4.3 Interpretation der Ergebnisse
Da der Vergleich im kleinzelligen Kollektiv keine haltbaren Ergebnisse erbracht hatte, bezieht sich das Folgende auf die nicht-kleinzelligen Hirnmetastasen.
4.3.1 Verdächtige Genorte und Kandidatengene
Auch wenn die Genauigkeit der CGH ein Ablesen mit bandengenauer Auflösung zuließe, so handelt es sich dennoch nicht um die geeignete Methode, wenn man auf der Suche nach einzelnen Genen ist. Bei 21370 bisher bekannten Genen und einer Genomgröße von 3,25·109bp (Ensembl 2009;Hubbard et al. 2009) müsste man im Mittel mit 65 Genen pro detektierter Bande rechnen. Die CGH ist in erster Linie ein Wegweiser für den Einsatz genauerer Methoden, wie zum Beispiel der Array-CGH.
Dennoch soll zu jeder der aufgefundenen Regionen ein Blick in die zum Thema bestehende Literatur geworfen werden. Die Frage dabei ist, ob andere Untersuchungen die vorliegenden Befunde bestärken und ob mit genaueren Methoden in diesen Regionen bereits verdächtige Gene entdeckt worden sind.
Zugewinn von 1q12q21
Ein Zugewinn der Region 1q21q25 ist für einen metastatischen Phänotyp beim Ade-nokarzinom der Lunge beschrieben worden (Goeze et al. 2002), ebenso beim Platten-epithelkarzinom (Petersen S et al. 2000). Auf der Bande 1q21 liegt das CKS1-Gen, das beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs vermehrt exprimiert wird (Inui et al. 2003) und für das beim Brustkrebs ein Zusammenhang mit Lymphknotenmetastasen beschrieben wurde (Wang et al. 2009).
Zugewinn von 2q12q14
Es waren keine Publikationen zu finden, die den Befund eines metastasenspezifischen Zugewinns im Bereich der Banden 2q12q14 bestärken würden.
Zugewinn von 7q21
In einer Studie über das Plattenepithelkarzinom der Lunge war ein Zugewinn von 7q häufiger in der Gruppe der metastasierten Tumoren aufgetreten (Yan et al. 2005a).
Speziell der Zugewinn der Bande 7q21 war in einer Studie über das Zungenkarzinom als metastasenspezifisch hervorgetreten (Hannen et al. 2004).
Verlust von 8p
In einer Array-CGH Studie über das Plattenepithelkarzinom der Lunge war ein Verlust der Bande 8p23 signifikant häufiger bei Patienten mit Fernmetastasen aufgefallen (Boelens et al. 2009). Für einen Verlust von 8p ist noch bei weiteren Krebsarten ein Zusammenhang
4.3 Interpretation der Ergebnisse 103
mit Metastasierung bekannt, so beim kolorektalen Krebs (Macartney-Coxson et al. 2008), beim Aderhautmelanom (Onken et al. 2008) und beim hepatozellulären Karzinom (Lu und Hano 2007).
Vom Gen DLC-1 ist bekannt, dass es die Metastasierung zu unterdrücken vermag (Goodison et al. 2005). Dieses auf den Banden 8p21p22 gelegene Gen ist für seine Rolle als Tumorsuppressor beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs bekannt (Healy et al. 2008;
Yuan et al. 2004).
Verlust von 9p
Dass ein Allelverlust von 9p signifikant häufiger in Hirnmetastasen vom nicht-kleinzelligen Lungenkrebs vorkommt, wurde bereits beschrieben (Shiseki et al. 1996). Beim Nasopha-rynxkarzinom war ein Zusammenhang zwischen einem 9p-Verlust und Metastasierung in die Lymphknoten aufgefallen (Yan et al. 2005b), beim Peniskarzinom gilt dies für einen Allelverlust von 9p21 (Poetsch et al. 2007).
Als Kandidatengen könnte CDKN2A (Synonym: p16INK4) auf Bande 9p21 in Frage kommen, ein Tumorsuppressorgen, das in einer Studie über metastasierten Lungenkrebs bereits aufgefallen war (Okamoto et al. 1995). Weitere Literatur, die dies bestärken könnte, war allerdings nicht zu finden.
Zugewinn von 10p
Es waren keine Publikationen zu finden, die den Befund eines metastasenspezifischen Zugewinns von Chromosomenarm 10p bestärken würden.
Verlust von 11p13p14
In einer Studie war ein gehäufter Allelverlust im Bereich der Banden 11p11p13 in Me-tastasen vom Lungenkrebs aufgefallen (Takahashi et al. 2007). In zwei Studien über Kopf-Hals-Karzinome waren Verluste der Regionen 11p13p14 und 11p14 als spezifisch für Metastasen beschrieben worden (Bockmühl et al. 1997,2002). Das auf Bande 11p13 gelegene Gen CD44 war beim Prostatakrebs als Metastasierungssuppressor aufgefallen (Gao et al. 1997). Neuere Berichte widersprechen dem allerdings (Klingbeil et al. 2009).
Verlust von 13q21qter
Der Verlust der Bande 13q21 war in einer Array-CGH-Studie über das Plattenepithelkarzi-nom der Lunge signifikant häufiger in der Gruppe fernmetastasierter Tumoren aufgetreten (Boelens et al. 2009). Auf dieser Bande wird ein Tumorsuppressorgen des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses vermutet, das Protocadherin PCDH20 (Imoto et al. 2006). Protocadherine werden hauptsächlich im Nervensystem exprimiert und es wird vermutet, dass sie bei der Zelladhäsion mitwirken (Morishita und Yagi 2007).
4.3 Interpretation der Ergebnisse 104
Verlust von 18q
Ein Allelverlust des Chromosomenarmes 18q ist bereits in zwei Studien über Hirnmetastasen vom nicht-kleinzelligen Lungenkrebs als signifikant häufiger in Metastasen aufgefallen (Shiseki et al. 1994, 1996). In Primärtumoren beim Plattenepithelkarzinom der Lunge war ein Verlust von 18q als Kennzeichen der metastasierenden Gruppe beschrieben worden (Yan et al. 2005a).
Darüber hinaus ist für diese Veränderung bei einer Vielzahl anderer Tumoren ein Zusammenhang mit Metastasierung bekannt: beim Bauchspeicheldrüsenkrebs (Lefter et al. 2003, 2004), beim kolorektalen Krebs (Sarli et al. 2004; Tanaka et al. 2008), beim squamösen Ösophaguskarzinom (Ando et al. 2007) und beim Prostatakrebs (Gagnon et al. 2006; Padalecki et al. 2003). Von dem auf Bande 18q21 gelegenen Gen SMAD4 ist bekannt, dass eine verminderte Expression beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs mit Lymphknotenmetastasierung assoziiert ist (Ke et al. 2008).
4.3.2 Molekularzytogenetische Muster und Klassifikation
Auch hier muss wieder vorangestellt werden, dass eine Aussage zu den kleinzelligen Hirn-metastasen nicht möglich ist und daher unterbleibt. Es werden nur die nicht-kleinzelligen Hirnmetastasen besprochen.
Wiederkehrendes Muster in nicht-kleinzelligen Hirnmetastasen
Zwar ergab die statistische Auswertung aufgrund der Stichprobenproblematik nur für das Kollektiv der Plattenepithelkarzinome ein zufriedenstellendes Ergebnis, aber die Zusam-menschau mit den adenomatösen, adenosquamösen und großzelligen Hirnmetastasen darf trotzdem zu einigen vorsichtigen Schlüssen gereichen: Es scheint in den nicht-kleinzelligen Hirnmetastasen ein metastasenspezifisches Muster zu existieren. An diesem metastatischen Genotyp scheinen Zugewinne im Bereich von 1q12q23 und Verluste der Chromosomenarme 8p, 9p und 18q beteiligt zu sein.
Molekularzytogenetische Klassifikation
Ob die aufgefundenen Veränderungen ein hirnmetastasenspezifisches Muster bilden, welches letztendlich zur Klassifikation geeignet sein könnte, wurde in Kapitel 3.6 (S.75) mittels automatischer Klassifikation geprüft. Dazu wurde im Kollektiv der Plattenepithelkarzinome eine Clusteranalyse durchgeführt. Die Merkmale, nach denen klassifiziert wurde, waren die zuvor aufgefundenen signifikant unterschiedlichen Veränderungen.
Das Ergebnis war eine Klassifizierung der Hirnmetastasen mit einem positiven Vor-hersagewert von 58,8 %. Dieser Wert ist für einen derartigen Test nicht schlecht, was im Vergleich deutlich wird: Der positive Vorhersagewert für ein Prostatakarzinom liegt bei einem PSA-Wert von 4-10 ng bei 25 % und bei einem Wert von >10 ng bei 50-60 %