die grafische Darstellung als Summenidiogramm möglich. Für Informationen zum Zugang sieheBaudis (2009a) sowie zur DokumentationBaudis (2006,2009b).
Qualitative Beschreibung: „Häufige“ Veränderungen
Die statistische Verteilung der chromosomalen Veränderungen ist nicht bekannt und so ist eine rationale Festlegung eines Schwellenwertes, ab dem eine Veränderung als bedeutsam einzuschätzen wäre, nicht möglich. In der vorliegenden Studie wird daher eine willkürliche Schwelle definiert: Zugewinne und Verluste heißen „häufig“, wenn ihr Anteilswert, d.h. die relative Häufigkeit im Histogramm, bei mindestens 20 % liegt. Bei
„häufigen“ Amplifikationen sind mindestens 10 % erforderlich.
Anzahl der Veränderungen pro Fall
Das Auszählen der Veränderungen pro Fall ist nicht standardisiert. Es existieren mehrere unterschiedliche Ansätze, die auch die Gefahr in sich bergen, weit auseinanderliegende Werte zu erbringen. Damit eine Vergleichbarkeit gegeben ist, folgt diese Studie dem Vorschlag vonHummel et al.(2006a,b):
Zusammenhängende Zugewinne, Verluste und Amplifikationen zählen jeweils als Ein-zelveränderung. Veränderungen, die einen gesamten Chromosomenarm betreffen, zählen ebenfalls als Einzelveränderung und werden hinzuaddiert. Alle Einzelveränderungen wer-den schließlich aufsummiert. Somit ergäbe sich für einen Fall mit einem Verlust von 9p (eine Veränderung), einem Verlust von Chromosom 18 (zwei Veränderungen) und einem
Zugewinn von 1q12q21 (eine Veränderung) ein Wert von 4.
2.5 Metaanalyse
2.5.1 Literaturrecherche
Für die Literaturrecherche wurde ein systematischer Ansatz gewählt, um einerseits ei-ne möglichst vollständige Übersicht über den Forschungsstand der CGH-Untersuchung beim Lungenkrebs sowie dessen Hirnmetastasen zu gewinnen. Andererseits wird so eine Verzerrung durch die unterbewusste Bevorzugung einer Arbeitsgruppe umgangen.
Es wurde eine Online-Recherche in MEDLINE, Progenetix, der Mitelman-Datenbank und der SKY/M-FISH & CGH-Datenbank durchgeführt. In den molekularzytogenetischen Datenbanken (Progenetix, Mitelman und SKY/M-FISH & CGH) sind CGH-Daten mit Bezug auf die entsprechenden Publikationen direkt erhältlich. Die durch MEDLINE gefun-denen Literaturangaben wurden überprüft, die dem Thema entsprechenden Publikationen durchgesehen und brauchbare CGH-Ergebnisse manuell extrahiert. Zusätzlich wurde bei jeder Publikation das Literaturverzeichnis überprüft, um bei der Suche möglicherweise entgangene Publikationen zu entdecken.
2.5 Metaanalyse 39
Medline
MEDLINE (Medical Literature Analysis and Retrieval System Online) ist eine bibliografi-sche Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM). Eine Besonderheit sind die Medical Subject Headings (MeSH), die einen Thesaurus darstellen, mit dessen Hilfe alle Artikel indiziert sind. Eine Suche in der Datenbank ist über das Internet-Portal PubMed möglich (MEDLINE 2009).
Progenetix
Progenetix ist eine molekularzytogenetische Online-Datenbank für Krebserkrankungen (Progenetix – Genomic copy number abnormalities in cancer), die auf CGH-Daten
spezia-lisiert ist (Baudis 2000;Baudis und Cleary 2001).
Mitelman-Datenbank
Die Mitelman-Datenbank für chromosomale Aberrationen bei Krebserkrankungen ist ebenfalls eine zytogenetische Datenbank (Mitelman et al. 2009). Allerdings sind dort mehr klassische zytogenetische Befunde und weniger molekularzytogenetische zu finden.
SKY/M-FISH & CGH-Datenbank
Die SKY/M-FISH & CGH-Datenbank ist ebenfalls eine molekularzytogenetische Daten-bank (SKY/M-FISH & CGH 2001). Sie ist ein gemeinsames Projekt des National Center for Biotechnology Information (NCBI), das zur United States National Library of Medicine (NLM) gehört, und dem National Cancer Institute (NCI), welches dem
Gesundheitsminis-terium der Vereinigten Staaten (United States Department of Health and Human Services) untersteht.
Durchführung
Zur Suche in PubMed wurde das Medical Subject Heading (MeSH) „Lung Neoplasms“ mit den Suchbegriffen „cgh“, „comparative genomic hybridization“ und „comparative genomic hybridisation“ kombiniert. Die Publikationssuche in Progenetix wurde mit den Suchbegriffen „lung“, „small cell“ und „large cell“ in der technischen Kategorie „CGH (chromosomal)“ durchgeführt. In der Mitelman-Datenbank wurde in der topografischen Kategorie „Lung“ gesucht. Die SKY/M-FISH & CGH-Datenbank wurde in der Kategorie
„CGH“ mit den Begriffen „lung“, „small cell“ und „large cell“ durchsucht.
Einschlusskriterien
Alle durch die Suche aufgefundenen Publikationen wurden nach inhaltlichen und methodi-schen Kriterien überprüft: Die Studien sollten Lungenkrebs zum Gegenstand haben und
2.5 Metaanalyse 40
CGH-Untersuchungen von Operations- oder Autopsiepräparaten beinhalten, keine Unter-suchungen von Zelllinien. Die Histologie der Lungentumoren sollte gesichert sein und den Kategorien „kleinzellig“, „Plattenepithelkarzinom“, „Adenokarzinom“, „adenosquamös“
oder „großzellig“ zuzuordnen sein. Sonderformen wurden nicht erfasst. Als Methode sollte die klassische CGH an Metaphasechromosomen verwendet worden sein.
2.5.2 Extraktion der Daten
Die Publikationen enthielten die Ergebnisse der durchgeführten CGH-Studien in zwei verschiedenen Formen: Einerseits präsentierten die Autoren die Ergebnisse als qualitative Angabe, und zwar in Form einer Experteneinschätzung. Andererseits lagen auch detaillierte Befunde in Form der auf den Einzelfall bezogenen CGH-Ergebnisse in rev-ish-Schreibweise vor.Da der übliche Ansatz der Metaanalyse mit Erfassung von Effektstärken hier nicht anwendbar war, wurde ein zweigeteilter gewählt: Sowohl die Expertenmeinung in Form qualitativer Angaben wurde extrahiert als auch die verfügbaren CGH-Befunde in rev-ish-Schreibweise.
Qualitative Angaben
In sehr vielen CGH-Publikationen werden die Ergebnisse in der qualitativen Form einer Experteneinschätzung vorgestellt. Zugewinne und Verluste werden präsentiert als „most common changes“ (Björkqvist et al. 1998a, S. 79), „regions frequently affected“ (Petersen I et al. 1997a, S. 2333) oder es ist von den „häufigsten Defekten“ die Rede (Johnen et al.
2003, S. 306). Allen Publikationen gemein ist die Einschätzung nach Häufigkeiten, exakte Kriterien existieren zumeist nicht. Diese qualitative Größe soll daher rekursiv definiert erwähnenswerte Veränderungen genannt werden.
Im Sinne eines vote-counting wurden die erwähnenswerten Veränderungen aus den Publikationen zusammengetragen. Nur solche Zugewinne und Verluste, die in mindestens einem Drittel der Publikationen als erwähnenswert beschrieben worden waren, wurden in die weitere Auswertung übernommen. Amplifikationen wurden aufgenommen, wenn in mehr als einer Studie die Veränderung mehr als nur ein einziges Mal aufgefallen war.
Exakte Befunde in rev-ish-Schreibweise
Exakte Befunde in rev-ish-Schreibweise wurden soweit möglich direkt aus den Datenbanken entnommen. Ansonsten wurde auf die Publikationen zurückgegriffen und die Befunde wurden manuell übertragen. In jedem Fall schloss sich eine grobe Überprüfung auf Fehler an – offensichtliche Schreibfehler und Zahlendreher wurden korrigiert. In einem Fall (Petersen I et al. 1997b) war es nötig, die bandengenauen Befunde aus einer grafischen Darstellung zu entnehmen und manuell in rev-ish-Schreibweise zu übertragen.