Fazit

Beruhend auf seiner biologischen Funktion ist ATR für die Brustkrebs-Disposition ein plausibles Kandidatengen. Die Mutationsanalyse, die in meiner Studie durchgeführt wurde, diente der Untersuchung einer möglichen Assoziation von Veränderungen in diesem Gen mit der Disposition zu Brustkrebs. Die Ergebnisse meiner Arbeit weisen darauf hin, dass die ATR Varianten M211T und R2425Q an der erblichen Prädisposition für den Brustkrebs beteiligt sein könnten. Dieses Ergebnis wird leider durch andere zwischenzeitlich veröffentlichte Studien nicht unterstützt (Heikkinen u.a. 2005, Durocher u. a. 2006 und Marsh u. a. 2007). Jedoch schließt keine von diesen Studien die Möglichkeit völlig aus, dass einige der identifizierten Varianten mit niedriger Penetranz Einfluss auf die Krebsprädisposition haben könnten. Große Assoziationsstudien zeigten vor kurzem, dass allgemeine missense Varianten zum Beispiel in caspase 8 oder Wachstumsfaktor-Beta 1 mit dem Brustkrebs-Risiko assoziiert sind. So könnten auch die Befunde in meiner Arbeit durch umfassendere Fall-Kontrollstudien möglicherweise bestätigt werden.

Es kann auch außerdem sein, dass jeder Polymorphismus (SNP) nur eine kleine Wirkung auf die Krebsentwicklung haben kann, so könnte die Kombination von mehreren Genen/SNP prominent sein. Die äußerste Absicht dieser Forschung ist, genetische Profile zu identifizieren, die in der Klinik für die Antwort auf die Therapie oder als prognostische Faktoren für das Überleben verwendet werden können, um Behandlungsmodalitäten zu bestimmen.

Es ist jedoch auch möglich, dass Brust- und/oder Eierstockskrebs nicht die primären Krebs-Phänotypen sind, die mit Defekten im ATR Gen assoziiert sind, weil von somatischen ATR Mutationen bis jetzt nur in gastrischen Tumoren und Tumoren vom Endometrium berichtet wurde, die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) zeigen. Diese Mutationen kommen in ATR in einem Bereich (von A) 10 Wiederholungen in Exon 10 vor, was zu nachfolgender Funktionsstörung des Proteins führt. Die MSI-verbundenen Mutationen im ATR, die zur Leserasterverschiebung führen, sind funktionell wichtig, da sie die ATR-abhängige DNA-Schadens-Antwort außer Kraft setzen können.

Wichtig ist, dass die Wildtyp Sequenz noch in diesen Tumoren vorhanden ist; und es wurde vorgeschlagen, dass ATR als ein haploinsuffizienter Tumorsuppressor vor dem Hintergrund einer Fehlpaarungsreparatur dienen kann (Menoyo u. a. 2001, Vassileva u. a. 2002, Fang u. a. 2004, Lewis u. a. 2005). Zusammenfassend weisen diese Daten darauf hin, dass Keimbahnmutationen im ATR Gen sehr selten sind. Das könnte seine fundamentale Rolle in der Zellüberlebensfähigkeit widerspiegeln (Abraham 2001, Shechter u. a. 2004). Dementsprechend wurden auch über keine

Keimbahnmutationen in CHEK1 jemals berichtet, dessen Genprodukt ein wichtiges ATR Substrat ist. Trotz der zahlreichen Teilnehmerproteine im DNA DSB Reparatur-Weg (Kapitel 1.5), würde die tatsächliche Identifizierung des allgemeinen „Nominator“ für diese Gene, auch wenn nur einige von ihnen mit der Brustkrebs-Prädisposition assoziiert wären, von äußerster Wichtigkeit sein.

Zusammenfassung

Brustkrebs ist eine häufige bösartige Krebsart der Frauen mit besonders häufigem Auftreten in westlichen Ländern (Parkin u. a. 2001). Es ist eine komplexe Erkrankung, die durch eine Kombination sowohl von genetischen als auch von Umweltfaktoren verursacht ist. Der größte Teil des Brustkrebses entsteht ohne erkennbare Familiengeschichte der Krankheit, aber in etwa 5-7 % aller Fälle wird eine geerbte Disposition vorgeschlagen (Claus u. a. 1996). Die genetische Kopplungsanalyse bei Familien mit hohem Risiko für Brustkrebs hat zur Identifizierung von zwei Prädispositionsgenen geführt: BRCA1 und BRCA2 (Miki u. a. 1994; Wooster u. a. 1995).

Keimbahnmutationen in diesen Genen erklären bei geerbtem Brustkrebs als auch bei Ovarialkrebs die Mehrheit der betroffenen Familien. Jedoch können die meisten familiären Brustkrebsfälle nicht durch Mutationen in BRCA1 und BRCA2 erklärt werden, und Assoziationsstudien haben demonstriert, dass sie für nur eine Minderheit der gesamten Familien mit Brustkrebs verantwortlich sind (Ford u. a. 1998). Das deutet auf den Beitrag von zusätzlichen Prädispositionsgenen hin. Die Identifizierung dieser Gene kann helfen, den genetischen Hintergrund zu klären, der zur Ätiologie des Brustkrebses beiträgt, und neuartige pharmazeutische Ziele anzudeuten, und es könnte zur genetischen Abschirmung führen, um Personen mit dem höheren Risiko zu erkennen. Hoffentlich könnte das schließlich zu verbesserten Prävention und Behandlung führen. Weil genetische Kopplungsanalysen größtenteils gescheitert sind, irgendwelche zusätzlichen Hauptprädispositionsgene zu identifizieren, ist die restliche Disposition zu Brustkrebs durch ein polygenes Modell erklärt worden (Pharoah u. a. 2002). Gemäß diesem Modell kann die genetische Prädisposition wegen mehrerer Loci erklärt werden, jeder von denen trägt ein bescheidenes unabhängiges Risiko. Diese Penetranzallele - von niedriger Penetranz zu moderater –, sind durch Assoziationsstudien zu identifizieren (Risch und Merikangas 1996). Die Kandidatengene für die Assoziationsstudien werden häufig auf Basis ihrer wesentlichen biologischen Funktionen ausgewählt (Nathanson und Weber 2001). Weil BRCA1 und BRCA2 Proteine eine wichtige Rolle in der Zellantwort auf DNA Doppelstrangbrüche (DNA DSB) spielen, und auch andere Genprodukte, so wie ATM, TP53, CHEK2, NBN, BRIP1, PALB2 die mit dem Brustkrebs assoziiert gefunden worden sind und auch in demselben zellulären Abwehrmechanismus zusammenwirken (Khanna und Jackson 2001, Levran u. a. 2005, Xia u. a. 2007, Reid u. a. 2007), können andere ähnlich funktionswichtige Gene neue potenzielle Kandidaten sein. In dieser Studie habe ich die Möglichkeit bewertet, dass Mutationen in einem ausgewählten Gen, das bei der DNA-Reparatur teil nimmt und wesentliche Funktionen in der genomischen Integrität hat: ATR (″ataxia-telangiectasia and Rad3-related kinase″), einen Teil der Brustkrebsfälle erklären könnten. Die genaue Rolle vom ATR Gen als Brustkrebsprädispositionsgen ist durch die wenigen Studien auf

diesem Gebiet noch nicht vollständig nachgeprüft. Auch die mögliche Rolle von Defekten in diesem Gen beim bilateralen Brustkrebs ist noch nicht zuvor untersucht worden. In meiner Arbeit wurde die kodierende Sequenz dieses Gens für Mutationen bzw. Varianten in 15 cDNAs aus lymphoblastoiden Zelllinien von deutschen Patientinnen mit bilateralem Mammakarzinom untersucht und analysiert. Nach Sequenzierung wurden insgesamt sieben Genveränderungen entdeckt, von denen zwei zu einem Aminosäureaustausch innerhalb des ATR Proteins führen würden. Um eine statistische Korrelation zwischen diesen beiden ATR-Mutationen und Brustkrebs zu prüfen, wurde anschließend zusätzlich eine größere Anzahl von Patientinnen mit unilateralem und bilateralem Mammakarzinom sowie tumorfreie Kontrollen untersucht und bewertet. Eine der Varianten in meiner Studie bzw. ATR*T211M wurde sowohl für bilateralen als auch für unilateralen Brustkrebs mit einem protektiven Effekt assoziiert gefunden. Die zweite Variante ATR*R2425Q zeigte ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für bilaterales Mammakarzinom. Jedoch könnten diese Beobachtungen zufällig sein. Zusätzliche Studien in großen Kohorten und anderen Bevölkerungen sind erforderlich, um diese ATR Varianten auf eine Assoziation mit dem möglichen Brustkrebsrisiko zu untersuchen.

Schlüsselworte: Brustkrebs, ATR-Gen, Missense-Mutation, SNP.

Literaturverzeichnis

Abraham RT (2001) Cell cycle checkpoint signaling through the ATM and ATR kinases.

Genes Dev 15: 2177-2196.

Ahmed S, Thomas G, Ghoussaini M, Healey CS, Humphreys MK, Platte R, Morrison J, Maranian M, Pooley KA, Luben R, Eccles D, Evans DG, Fletcher O et al. (2009) Newly discovered breast cancer susceptibility loci on 3p24 and 17q23.2 Nat. Genet. 41: 585 – 590.

Alderton GK, Joenje H, Varon R, Børglum AD, Jeggo PA and O’Driscoll M (2004) Seckel syndrome exhibits cellular features demonstrating defects in the ATR-signalling pathway. Hum Mol Genet 13: 3127-3138.

Anderson DE (1971). Some characteristics of familiar breast cancer . Cancer 28: 1500-1505.

Anglian Breast Cancer Study Group (2000) Prevalence and penetrance of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based series of breast cancer cases. Br J Cancer 83: 1301-1308.

Antoniou A, Pharoah PD, Narod S et al. (2003). Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history:

a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 72: 1117–30.

Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, Risch HA, Eyfjörd JE, Hopper JL, Loman N, Olsson H, Johannson O, Borg Å, Pasini B, Radice P, Manoukian S, Eccles DM, Tang N, Olah E, Antonculver H, Warner E, Lubinski J, Gronwald J, Górski B, Tulinius H, Thorlacius S, Eerola H, Nevanlinna H, Syrjäkoski K, Kallioniemi OP, Thompson D, Evans C, Peto J, Lalloo F, Evans DG and Easton DF (2003) Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 72: 1117-1130.

Antoniou AC, Sinilnikova OM, Simard J, Léoné M, et al. (2007) RAD51 135G-->C modifies breast cancer risk among BRCA2 mutation carriers: results from a combined analysis of 19 studies. Am. J Hum. Genet. 81: 1186–1200.

Athma P, Rappaport R and Swift M (1996) Molecular genotyping shows that ataxia-telangiectasia heterozygotes are predisposed to breast cancer. Cancer Genet Cytogenet 92: 130-134.

Bakkenist CJ and Kastan MB (2003) DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation. Nature 421: 499-506.

Banin S, Moyal L, Shieh S, Taya Y, Anderson CW, Chessa L, Smorodinsky NI, Prives C, Reiss Y, Shiloh Y and Ziv Y (1998) Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage. Science 281: 1674-1677.

Bartek J and Lukas J (2001) Mammalian G1- and S-phase checkpoints in response to DNA damage. Curr Opin Cell Biol 13: 738-747.

Bartek J, Lukas C and Lukas J (2004) Checking on DNA damage in S phase. Nat Rev Mol Cell Biol 5: 792-804.

Baskaran R, Wood LD, Whitaker LL, Canman CE, Morgan SE, Xu Y, Barlow C, Baltimore D, Wynshaw-Boris A, Kastan MB and Wang JY (1997) Ataxia telangiectasia mutant protein activates c-Abl tyrosine kinase in response to ionizing radiation. Nature 387: 516-519.

Bell DW, Wahrer DC, Kang DH, MacMahon et al. (1999) Common nonsense mutations in RAD52. Cancer Research 15:3883-3888.

Ben-Omran TI, Cerosaletti K, Concannon P, Weitzman S and Nezarati MM (2005) A patient with mutations in DNA Ligase IV: clinical features and overlap with Nijmegen breakage syndrome. Am J Med Genet A 137: 283-287.

Beral V. u. a. (2004). Breast cancer and abortion: collaborative reanalysis of data from 53 epidemiological studies, including 83.000 women with breast cancer from 16 countries. The Lancet 363: 1007–16.

Berg JW and Hutter RVP (1995) Breast cancer. Cancer 75: 257-269.

Bergthorsson JT, Ejlertsen B, Olsen JH, Borg A, Nielsen KV, Barkardottir RB, Klausen S, Mourdisen HT, Winther K, Fenger K, Niebuhr A, Harboe TL, Niebuhr E (2001). BRCA1 and BRCA2 mutation status and cancer family history of Danish women affected with multifocal or bilateral breast cancer at a young age. Journal of Medical Genetics. 38: 361-368.

Bignell GR, Barfoot R, Seal S, Collins N, Warren W and Stratton MR (1998) Low frequency of somatic mutations in the LKB1/Peutz-Jeghers syndrome gene in sporadic breast cancer. Cancer Res 58: 1384-1386.

Boardman LA, Thibodeau SN, Schaid DJ, Lindor NM, McDonnell SK, Burgart LJ, Ahlquist DA, Podratz KC, Pittelkow M & Hartmann LC (1998). Increased risk for cancer in patients with the Peutz-Jehgers syndrome. Ann Intern Med 128: 896-899.

Bogdanova N , Enßen-Dubrowinskaja N , Feshchenko S , Lazjuk GI , Rogov YI , Dammann O , Bremer M , Karstens JH , Sohn Ch , Dörk T (2005). Association of two mutations in the CHEK2 gene with breast cancer Int. J. Cancer.116: 263–266.

Bogdanova N , Feshchenko S , Schürmann P , Waltes R , Wieland B , Hillemanns P , Rogov YI , Dammann O , Bremer M , Karstens JH , Sohn Ch , Varon R , Dörk T (2008) Nijmegen Breakage Syndrome mutations and risk of breast cancer Int. J. Cancer. 122: 802–806.

Bogdanova N, Cybulski C, Bermisheva M, Datsyuk I, Yamini P, Hillemanns P, Antonenkova NN, Khusnutdinova E, Lubinski J, Dörk T. (2008) A nonsense mutation (E1978X) in the ATM gene is associated with breast cancer. Breast Cancer Res Treat Sep 21. [Epub ahead of print].

Bogdanova N, Feshchenko S, Cybulski C, Dörk T (2007). CHEK2 Mutation and Hereditary Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology. 25(19): 26e.

Börglum AD, Balsley T, Haagerup A, Birkebaek N, Binderup H, Kruse TA and Hertz JM (2001) A new locus for Seckel syndrome on chromosome 18p11.31-q11.2. Eur J Hum Genet 9:

753-757.

Börresen AL, Andersen TI, Garber J, Barbier-Piraux N, Thorlacius S, Eyfjörd J, Ottestad L, Smith- Sörensen B, Hovig E, Malkin D and Friend SH (1992) Screening for germ line TP53 mutations in breast cancer patients. Cancer Res 52: 3234-3236.

Breast Cancer Association Consortium. (2006) Commonly studied singlenucleotide polymorphisms and breast cancer: Results from the Breast Cancer Association Consortium. J Natl Cancer Inst 98:1382-1396.

Brewster D. H. u. a. (2005). Risk of breast cancer after miscarriage or induced abortion: a Scottish record linkage case-control study. J Epidemiol Community Health 59: 283–7.

Broeks A, de Witte L, Nooijen A, Huseinovic A, Klijn JGM, van Leeuwen FE, Russell NS and van’t Veer LJ (2004) Excess risk for contralateral breast cancer in CHEK2*1100delC germline mutation carriers. Breast Cancer Res Treat 83: 91-93.

Brown EJ and Baltimore D (2000) ATR disruption leads to chromosomal fragmentation and early embryonic lethality. Genes Dev 14: 397-402.

Buchholz TA and Wu X (2001). Radiation-induced chromatid breaks as a predictor of breast cancer risk. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 49(2): 533-7.

Butler MG, Hall BD, Maclean RN & Lozzio CB (1987) Do some patients with Seckel syndrome have hematological problems and/or chromosome breakage? Am J Med Genet 27: 645-649.

Canman CE, Lim DS, Cimprich KA, Taya Y, Tamai K, Sakaguchi K, Appella E, Kastan MB and Siliciano JD (1998) Activation of the ATM kinase by ionizing radiation and phosphorylation of p53. Science 281: 1677-1679.

Carney JP, Maser RS, Olivares H, Davis EM, Beau ML, Yates III JR, Hays L, Morgan WF and Petrini JHJ (1998) The hMre11/hRad50 Protein Complex and Nijmegen Breakage Syndrome:

Linkage of Double-Strand Break Repair to the cellular DNA Damage Response. Cell 93: 477- 486.

Carney JP, Maser RS, Olivares H, Davis EM, Le Beau M, Yates III. JR, Hays L, Morgan WF, Petrini JHJ (1998) The hMre11/hRad50 protein complex and Nijmegen breakage syndrome:

linkage of double-strand break repair to the cellular DNA damage response. Cell 93: 477-486.

Carson CT, Schwartz RA, Stracker TH, Lilley CE, Lee DV and Weitzman MD (2003) The Mre11complex is required for ATM activation and the G2/M checkpoint. EMBO J 22: 6610-6620.

Cavenee WK und White RL (1995) The genetic basis of cancer. Sci Am 272: 72-79.

Chanan-Khan A, Holkova B, Perle MA, Reich E, Wu CD, Inghirami G and Takeshita K (2003) Tcell clonality and myelodysplasia without chromosomal fragility in a patient with features of Seckel syndrome. Haematologica 88: ECR14.

Chen C, Seth AK, Aplin AE. (2006) Genetic and expression aberrations of E3 ubiquitin ligases in human breast cancer. Mol Cancer Res 4: 695–707.

Chen G, Yuan SS, Liu W, Xu Y, Trujillo K, Song B, Cong F, Goff SP, Wu Y, Arlinghaus R, Baltimore D, Gasser PJ, Park MS, Sung P and Lee EY (1999) Radiation-induced assembly of Rad51 and Rad52 recombination complex requires ATM and c-Abl. J Biol Chem 274: 12748- 12752.

Chini CC and Chen J (2004). Claspin, a regulator of Chk1 in DNA replication stress pathway. DNA Repair (Amst) 3: 1033-1037.

Chow E, Thirlwell C, Macrae F and Lipton L (2004) Colorectal cancer and inherited mutations in base-excision repair. Lancet Oncol 5: 600-606.

Chrzanowska KH, Piekutowska-Abramczuk, Popowska E, Gladkowska-Dura M, Maldyk J, Syczewska M, Krajwska-Walasek M, Goryluk-Kozakiewicz B, Bubala H, Gadomski A, Gaworczyk A, Kazanowska B, Koltan A, Kuzmicz M, Luszawska-Kurtzeba T, Maciejka- Kapuscinska L, Stolarska M, Stefanska K, Snurkowska K, Wakulinska A, Wieczorek M, Szczepanski T and Kowalczyk J (2005) Carrier frequency of mutation 657del5 in the NBS1 gene in a population of polish pediatric patients with sporadic lymphoid malignancies. Int J Cancer 118: 1269-1274.

Cimprich KA, Shin TB, Keith CT and Schreiber SL (1996). cDNA cloning and gene mapping of a candidate human cell cycle checkpoint protein. Proc Natl Acad Sci U S A 93: 2850-2855.

Claus EB, Schildkraut JM, Thompson WD und Risch NJ (1996) The genetic attributable risk of breast and ovarian cancer. Cancer 77: 2318-2324.

Cleaver JE, Karplus K, Kashani-Sabet M and Limoli CL (2001) Nucleotide excision repair

"a legacy of creativity". Mutat Res 485: 23-36.

Cohen PR, Kohn SR, Kurzrock R (1991) Association of sebacous gland tumours and internal malignancy: the Muir-Torre syndrome. American Journal of Medicine 90: 606-613

Connelly JC and Leach DR (2002) Tethering on the brink: the evolutionarily conserved Mre11- Rad50 complex. Trends Biochem Sci 27: 410-418.

Cook WD and McCaw BJ (2000) Accommodating haploinsufficient tumor suppressor genes in Knudson's model. Oncogene 19: 3434-3438.

Cortez D, Guntuku S, Qin J and Elledge SJ (2001). ATR and ATRIP: partners in checkpoint signaling. Science 294: 1713-1716.

Costanzo V, Paull T, Gottesman M and Gautier J (2004) Mre11 assembles linear DNA fragmentsinto DNA damage signaling complexes. PLoS Biol 2: E110.

Couch FJ and Weber BL (1998) Breast cancer. In: Vogelstein B and Kinzler KW (eds) The genetic basis of human cancer: 537-563. McGraw-Hill, New York.

Cox A, Dunning AM, Garcia-Closas M, Balasubramanian S, Reed MW, Pooley KA, Scollen S, Baynes C, Ponder BA, Chanock S, Lissowska J, Brinton L, Peplonska B, Southey MC et al. (2007) A common coding variant in CASP8 is associated with breast cancer risk. Nat Genet.

39(3): 352-358.

Cybulski C, Górski B, Dębniak T, Gliniewicz B, Mierzejewski M, Masojc B, Jakubowska A, Matyjasik J, Zlowocka E, Sikorski A, Narod SA and Lubinski J (2004) NBS1 is a prostate cancer susceptibility gene. Cancer Res 64: 1215-1219.

Cybulski C, Gorski B, Huzarski T, Masojc B, Mierzejewski M, Debniak T et al. (2004).

CHEK2 is a multiorgan cancer susceptibility gene. Am J Hum Genet 75:1131-1135.

Cybulski C, Wokolorczyk D, Huzarski T, Byrski T et al. (2006) A deletion in CHEK2 of 5,395 bp predisposes to breast cancer in Poland. Breast Cancer Res Treat: 119-122.

de Winter JP, Waisfisz Q, Rooimans MA et al. (1998). The Fanconi anaemia group G gene FANCG is identical with XRCC9. Nature Genetics 20: 281-283.

Dębniak T, Górski B, Cybulski C, Jakubowska A, Kurzawski G, Lener M, Mierzejewski M, Masojc B, Medrek K, Kladny J, Zaluga E, Maleszka R, Chosia M and Lubinski J (2003) Germline 657del5 mutation in the NBS1 gene in patients with malignant melanoma of the skin. Melanoma Res 13: 365-370.

Delia D, Piane M, Buscemi G, Savio C, Palmeri S, Lulli P, Carlessi L, Fontanella E and Chessa L (2004) MRE11 mutations and impaired ATM-dependent responses in an Italian family with ataxia-telangiectasia-like disorder. Hum Mol Genet 13: 2155-2163.

Desai-Mehta A, Cerosaletti KM and Concannon P (2001) Distinct functional domains of nibrin mediate Mre11 binding, focus formation, and nuclear localization. Mol Cell Biol 21: 2184- 2191.

Deutsche Krebsgesellschaft: Patientinneninformation, 5.6.07 „Familiäre Vorbelastung“.

Dickman PW, Hakulinen T, Luostarinen T, Pukkala E, Sankila R, Söderman B, Teppo L (1999) Survival of cancer patients in Finland 1955-1994. Acta Oncol 38 Suppl 12: 1-103.

DiTullio RA Jr, Mochan TA, Venere M, Bartkova J et al. (2002) 53BP1 functions in an ATM-dependent checkpoint pathway that is constitutively activated in human cancer. Nature Cell Biology 4: 998–1002.

Dolganov GM, Maser RS, Novikov A, Tosto L, Chong S, Bressan DA and Petrini JH (1996) Human Rad50 is physically associated with human Mre11: identification of a conserved multiprotein complex implicated in recombinational DNA repair. Mol Cell Biol 16: 4832-4841.

Dörk T, Bendix R, Bremer M, Rades D, Klopper K, Nicke M, Skawran B, Hector A, Yamini P, Steinmann D, Weise S, Stuhrmann M and Karstens JH (2001) Spectrum of ATM gene mutations in a hospital-based series of unselected breast cancer patients. Cancer Res 61: 7608-7615.

Dumaz N und Meek DW (1999) Serine15 phosphorylation stimulates p53 transactivation but does not directly influence interaction with HMDM2. EMBO J 18: 7002-7010.

Dupré A, Booyer-Chatenet L and Gautier J (2006) Two-step activation of ATM by DNA and the Mre11-Rad50-Nbs1 complex. Nat Struct Mol Biol 13: 451-457.

Durocher F, Labrie Y, Soucy P, Sinilnikova O, Labuda D, Bessette P, Chiquette J, Laframboise R, Lepine J, Lesperance B, Ouellette G, Pichette R, Plante M, Tavtigian S, Simard J (2006) Mutation analysis and characterization of ATR sequence variants in breast cancer cases from high-risk French Canadian breast/ovarian cancer families. BMC Cancer. 6 (1): 230.

Easton DF (1994) Cancer risks in A-T heterozygotes. Int J Radiat Biol 66: S177-182.

Easton DF (1999) How many more breast cancer predisposition genes are there? Breast Cancer Res 1: 14-17.

Easton DF, Ford D, Bishop DT and the Breast Cancer Linkage Consortium. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation carriers (1995). American Journal of Human Genetics 56: 265-271.

Easton DF, Hopper JL, Thomas DC, Antoniou A, Pharoah PD, Whittemore AS, Haile RW (2004). Breast cancer risks for BRCA1/2 carriers. Science 306: 2187-2191.

Easton DF, Pooley KA, Dunning AM, Pharoah PDP, Thompson D, Ballinger DG et al.

(2007) A genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci. Nature 447: 1087-1093.

Elektronik Database: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/

Erkko H, Xia B, Nikkila J, Schleutker J,Syrjakoski K, Mannermaa A et al. (2007) A recurrent mutation in PALB2 in Finnish cancer families. Nature 446: 316–319.

Faivre L, Le Merrer M, Lyonnet S, Plauchu H, Dagoneau N, Campos-Xavier AB, Attia-Sobol J, Verloes A, Munnich A and Cormier-Daire V (2002) Clinical and genetic heterogeneity of Seckel syndrome. Am J Med Genet 112: 379-383.

Falck J, Mailand N, Syljuasen RG, Bartek J and Lukas J (2001) The ATM-Chk2-Cdc25A checkpoint pathway guards against radioresistant DNA synthesis. Nature 410: 842-847.

Falck J, Petrini JH, Williams BR, Lukas J and Bartek J (2002) The DNA damage-dependent intra-S phase checkpoint is regulated by parallel pathways. Nat Genet 30: 290-294.

Fang Y, Tsao CC, Goodman BK, Furumai R, Tirado CA, Abraham RT and Wang XF (2004) ATR functions as a gene dosage-dependent tumor suppressor on a mismatch repair-deficient background. EMBO J 2004 23: 3164-3174.

Fernet M, Gribaa M, Salih MA, Seidahmed MZ, Hall J and Koenig M (2005) Identification and functional consequences of a novel MRE11 mutation affecting 10 Saudi Arabian patients with the ataxia telangiectasia-like disorder. Hum Mol Genet. 4: 307-318.

FitzGerald MG, Bean JM, Hegde SR, Unsal H, MacDonald DJ, Harkin DP, Finkelstein DM, Isselbacher KJ and Haber DA (1997) Heterozygous ATM mutations do not contribute to early onset of breast cancer. Nat Genet 15: 307-310.

Fodde R and Smits R (2002) A Matter of Dosage. Science 298: 761-763.

Ford D, Easton DF, Bishop DT, Narod SA, Goldgar DE and the Breast Cancer Linkage Consortium (1994). Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. Lancet 343: 692-695.

Ford D, Easton DF, Stratton M, Narod S, Goldgar D, Devilee P, Bishop DT, Weber B, Lenoir G, Chang-Claude J, Sobol H, Teare MD, Struewing J, Arason A, Scherneck S, Peto J, Rebbeck TR, Tonin P, Neuhausen S, Barkardóttir R, Eyfjörd J, Lynch H, Ponder BAJ, Gayther SA, Birch JM, Lindblom A, Stoppa-Lyonnet D, Bignon Y, Borg Å, Hamann U, Haites N, Scott RJ, Maugard CM, Vasen H, Seitz S, Cannon-Albright LA, Schofield A, Zelada-Hedman M and the

Ford D, Easton DF, Stratton M, Narod S, Goldgar D, Devilee P, Bishop DT, Weber B, Lenoir G, Chang-Claude J, Sobol H, Teare MD, Struewing J, Arason A, Scherneck S, Peto J, Rebbeck TR, Tonin P, Neuhausen S, Barkardóttir R, Eyfjörd J, Lynch H, Ponder BAJ, Gayther SA, Birch JM, Lindblom A, Stoppa-Lyonnet D, Bignon Y, Borg Å, Hamann U, Haites N, Scott RJ, Maugard CM, Vasen H, Seitz S, Cannon-Albright LA, Schofield A, Zelada-Hedman M and the

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