündin und das individuell unterschiedliche natürliche Läufigkeitsintervall eine Rolle spielen können. Auch eine Kombinationsbehandlung mit PGF2α und Prolaktinantagonisten führt nicht in jedem Fall zu einer Verkürzung des Östrusin-tervalls (ONCLIN et al. 1995; ONCLIN u. VERSTEGEN 1999).

Die Ergebnisse der dopplersonographischen Untersuchungen bestätigen die Ergebnisse von KÖSTER et al. (2001). Die durch Cloprostenol und Cabergolin erfolgte Hemmung der Gelb-körperfunktion ging mit einem drastischen Rückgang der Ovarperfusion einher. Zwei bis vier Tage nach Medikationsbeginn verschlechterte sich die Darstellbarkeit der ovarialen Struktu-ren mit deutlicher Reduktion der Farbkodierung. Bei einer Hündin (C1) waStruktu-ren die Blutflüsse am Tag 38 p.ov. der ersten Trächtigkeit, wie auch schon von KÖSTER et al. (2001) beobach-tet, auf ein mit dem verwendeten Dopplersystem nicht mehr detektierbares Niveau gesunken.

Die Hüllkurvenprofile der mit Cloprostenol/Cabergolin behandelten Hündinnen veränderten sich ab Tag 28 p.ov. und ähnelten bereits in dieser Phase den Flussmustern, die bei der Kon-troll- und Aglepristonegruppe erst im letzten Abschnitt der graviden Lutealphase (Tag 41 bis 60 p.ov.) auftraten. Die Indizes PI und RI waren zwischen Tag 32 und 60 p.ov. höher als bei den Kontrollhündinnen und den mit Aglepristone behandelten Tieren. Der S/D- und A/B-Quotient verhielten sich ähnlich wie in der Kontrollgruppe und erwiesen sich aus diesem Grunde in Bestätigung der Aussagen von KÖSTER et al. (2001) als ungeeignet für die Cha-rakterisierung ovarialer Funktionsveränderungen. Im Seitenvergleich der Ovarien war bei keiner der Hündinnen ein Unterschied in den Blutflussgeschwindigkeiten oder in den Indizes PI und RI festzustellen.

Es ist bekannt, dass die Gabe von PGF2α beim Hund zu einer mit drastisch verminderter ova-rialer Durchblutung einhergehenden Luteolyse führt (KÖSTER et al. 2001). Der durchblu-tungsvermindernde Effekt von PGF2α wird einer vasokonstriktorischen Wirkung im Bereich der extralutealen Arterien zugeschrieben, wodurch die Perfusion des Gelbkörpers reduziert wird. Durch die Umverteilung des Blutflusses kommt es innerhalb des Corpus luteum zu einer lokalen Ischämie, die den Abbau des Gewebes induziert (WILTBANK et al. 1990). KÖSTER et al. (2001) unterstützten die Vermutung, dass PGF2α bei der Hündin in der Gelbkörperphase einen direkten oder indirekten durchblutungsvermindernden Effekt ausübt, der sich hemmend auf die Funktionsfähigkeit der Luteinzellen und damit auf die Progesteronsekretion auswirkt.

Die Blutflussgeschwindigkeiten sowie die farbige Darstellbarkeit der intraovarialen Gefäße blieben bei der Hündin C3 im Vergleich zu den beiden anderen Tieren dieser Gruppe am längsten auf relativ hohem Niveau. Bis zur Ovariohysterektomie (Tag 34 p.ov.) war im dopplersonographischen Bild kaum eine Abnahme der Farbigkeit festzustellen, während bei den Hündinnen C1 und C2 ab Tag 28 p.ov. eine deutliche Reduktion der Farbigkeit und eine Verkleinerung und Verschmälerung der Farbpunkte festgestellt werden konnte, und die Re-duktion der Farbigkeit mit dem Einsetzen der ersten Fruchttode einherging. Bei Hündin C3 trat eine Resorption nach Erstmedikation am Tag 31 p.ov. auf, ein weiterer Fruchttod konnte danach am Tag 34 p.ov. erst nach Zweitmedikation beobachtet werden, wobei an diesem Tag auch die Intensität der Farbigkeit erstmals nennenswert abnahm. Die dopplersonographischen und histologischen Befunde der Hündin C3 geben Anlass zu der Vermutung, dass neben der speziestypischen relativen Unempfänglichkeit für die Wirkung des PGF2α (LEIN et al. 1989) auch Unterschiede innerhalb der Individuen eine Rolle spielen. Weiterführende mikroskopi-sche Untersuchungen auf einen unterschiedlichen Grad ischämimikroskopi-scher Schädigungen bei den Hündinnen der Gruppe C könnten diese Vermutung bestätigen.

Histologisch befanden sich die Gelbkörper am Tag der OVH (C1 Tag 33 p.ov., C3 Tag 34 p.ov.) wie schon bei SHILLE et al. (1984) beschrieben in einem Zustand der fortgeschrittenen Regression. Nur vereinzelt war eine intakt erscheinende Zelle auszumachen. Insgesamt war das Zytoplasma der Luteinzellen stark vakuolisiert und grob granuliert. Fast alle Zellkerne wiesen Anzeichen des Untergangs auf, wobei sich die Gelbkörper der Hündin C1 in einem weiter fortgeschrittenen Stadium der Degeneration befanden als die der Hündin C3.

Bei beiden Tieren wiesen nur vereinzelte Luteinzellen eine positive Immunreaktion für 3-β-HSD und Relaxin auf, wobei im rechten Ovar der Hündin C3, die im rechten Uterushorn zum Zeitpunkt der Ovariohysterektomie zwei intakte Fruchtkammern und im linken Horn eine Resorption und eine frisch abgestorbene Fruchtkammer aufwies, die meisten positiven Signa-le zu erkennen waren. Die immunhistologischen 3-β-HSD-Befunde zeigen somit in Verbin-dung mit den drastisch abgefallenen Progesteronkonzentrationen eine kaum noch bis nicht mehr vorhandene Progesteronsekretion. Analog zu den Hündinnen der Gruppe A blieb auch bei den mit Cloprostenol/Cabergolin behandelten Tieren, wie schon bei EINSPANIER et al.

(2002) beobachtet, die periphere Relaxinkonzentration trotz einsetzender Fruchttode und -resorptionen konstant und fiel in der ersten Trächtigkeit erst nach Verlust der letzten Frucht ab. Dagegen konnte durch immunhistologischen Nachweis ovarialen Relaxins nachgewiesen werden, dass die Gelbkörper bereits wenige Tage nach Beginn der Cloprostenol- und Caber-golin-Behandlung kaum noch Relaxin produzierten und somit allenfalls eine verschwindend geringe Menge zu dem in der Blutzirkulation gemessenen Relaxin beigesteuert haben können.

Ein großer Anteil der in der H.-E.-Färbung deutlich pyknotischen Luteinzellkerne waren bei beiden Hündinnen Nekrose-positiv. Ferner waren die Kerne zahlreicher Endothelzellen posi-tiv. Im Vergleich zu den Kontrollhündinnen wurden weniger Apoptose-positive Endothelzell-kerne gefunden. Auffallend ist hier die im Vergleich zu den Hündinnen der Gruppe A gestei-gerte Anzahl neu aufgetretener Zellkerne in der Nachbarschaft der Gefäße. DORE (1989) beschreibt in den Gelbkörpern von Hündinnen in der fortgeschrittenen Regression ein ver-mehrtes Auftreten von Makrophagen, die sich zu Riesenzellen zusammenschließen. Somit bleibt zu klären, ob es sich bei den in der vorliegenden Studie beobachteten Infiltraten mögli-cherweise um Zellen des immunologischen Systems wie Makrophagen und Lymphozyten handelt, die ähnlich wie bei der physiologischen Gelbkörperregression über den Blutweg an-transportiert wurden, um den vermehrten Zelldetritus zu phagozytieren, oder ob die Kerne anderen Zellen zuzuordnen sind.

Das Ovar unterliegt auch unter physiologischen Bedingungen zyklischen Umbauvorgängen, deren periodische Durchblutungsdynamik durch ein Wechselspiel zwischen angiogenetischen und angiostatischen Faktoren sowie vasoaktiven Mediatoren reguliert wird (REYNOLDS et al. 1992). Die präpartale Luteolyse wird einer plazentären Ausschüttung von PGF2α zuge-schrieben (OKKENS et al. 1985; CONCANNON et al. 1988; HOFFMANN et al. 1996).

Der in diesem Zusammenhang von WILTBANK et al. (1990) und ROMAGNOLI et al.

(1993) beschriebene vasokonstriktorische Effekt scheint sich durch die in der vorliegenden Studie erhobenen Befunde der dopplersonographischen Untersuchungen zu bestätigen, wel-che an die Ergebnisse von KÖSTER et al. (2001) anknüpfen. Eine durch die Ischämie hervor-gerufene nutritive Unterversorgung könnte auch für die nekrotischen Veränderungen der Lu-tein- und Endothelzellen verantwortlich sein, wohingegen eine damit einhergehende vermin-derte luteotrope Stimulation eine Erklärung für das Einsetzen endogener degenerativer Me-chanismen bedeuten könnte. Weiterführende Untersuchung des ovarialen Gefäßsystems und detailliertere Erkenntnisse über die Veränderungen angiogenetischer Faktoren könnten die Hypothese einer durch Ischämie hervorgerufenen Nekrose der Lutein- und Endothelzellen untermauern.

4.8. Zusammenfassende Schlussbetrachtung des aktuellen Kenntnisstandes