Met211Thr ATR Variante und Brustkrebs

In der vorliegenden Doktorarbeit sollte untersucht werden, ob der ATR Polymorphismus c.632T→C das Brustkrebsrisiko für bilaterales oder unilaterales Mammakarzinom beeinflusst und ob es in der Allelverteilung signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Kollektiven gab.

Für die M211T Variante wurde sowohl für das gesamte Patientinnenkollektiv als auch im Bilateral- und im Unilateral-Kollektiv im Vergleich zu einer Stichprobe aus der Durchschnittsbevölkerung ein auffälliger Unterschied festgestellt, und zwar mit einem potenziell protektiven Effekt (Schutzeffekt) dieser Substitution (siehe Tabelle 4.5 und Tabelle 4.6).

Parallel zu meiner Arbeit untersuchten Studien von Heikkinen u.a. (2005), Durocher u. a. (2006) und Marsh u. a. (2007) ebenfalls den Einfluss von ATR*632T→C Variante auf das Brustkrebsrisiko. Heikkinen u.a. (2005) verglichen 126 Patientinnen mit Familiären Brustkrebs und/oder Eierstockkrebs und 300 gesunde Frauen bezüglich der Verteilung der Genotypen des ATR*632T→C Polymorphismus. Die Häufigkeit des ATR*632C -Allels unterschied sich bei den Patientinnen nicht signifikant von der Kontrollgruppe (16 vs. 31). Durocher und Mitverfasser (2006) konnten ebenfalls keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit des ATR*632C-Allels bei familiärem Brustkrebs bezogen auf eine brustkrebsfreie Kontrollgruppe nachweisen (30/52 vs.

45/71).

Eine australische Studie untersuchte die Rolle von ATR Gen Varianten sowie auch vier anderer Gene (CHEK1, PPP2R1B, PPP2R5B und EIF2S6/Int-6) in den Fällen von Brustkrebs-Familien ohne BRCA1/BRCA2 Mutationen (Marsh u. a. 2007). Unter den untersuchten Varianten wurde auch die M211T ATR Substitution in 35 von 67 familiären Brustkrebsfällen gefunden. Auf Grund dessen, dass die Variante ein Polymorphismus ist, welcher in früheren Studien von Finnischen (Heikkinen u.a. 2005) und Französisch-Kanadischen (Durocher u. a. 2006) familiären Brust/Ovarialkrebspatientinnen keinen Zusammenhang mit dem Krebsphänotyp feststellen ließ, haben die Autoren keine Kontrollen auf M211T getestet.

Alle Studien, die eine mögliche Beteiligung von ATR Varianten bei der Entwicklung von Brustkrebs zu finden versucht haben, basierten auf der Untersuchung von familiären Fällen (Heikkinen u.a. 2005, Durocher u. a. 2006 und Marsh u. a. 2007). In meiner Arbeit wurde auch die Familienanamnese bei bilateral und unilateral betroffenen Brustkrebspatientinnen in Bezug auf die ATR*M211T Variante hin untersucht. Es konnte kein signifikanter Unterschied gezeigt werden (siehe Tabelle 4.12). Im Bilateral-Kollektiv war ein Trend hin zu einer Assoziation von Familienanamnese für die Hetero- und Homozygoten Allelträgerinnen auffällig (siehe Tabelle 4.11). Bei den unilateral betroffenen Patientinnen zeigte sich dieser Trend nicht. Auch wenn nur die familiären Fälle in meiner Arbeit in Betracht gezogen werden und verglichen werden mit einer Stichprobe aus der Durchschnittsbevölkerung, konnte kein signifikanter Unterschied gezeigt werden (OR: 0,65 95%KI: 0,23-1,80 p=0,58). Die vorliegende Arbeit unterstützt somit die Ergebnisse von Heikkinen u.a. 2005 und Durocher u. a. 2006. Demnach scheint die ATR*M211T Variante unabhängig vom familiären Status in meiner Arbeit das relative Brustkrebsrisiko signifikant zu beeinflussen. Für Trägerinnen des M211T Allels konnte ich in beiden Vergleichskollektiven (uni- und bilateral) eine Assoziation dieser Variante mit dem Brustkrebs nachweisen (siehe Tabelle 4.6).

In einer norwegischen Studie zeigte die ATR*Thr211Met Variante bei Lungenkrebspatienten einen signifikanten protektiven Effekt (Zienolddiny u. a. 2006). Diese Arbeit unterstützt die Ergebnisse meiner Studie in der Hinsicht, dass die ATR*Thr211Met Variante mit dem Krebsphänotyp assoziiert zu sein scheint. Andere Studien konnten keinen Zusammenhang zwischen der M211T Variante und Brustkrebs zeigen, dies möglicherweise aufgrund von selektiven Patientenkohorten (Heikkinen u.a. 2005) und der insgesamt niedrigen Anzahl von Fällen (Durocher u. a. 2006, Marsh u. a. 2007).

In meiner Arbeit wurden weiterhin auch klinische Parameter wie Alter bei der Erstdiagnose, Tumorstadium, Lymphknotenstatus, Grading und Fernmetastasenstatus bei bilateral und unilateral betroffenen Brustkrebspatientinnen in Bezug auf die ATR*M211T Variante hin untersucht. Auch diesbezüglich, sowie bei der Familienanamnese, konnte kein modulierender Einfluss der ATR*Met211Thr nachgewiesen werden. Jedoch ergab sich ein Trend im Hinblick auf ein früheres Erkrankungsalter bilateral betroffener Patientinnen bei der Diagnose vom ersten Tumor, aber der Unterschied war nicht signifikant (siehe Tabelle 4.9).

In der neuesten Studie von Okazaki und Mitverfasser (2008) fanden die Autoren einen grenzwertigen Unterschied in der Überlebensrate von Bauchspeicheldrüsenkrebspatienten und der Erfolgsrate der Tumor-Resektion bei ATR*211Met Allelträgern (p=0.079). Diese Beobachtungen könnten zufällig sein, wie die Autoren schreiben, und brauchen weitere Untersuchung in einer größeren Fall-Kontroll-Studie, um die Assoziation zwischen ATR Genvarianten und der klinischen Antwort auf die Therapie festzustellen.

Somit auch die Ergebnisse von meiner Arbeit könnten allein zufällig sein, obwohl die Studie von Zienolddiny und Mitverfassern die Beobachtung zu unterstützen scheint, dass die ATR*Thr211Met Variante mit dem Krebsphänotyp protektiv assoziiert zu sein scheint. Zusätzliche Studien in großen Kohorten und anderen Bevölkerungen sind erforderlich um diese ATR Variante auf eine Assoziation mit dem möglichen Brustkrebsrisiko zu untersuchen.

5.2.3 Arg2425Gln ATR Variante und Brustkrebs

In der vorliegenden Doktorarbeit sollte weiterhin untersucht werden, ob der ATR Polymorphismus c.7274G→A mit dem Brustkrebsrisiko des bilateralen und unilateralen Mammakarzinoms assoziiert ist und ob es signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Kollektiven gab.

Für die ATR*R2425Q Variante konnte nur im Bilateral Kollektiv im Vergleich zu den Kontrollen ein signifikanter Unterschied gezeigt werden (siehe Tabelle 4.6). Dieser Zusammenhang zeigte eine Assoziation mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko für bilaterales Mammakarzinom. Bei den unilateral betroffenen Patientinnen zeigte sich dieser Trend nicht.

Parallel zu meiner Arbeit untersuchten auch Studien von Heikkinen u.a. (2005) und Durocher u. a.

(2006) den Einfluss der ATR*7274G→A Variante auf das Brustkrebsrisiko. Heikkinen u.a. (2005) verglichen 126 Patientinnen mit familiärem Brustkrebs und/oder Eierstockkrebs mit 300 gesunden Frauen. Die Häufigkeit des ATR*7274A -Allels unterschied sich bei den Patientinnen nicht signifikant von der Kontrollgruppe (35 vs. 72). Durocher und Mitverfasser (2006) konnten ebenfalls keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit der ATR*7274G→A Variante bei familiärem Brustkrebs bezogen auf eine brustkrebsfreie Kontrollgruppe nachweisen (25,5% in Patientinnen vs.

44,3% in Kontrollen). Diese Studie von Durocher und Mitverfasser (2006) zeigt im Vergleich zur meiner Arbeit und der Studie in finnischen Familien (Heikkinen u.a. 2005) bemerkenswerte Unterschiede in der Frequenz von Substitutionsträger im Kontrollkollektiv, bzw. fast doppelt so viel. In meiner Studie wurde das ATR*7274A –Allel in 26,6% der Fälle und in 21,6% der Kontrollen gefunden, in der Arbeit der finnischen Wissenschaftler trugen die R2425Q Variante 27,8% von Patientinnen und 24% der Kontrollen. Das kann möglicherweise einen Zusammenhang mit bevölkerungsspezifischen Unterschieden haben.

Weiterhin wurden in meiner Arbeit auch klinische Parameter wie Familienanamnese, Alter bei Erstdiagnose, Tumorstadium, Lymphknotenstatus, Grading und Fernmetastasenstatus bei bilateral und unilateral betroffenen Brustkrebspatientinnen in Bezug auf die R2425Q Variante hin untersucht. Diesbezüglich konnte kein modulierender Einfluss der ATR*R2425Q nachgewiesen werden.

Somit hat meine Studie denselben Trend wie die Arbeit von Heikkinen und Mitverfasser, nur dass der gezeigte Unterschied für das bilaterale Mammakarzinom statistisch signifikant (p=0,03) war.

Jedoch könnte diese Beobachtung allein zufällig sein. Zusätzliche Studien in großen Kohorten und anderen Bevölkerungen sind erforderlich um diese ATR Variante auf eine Assoziation mit dem möglichen Brustkrebsrisiko zu untersuchen.

5.2.4 Fazit

Beruhend auf seiner biologischen Funktion ist ATR für die Brustkrebs-Disposition ein plausibles Kandidatengen. Die Mutationsanalyse, die in meiner Studie durchgeführt wurde, diente der Untersuchung einer möglichen Assoziation von Veränderungen in diesem Gen mit der Disposition zu Brustkrebs. Die Ergebnisse meiner Arbeit weisen darauf hin, dass die ATR Varianten M211T und R2425Q an der erblichen Prädisposition für den Brustkrebs beteiligt sein könnten. Dieses Ergebnis wird leider durch andere zwischenzeitlich veröffentlichte Studien nicht unterstützt (Heikkinen u.a. 2005, Durocher u. a. 2006 und Marsh u. a. 2007). Jedoch schließt keine von diesen Studien die Möglichkeit völlig aus, dass einige der identifizierten Varianten mit niedriger Penetranz Einfluss auf die Krebsprädisposition haben könnten. Große Assoziationsstudien zeigten vor kurzem, dass allgemeine missense Varianten zum Beispiel in caspase 8 oder Wachstumsfaktor-Beta 1 mit dem Brustkrebs-Risiko assoziiert sind. So könnten auch die Befunde in meiner Arbeit durch umfassendere Fall-Kontrollstudien möglicherweise bestätigt werden.

Es kann auch außerdem sein, dass jeder Polymorphismus (SNP) nur eine kleine Wirkung auf die Krebsentwicklung haben kann, so könnte die Kombination von mehreren Genen/SNP prominent sein. Die äußerste Absicht dieser Forschung ist, genetische Profile zu identifizieren, die in der Klinik für die Antwort auf die Therapie oder als prognostische Faktoren für das Überleben verwendet werden können, um Behandlungsmodalitäten zu bestimmen.

Es ist jedoch auch möglich, dass Brust- und/oder Eierstockskrebs nicht die primären Krebs-Phänotypen sind, die mit Defekten im ATR Gen assoziiert sind, weil von somatischen ATR Mutationen bis jetzt nur in gastrischen Tumoren und Tumoren vom Endometrium berichtet wurde, die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) zeigen. Diese Mutationen kommen in ATR in einem Bereich (von A) 10 Wiederholungen in Exon 10 vor, was zu nachfolgender Funktionsstörung des Proteins führt. Die MSI-verbundenen Mutationen im ATR, die zur Leserasterverschiebung führen, sind funktionell wichtig, da sie die ATR-abhängige DNA-Schadens-Antwort außer Kraft setzen können.

Wichtig ist, dass die Wildtyp Sequenz noch in diesen Tumoren vorhanden ist; und es wurde vorgeschlagen, dass ATR als ein haploinsuffizienter Tumorsuppressor vor dem Hintergrund einer Fehlpaarungsreparatur dienen kann (Menoyo u. a. 2001, Vassileva u. a. 2002, Fang u. a. 2004, Lewis u. a. 2005). Zusammenfassend weisen diese Daten darauf hin, dass Keimbahnmutationen im ATR Gen sehr selten sind. Das könnte seine fundamentale Rolle in der Zellüberlebensfähigkeit widerspiegeln (Abraham 2001, Shechter u. a. 2004). Dementsprechend wurden auch über keine

Keimbahnmutationen in CHEK1 jemals berichtet, dessen Genprodukt ein wichtiges ATR Substrat ist. Trotz der zahlreichen Teilnehmerproteine im DNA DSB Reparatur-Weg (Kapitel 1.5), würde die tatsächliche Identifizierung des allgemeinen „Nominator“ für diese Gene, auch wenn nur einige von ihnen mit der Brustkrebs-Prädisposition assoziiert wären, von äußerster Wichtigkeit sein.

Zusammenfassung

Brustkrebs ist eine häufige bösartige Krebsart der Frauen mit besonders häufigem Auftreten in westlichen Ländern (Parkin u. a. 2001). Es ist eine komplexe Erkrankung, die durch eine Kombination sowohl von genetischen als auch von Umweltfaktoren verursacht ist. Der größte Teil des Brustkrebses entsteht ohne erkennbare Familiengeschichte der Krankheit, aber in etwa 5-7 % aller Fälle wird eine geerbte Disposition vorgeschlagen (Claus u. a. 1996). Die genetische Kopplungsanalyse bei Familien mit hohem Risiko für Brustkrebs hat zur Identifizierung von zwei Prädispositionsgenen geführt: BRCA1 und BRCA2 (Miki u. a. 1994; Wooster u. a. 1995).

Keimbahnmutationen in diesen Genen erklären bei geerbtem Brustkrebs als auch bei Ovarialkrebs die Mehrheit der betroffenen Familien. Jedoch können die meisten familiären Brustkrebsfälle nicht durch Mutationen in BRCA1 und BRCA2 erklärt werden, und Assoziationsstudien haben demonstriert, dass sie für nur eine Minderheit der gesamten Familien mit Brustkrebs verantwortlich sind (Ford u. a. 1998). Das deutet auf den Beitrag von zusätzlichen Prädispositionsgenen hin. Die Identifizierung dieser Gene kann helfen, den genetischen Hintergrund zu klären, der zur Ätiologie des Brustkrebses beiträgt, und neuartige pharmazeutische Ziele anzudeuten, und es könnte zur genetischen Abschirmung führen, um Personen mit dem höheren Risiko zu erkennen. Hoffentlich könnte das schließlich zu verbesserten Prävention und Behandlung führen. Weil genetische Kopplungsanalysen größtenteils gescheitert sind, irgendwelche zusätzlichen Hauptprädispositionsgene zu identifizieren, ist die restliche Disposition zu Brustkrebs durch ein polygenes Modell erklärt worden (Pharoah u. a. 2002). Gemäß diesem Modell kann die genetische Prädisposition wegen mehrerer Loci erklärt werden, jeder von denen trägt ein bescheidenes unabhängiges Risiko. Diese Penetranzallele - von niedriger Penetranz zu moderater –, sind durch Assoziationsstudien zu identifizieren (Risch und Merikangas 1996). Die Kandidatengene für die Assoziationsstudien werden häufig auf Basis ihrer wesentlichen biologischen Funktionen ausgewählt (Nathanson und Weber 2001). Weil BRCA1 und BRCA2 Proteine eine wichtige Rolle in der Zellantwort auf DNA Doppelstrangbrüche (DNA DSB) spielen, und auch andere Genprodukte, so wie ATM, TP53, CHEK2, NBN, BRIP1, PALB2 die mit dem Brustkrebs assoziiert gefunden worden sind und auch in demselben zellulären Abwehrmechanismus zusammenwirken (Khanna und Jackson 2001, Levran u. a. 2005, Xia u. a. 2007, Reid u. a. 2007), können andere ähnlich funktionswichtige Gene neue potenzielle Kandidaten sein. In dieser Studie habe ich die Möglichkeit bewertet, dass Mutationen in einem ausgewählten Gen, das bei der DNA-Reparatur teil nimmt und wesentliche Funktionen in der genomischen Integrität hat: ATR (″ataxia-telangiectasia and Rad3-related kinase″), einen Teil der Brustkrebsfälle erklären könnten. Die genaue Rolle vom ATR Gen als Brustkrebsprädispositionsgen ist durch die wenigen Studien auf

diesem Gebiet noch nicht vollständig nachgeprüft. Auch die mögliche Rolle von Defekten in diesem Gen beim bilateralen Brustkrebs ist noch nicht zuvor untersucht worden. In meiner Arbeit wurde die kodierende Sequenz dieses Gens für Mutationen bzw. Varianten in 15 cDNAs aus lymphoblastoiden Zelllinien von deutschen Patientinnen mit bilateralem Mammakarzinom untersucht und analysiert. Nach Sequenzierung wurden insgesamt sieben Genveränderungen entdeckt, von denen zwei zu einem Aminosäureaustausch innerhalb des ATR Proteins führen würden. Um eine statistische Korrelation zwischen diesen beiden ATR-Mutationen und Brustkrebs zu prüfen, wurde anschließend zusätzlich eine größere Anzahl von Patientinnen mit unilateralem und bilateralem Mammakarzinom sowie tumorfreie Kontrollen untersucht und bewertet. Eine der Varianten in meiner Studie bzw. ATR*T211M wurde sowohl für bilateralen als auch für unilateralen Brustkrebs mit einem protektiven Effekt assoziiert gefunden. Die zweite Variante ATR*R2425Q zeigte ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für bilaterales Mammakarzinom. Jedoch könnten diese Beobachtungen zufällig sein. Zusätzliche Studien in großen Kohorten und anderen Bevölkerungen sind erforderlich, um diese ATR Varianten auf eine Assoziation mit dem möglichen Brustkrebsrisiko zu untersuchen.

Schlüsselworte: Brustkrebs, ATR-Gen, Missense-Mutation, SNP.

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