4. Ergebnisse
4.3. Statistische Analyse der Allelfrequenzen und klinische Auswertung der untersuchten
4.3.2 Klinisch-Statistische Auswertung
Nachdem ich die identifizierten Varianten hinsichtlich ihrer Häufigkeitsverteilung ausgewertet hatte, folgten weitere Untersuchungen bezüglich einiger klinischer Parameter.
In den folgenden Abschnitten wurde in einer „case only“-Analyse untersucht, ob die identifizierten Substitutionen einen signifikanten Einfluss auf bestimmte klinische Charakteristika haben; diese umfassten das Tumorstadium, das Grading, den Nodalstatus, den Fernmetastasenstatus, sowie den Rezeptorstatus. Zudem erfolgte eine Auswertung des Mittleren Alters bei Diagnose und Familienanamnese.
Leider waren nicht bei allen 120 untersuchten Patientinnen des Bilateral- und Unilateral-Kollektivs die klinischen Daten verfügbar. Die nachfolgenden statistischen Berechnungen beziehen sich auf die zu diesem Zeitpunkt verfügbaren Daten.
4.3.2.1 Mittleres Alter bei Diagnose
In diesem Abschnitt wurde geprüft, ob bei den identifizierten ATR Genvarianten ein signifikanter Altersunterschied bei der Diagnose des Tumors vorlag. Untersucht wurde dieser Unterschied bei Mutationsträgerinnen der entsprechenden Genvariante im Vergleich zu Patientinnen mit beiden Wildtyp-Allelen. In Tabelle 4.9 sind die berechneten Mittleren Alter bei der Diagnose für den entsprechenden Genotyp von zwei identifizierten ATR Genvarianten in Vergleichskollektiven (uni- und bilateral Mammakarzinom Kohorten) präsentiert.
Tabelle 4.9 Genvarianten und mittlere Alter bei Diagnose nach Genotyp
Kollektiv Variante
Alter bei Diagnose
Wildtyp Homozygot Heterozygot Heterozygot + Homozygot
Zur Berechnung der Unterschiede wurde der Median-Test von Statistix7.0 gewählt. Tabelle 4.10 präsentiert die Auswertungsergebnisse für beide Varianten für entsprechende Genotypen im Vergleich zum Wildtyp.
Tabelle 4.10 Genvarianten nach Genotyp und deren Assoziation zum mittleren Alter bei Diagnose im Vergleich zum Wildtyp
Ein Hinweis im Hinblick auf ein früheres Erkrankungsalter bilateral betroffener Patientinnen bei der Diagnose vom ersten Tumor ergab sich bei heterozygoten Trägerinnen der Variante M211T (49 Jahre) im Vergleich zu Trägerinnen beider Wildtypallele (55 Jahre), aber der Unterschied war nicht signifikant (p = 0,79) und setzte sich bei Homozygoten nicht fort. Auch bei der R2425Q Genvariante konnte kein Zusammenhang zwischen dem Alter bei der Diagnose des Tumors und dem Genotyp nachgewiesen werden.
4.3.2.2 Familienanamnese
Es wurde auch die Familienanamnese bei Mammakarzinompatientinnen untersucht, bzw. ob bei Trägerinnen der identifizierten ATR Genvariante im Vergleich zu Patientinnen mit Wildtypallelen ein signifikanter Unterschied in Bezug auf eine positive Familiengeschichte von Brustkrebs nachzuweisen war. Als positive Familienanamnese wurde gewertet, wenn mindestens ein Verwandter ersten oder zweiten Grades bereits an einem Mammakarzinom erkrankt war. Zur Berechnung wurde der Pearson Chi-Quadrat-Test gewählt. Die Ergebnisse wurden in Tabelle 4.11 dargestellt.
Weiter wurden mit dem „Two-by-two table“ Test relative Risikos berechnet. Tabelle 4.12 zeigt die Odds Ratios (OR) für Träger des veränderten Allels (Heterozygote und Homozygote) im Vergleich zum Wildtyp im Kontext der Familienanamnese.
Tabelle 4.11 Assoziation der identifizierten Genvarianten zur Familienanamnese
Kollektiv Genvariante
Im Bilateral-Kollektiv war bei der Variante M211T ein Trend hin zu einer Assoziation von Familienanamnese für die Hetero- und Homozygoten Allelträgerinnen auffällig (p = 0,09). Bei den unilateral betroffenen Patientinnen zeigte sich dieser Trend nicht.
Tabelle 4.12 Odds Ratios für identifizierte Genvarianten im Kontext der Familienanamnese
Kollektiv Genvariante OR 95% Konfidenzintervall p*
Bilateral M211T 3,43 0,75 – 15,76 0,17
Bei keiner der untersuchten Genvarianten konnte ein signifikanter Unterschied bezüglich der Häufigkeiten von positiver und negativer Familienanamnese bei Hetero- und Homozygoten Allelträgerinnen im Vergleich zu Trägerinnen beider Wildtypallele nachgewiesen werden (siehe Tabellen 4.11 und 4.12).
4.3.2.3 Einfluss auf den Rezeptorenstatus
Bei der Untersuchung des Rezeptorenstatus wurde der Chi-Quadrat Test gewählt, um die möglichen Unterschiede zwischen Patientinnen mit beiden Wildtypallelen und Patientinnen mit mindestens einem veränderten Allel (Heterozygot und Homozygot) festzustellen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4.13 zusammengefasst.
Tabelle 4.13 Zusammenhang von Estrogen Rezeptorstatus und identifizierten Varianten
Kollektiv Tumor Genvariante
Hetero+Homozygot Wildtyp
Chi2 p*
Rezeptorstatus Rezeptorstatus
pos neg pos neg
Bilateral Tumor 1 M211T 55 16 13 1 1,73 0,19
R2425Q 26 4 42 13 1,29 0,26
Bilateral Tumor 2 M211T 78 16 18 2 0,61 0,43
R2425Q 33 6 63 12 0,01 0,93
Unilateral M211T 71 21 20 5 0,09 0,76
R2425Q 21 3 70 23 1,65 0,20
* - p (Pearson)
Es konnte kein Nachweis auf eine Association von geprüften ATR Varianten beim Erst- und Zweittumor bei den bilateral betroffenen Brustkrebspatientinnen und im unilateralen Brustkrebskollektiv mit dem Rezeptorenstatus gezeigt werden.
4.3.2.4 Einfluss auf den Lymphknotenstatus
Im weiterem habe ich untersucht, ob die Trägerschaft für die jeweilige Genvariante den Lymphknotenstatus (Nodalstatus) beeinflusst. Geprüft werden sollte hierbei, ob durch jedes veränderte Allel der einzelnen Varianten häufiger bzw. seltener Lymphknotenmetastasen gefunden wurden als bei Patientinnen mit beiden Wildtypallelen. Zur Berechnung wurde der Pearson Chi-Quadrat-Test gewählt (siehe Tabelle 4.14).
Tabelle 4.14 Einflussder getesteten Genvarianten auf den Lymphknotenstatus
Kollektiv Tumor Genvariante
Hetero+Homozygot Wildtyp
Chi2 p*
Nodalstatus Nodalstatus
pos neg pos neg
Bilateral Tumor 1 M211T 33 55 4 15 1,87 0,17
R2425Q 8 26 29 44 2,69 0,10
Bilateral Tumor 2 M211T 24 75 4 17 0,26 0,61
R2425Q 12 28 16 64 1,49 0,22
Unilateral M211T 36 56 7 17 0,81 0,37
R2425Q 7 15 36 58 0,32 0,57
*- p (Pearson)
Es konnte kein Nachweis auf einen signifikanten Einfluss von geprüften ATR Varianten beim Erst- und Zweittumor in den bilateral betroffenen Brustkrebspatientinnen und im unilateralen Brustkrebskollektiv auf den Lymphknotenstatus gezeigt werden.
4.3.2.5 Grading des Mammakarzinomes
In diesem Abschnitt wurde untersucht, ob das histologische Grading des Tumors durch eine der identifizierten Genvarianten, in Richtung höheren oder niedrigeren Gradings beeinflusst wird.
Verglichen wurden jeweils Patientinnen mit beiden Wildtypallelen und Patientinnen mit mindestens einem veränderten Allel (Heterozygot und Homozygot). Zur Berechnung wurde lineare Assoziation („linear-by-linear-association“) benutzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4.15 dargestellt.
Tabelle 4.15 Einfluss der Genvarianten auf das Grading des Mammakarzinoms
Kollektiv Genvariante Hetero+Homozygot Wildtyp
Chi2 p*
Grading Grading
I II III I II III
Bilateral (Tumor 1) M211T 10 34 29 1 7 5 0,44 0,8 R2425Q 5 14 12 6 27 22 0,49 0,78 Bilateral (Tumor 2) M211T 4 47 29 1 7 11 3,13 0,21 R2425Q 2 22 10 3 32 30 2,60 0,27
Unilateral M211T 7 49 28 2 12 6 0,11 0,94
R2425Q 1 12 8 8 49 26 0,71 0,70
*- p (Pearson)
In den beiden Kollektiven konnte kein signifikanter Unterschied bezüglich des Gradings von Mammakarzinom festgestellt werden.
4.3.2.6 Tumorstadium
Es wurde auch untersucht, ob die identifizierten Genvarianten das Tumorstadium des Mammakarzinoms signifikant beeinflussen. Geprüft werden sollte, ob bei Trägerinnen der entsprechenden Genvariante ein Trend zu einem höheren Tumorstadium (T0-T4) vorlag im Vergleich zu Patientinnen mit beiden Wildtypallelen. Zur Berechnung wurde wieder lineare Assoziation („linear-by-linear-association“) gewählt. In Tabelle 4.16 sind die Auswertungsergebnisse aufgezeigt.
Tabelle 4.16 Einfluss der identifizierten Genvarianten auf das Tumorstadium des Mammakarzinoms
Kollektiv Genvariante Hetero+Homozygot Wildtyp
Chi2 p*
Tumorstadium Tumorstadium T0 T1 T2 T3 T4 T0 T1 T2 T3 T4 Bilateral
(Tumor 1)
M211T 4 52 21 5 6 0 9 6 1 2 1,92 0,75 R2425Q 2 23 7 1 2 2 38 20 5 6 4,50 0,34 Bilateral
(Tumor 2)
M211T 8 63 24 2 2 1 14 5 0 1 1,23 0,87 R2425Q 4 25 9 1 1 5 52 20 1 2 0,84 0,93 Unilateral M211T 2 55 29 5 4 2 14 6 2 1 2,62 0,62 R2425Q 1 12 8 1 2 3 57 27 6 3 1,93 0,75
*- p (Pearson)
Weder im Bilateral-Kollektiv und noch im Unilateral-Kollektiv konnte ein signifikanter Unterschied bezüglich des Tumorstadiums der Mammakarzinome gezeigt werden, und auch kein Trend zu einem höheren Tumorstadium.
4.3.2.7 Fernmetastasen
Ich habe auch geprüft, ob bei den identifizierten Genvarianten ein signifikanter Unterschied bezüglich des Bestehens einer Fernmetastasierung vorlag. Untersucht wurde dieser Unterschied bei Allelträgern der entsprechenden Genvariante im Vergleich zu Patientinnen mit beiden Wildtypallelen. Zur Berechnung wurde der „Two-by-two table“ Test gewählt. Tabelle 4.17 veranschaulicht die Ergebnisse.
Tabelle 4.17 1Einfluss der getesteten Genvarianten auf den Fernmetastasenstatus
Kollektiv Genvariante
Hetero+Homozygot Wildtyp
OR (95%KI) p*
Fernmetastasen Fernmetastasen
pos neg pos neg
Bilateral M211T 19 80 4 17 1,00 (0,30 – 3,35) 1,00
R2425Q 10 30 13 67 1,72 (0,68 – 4,35) 0,37
Unilateral M211T 14 81 4 20 0,86 (0,26 – 2,91) 1,00
R2425Q 4 20 14 81 1,16 (0,34 – 3,90) 1,00
* - p (Yates) korrigiert
Bei den untersuchten Genvarianten ergaben sich keine signifikanten Unterschiede für das Entstehen von Fernmetastasen.