1.1 P ATHOPHYSIOLOGISCHE G RUNDLAGEN
1.1.2 K ORONARE H ERZKRANKHEIT
Wanderung der glatten Muskelzellen von der Media zur Intima und Proliferation Makrophagen-/T-Lymphozyten-Proliferation
Aufnahme von Lipiden durch Makrophagen
Parakrine/Autokrine Freisetzung von Signalmediatoren durch Endothelzellen, glatte Muskelzellen, Makrophagen und T-Lymphozyten
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Proliferation von glatten Muskelzellen, Matrixbildung und Fibrosebildung Anhäufung von Lipiden in Makrophagen und glatten Gefäßmuskeln
Zelltod und Bildung eines nekrotischen, lipidreichen Kerns
Abb.3: Zusammenfassendes Flussdiagramm und schematische Darstellung der hauptsächlichen zellulären Ereignisse, die an der Läsionbildung und- progression beteiligt sind (Resink Th, 1999)
1.1.2 Koronare Herzkrankheit 1.1.2.1 Definition
Die koronare Herzerkrankung ist definiert als die Manifestation der Atherosklerose an den Herzkranzgefäßen.
Zu Beginn der Erkrankung liegt häufig noch keine klinische Symptomatik vor, obwohl bereits eine endotheliale Dysfunktion und Lipidablagerungen an den Herzkranzarterien vorhanden sind (Guyton JR, 2002). Die Begründung für die fehlende klinische Symptomatik liegt in der Art der Ausbreitung der atherosklerotischen Plaques. In der initialen Phase der Atherosklerose wachsen die Plaques in der Regel nach außen, also behindern den Blutfluss im Lumen nicht.
Erst im weiteren Verlauf der koronaren Herzkrankheit tritt eine zunehmende Einengung der Herzkranzgefäße und damit eine Unterversorgung des Herzmuskels auf, die sich oft als eine stabile Angina-pectoris äußert. Wenn das Ausmaß der atherosklerotischen Plaques etwa 40% der von der Lamina elastica interna umgebenen Fläche ausmacht, dringt das Atherom in die Gefäßwand ein und behindert dort den normalen Blutfluss (Dietel M, Dudenhausen J, Suttorp N, 2002).
Der Diabetes mellitus beschleunigt den Entstehungsprozess der Atherosklerose.
Hierbei ist zu erwähnen, dass besonders bei Diabetikern die Gefahr eines stummen Herzinfarktes aufgrund der Polyneuropathie sehr groß ist (Davies SW, 2001).
Einige Plaques haben wegen ihrer Instabilität ein hohes Rupturrisiko. Durch oberflächliche Erosion des Endothels oder einer Plaqueruptur kommt es zur Ausbildung eines Thrombus, der die Ursache von instabilen Angina pectoris-Anfällen
und akuten Myokardischämien in Ruhe sein kann. Die Folge eines totalen Verschlusses durch einen Thrombus ist ein Myokardinfarkt (Davies MJ, 2000).
1.1.2.2 Epidemiologie
Die koronare Herzkrankheit ist der Grund für die häufigsten Krankmeldungen und Invalidität in den westlichen Industrienationen. Durch viele Studien belegt, gehen heutige Aussagen davon aus, dass kardiovaskuläre Erkrankungen bis zum Jahre 2020 die führende Ursache für die Gesamtkrankheitsbelastung sein werden (Dietel M, Dudenhausen J, Suttorp N, 2002). In der Bundesrepublik Deutschland leiden etwa 1 Million Menschen an der koronaren Herzkrankheit.
Nach aktualisierten Angaben (2002) des Statistischen Bundesamtes Deutschlands zählen Herzkreislauferkrankungen zu den drei führenden Todesursachen. Die Mortalität an der chronischen ischämischen Herzerkrankung und dem akuten Herzinfarkt, beides unmittelbare Folgen der koronaren Herzerkrankung, beträgt bei Männern ca. 19% und bei Frauen ca. 21% (Sterbefälle nach den 10 häufigsten Todesursachen 2002, Statistisches Bundesamt Deutschland).
Der Altersgipfel liegt bei Männern zwischen dem 55. und 60. Lebensjahr, bei Frauen ca.10 Jahre später (nach der Menopause) (Riede U-N, 2001). Die MONICA-Studie (Monitoring of Trend and Determinants of Cardiovascular Disease), die einen direkten Vergleich der standardisierten kardiovaskulären Erkrankungsraten von 38 Zentren in 21 Ländern für die 35- bis 64 jährigen Einwohner ermöglichte, zeigte im Vergleich aller MONICA-Zentren einen ausgeprägten Unterschied mit einem Trend vom Nordosten zum Südwesten. Vorläufige Trenddaten von 1985 bis 1995 zeigen einen deutlichen Rückgang der koronaren Herzkrankheit. Dies ist vor allem durch primäre und sekundäre Prophylaxe und auf Fortschritte in der Diagnostik und Therapie der koronaren Herzkrankheit zurückzuführen.
Sozioökonomische Untersuchungen ergaben, dass die dem kulturellen Verhalten der westlichen Industrienationen ähnlichen Schichten häufiger von der koronaren Herzkrankheit betroffen sind als tiefere Schichten des gleichen Landes. Dies ist wahrscheinlich auf die unterschiedlichen Lebensgewohnheiten (Gesamtkaloriengehalt, Fettanteil in der Nahrung und körperliche Arbeit) zurückzuführen.
1.1.2.3 Ätiologie und Pathogenese
Die Versorgung des Herzens erfolgt transmural durch die drei großen Herzkranzarterien, die den rechten und linken Ventrikel kranzförmig umschließen.
Die A. coronaria sinistra entspringt im Bereich des linken Sinus aortae, hat meist einen kurzen Hauptstamm (LCA) und teilt sich in den Ramus interventricularis anterior (RIVA oder LAD) und den Ramus circumflexus (RCX).
Die A. coronaria dextra hat ihren Ursprung im rechten aortalen Sinus und verläuft bogenförmig im Sulcus coronarius.
Bei einem Großteil der Menschen wird die Gesamtdurchblutung des Herzmuskels zu 85% von der linken Herzkranzarterie und zu 15% von der Rechten übernommen (Parsi R A, 2001).
Die Lokalisation der Koronarstenose ist unterschiedlich. Am häufigsten ist der Ramus interventricularis der linken Herzkranzarterie und seine Nebenäste betroffen, gefolgt
von der rechten Herzkranzarterie und dem nur selten befallenen Ramus circumflexus.
Abb.4: Schematische Darstellung der rechten und linken Koronararterien und ihrer Äste (Parsi R A, 2001)
Bei der koronaren Herzkrankheit liegt ein Missverhältnis zwischen Sauerstoffangebot und -verbrauch des Myokards vor, welches auf Grund von atherosklerotischen Veränderungen des Koronarsystems zustande kommt. Ursachen für das Missverhältnis sind zum einen ein reduziertes Sauerstoffangebot, zum anderen ein erhöhter Sauerstoffbedarf.
Im Ruhezustand beträgt der Sauerstoffbedarf des Herzen 21-39 ml/min. Der Sauerstoffbedarf wird durch die Herzarbeit pro Zeit bestimmt, zwischen welchen eine lineare Beziehung besteht. Wesentliche Determinanten des myokardialen Sauerstoffverbrauchs sind Herzfrequenz, Kontraktilität und intramyokardiale Wandspannung. Zu den Ursachen für den erhöhten Sauerstoffverbrauch werden erhöhte Herzarbeit bei körperlicher Belastung (Steigerung der Koronardurchblutung auf 460 % des Ruhewertes), Herzmuskelhypertrophie und Dilatation gezählt (Roskamm H, 2004).
Das verminderte Sauerstoffangebot kann durch morphologische Veränderungen der Gefäße (Stenosen, Koronaratherosklerose, und Koronarthrombosen), durch Spasmen in den Koronararterien und durch den verminderten Sauerstoffgehalt der Erythrozyten ausgelöst werden. Funktionell wirksame Stenosen führen zu einem Druckabfall hinter der Stenose und damit zu einer Druckdifferenz gegenüber Myokardbezirken mit gesunden Herzkranzgefäßen. Durch diese Druckdifferenzen werden die präformierten Anastomosen durchströmt. Je mehr sie durchströmt werden, desto stärker wachsen sie (Buschmann I, Schaper W, 2000). Spasmen der Koronararterien werden durch die gestörte Endothelfunktion und eine Störung der NO-vermittelten Vasodilation vermittelt (Lamping KG, 2002).
1.1.2.4 Risikofaktoren
Als Risikofaktoren werden endogene und exogene Einflüsse bezeichnet, die statistisch signifikant mit der Atherosklerose korrelieren.
Zu den Hauptrisikofaktoren zählen:
• Fettstoffwechselstörungen (Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie)
• Zigarettenrauchen
• Diabetes mellitus
• Arterielle Hypertonie
• Adipositas
• Lebensalter (m >45 J. ; w > 55 J.)
• Koronare Herzkrankheit/ Herzinfarkte bei erstgradigen Familienangehörigen
• Stress
• Hochsensitives C-reaktives Protein
Große Kohortenstudien bestätigen, dass bei fast allen Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung typische Risikofaktoren, wie erhöhtes Cholesterin von >240 mg/dl, erhöhter systolischer Blutdruck, Zigarettenrauchen und Diabetes mellitus vorliegen.
Die Arbeitsgruppe um Greenland analysierte die drei großen bekannten Kohortenstudien zu Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen (Framingham Heart Study, Multiple Risk Factor Interventional Trial und Chicago Heart Detection Project in Industry), die in einem Beobachtungszeitraum von 21 und 30 Jahren lagen. Das Ergebnis dieser Studie zeigte, dass 87 bis 100 % der an einem Herzinfarkt verstorbenen Patienten mindestens einen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen (Ärzte Zeitung, 2003).
Die Untersuchungen der Arbeitsgruppe um Khot, die Daten von 122458 Patienten aus 14 internationalen kontrollierten klinischen Studien auswerteten, unterstützten mit dem Ergebnis, dass 80 bis 90 % der KHK-Patienten eine der vier klassischen Risikofaktoren aufwiesen, das Risikokonzept (Ärzte Zeitung, 2003).
Fettstoffwechselstörungen
Störungen im Lipidstoffwechsel und anormale Plasmalipoproteine gehören zu den am Besten untersuchten und verstandenen Risikofaktoren in der Entstehung der Atherosklerose (Verschuren WM, 1995). Mit steigenden Cholesterinwerten (> 200 mg/dl) steigt das Risiko an einer Koronaren Herzkrankheit zu erkranken. Bei einem Anstieg von 200 mg/dl auf 250 mg/dl verdoppelt, bei einem Anstieg von 200 mg/dl auf 300 mg/dl vervierfacht sich das Risiko sogar. Die Senkung des LDL-Spiegels führt bei KHK-Patienten zu einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um etwa 30- 49% und zu einer Letalitätsreduktion von bis zu 34% (Brown G, 1990, LARosa JC, 1999). Die atherogene Wirkung des Gesamt-Cholesterins muss differenziert gesehen werden. Die kleinen, dichten LDL (low-density-lipoprotein)-Partikel sind unter anderem wegen ihrer hohen Affinität zu Proteoglykanen und erhöhten Suszeptibilität für oxidative Veränderungen besonders atherogen. LDL-Cholesterinwerte > 100mg/dl erhöhen das Risiko einen akuten Herzinfarkt zu erleiden (Verschuren WM, 1995).
Die Senkung des LDL-Cholesterins bei der koronaren Herzerkrankheit führte zu einer Reduktion der koronaren Ereignisse um 30 bis 40% (LaRosa JC, 1999).
Ergebnisse aktueller Studien (REVERSAL (Cannon CP, 2004), PROVEIT (Nissen
Das HDL (high-density-lipoprotein) dagegen wirkt antiatherogen, antiinflammatorisch, antiproliferativ, verbessert die Endothelfunktion und hemmt die Oxidation. Ein niedriger HDL-Cholesterinspiegel (< 40 mg/dl) wird zu den unabhängigen Risikofaktoren gezählt. Studien, wie die Münster Heart Study (PROCAM) haben gezeigt, dass bei Männer im Alter zwischen 40 und 65 Jahren mit einem HDL < 35 mg/dl die Inzidenz für kardiovaskuläre Ereignisse in einem Beobachtungszeitraum von 6 Jahren bei 100 pro 1000 lag. Im Vergleich dazu lag die Inzidenz für kardiovaskuläre Ereignisse bei Männer mit einem HDL-Cholesterinspiegel > 55 mg/dl bei nur 21 pro 1000 (Paulweber B, 2004). Patienten, die zusätzlich zur HDL-Erniedrigung hohe Triglyceridwerte (> 200 mg/dl) aufwiesen, hatten eine noch höhere KHK-Inzidenz.
Zigarettenrauchen
Zwischen dem Rauchen und der koronaren Herzerkrankung besteht eine positive Korrelation. Über die Produktion von freien Radikalen entstehen oxidierte LDL- Partikel, die wahrscheinlich einen der wichtigsten Mechanismen bei der Entstehung der Atherosklerose beim Raucher darstellen. Da Nikotin einen positiv inotropen Effekt hat, kommt es beim Raucher zu einer Steigerung des Sauerstoffverbrauchs, die sich hämodynamisch negativ auswirkt. Raucher weisen zwei bis dreimal häufiger koronare Ereignisse auf als Nichtraucher. Dabei ist die Anzahl der gerauchten Zigaretten/Tag und das Alter bei Beginn entscheidend. Durch Beendigung des Rauchens ist eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um bis zu 50% zu verzeichnen (Parsi R A, 2001).
Diabetes mellitus
Die Korrelation zwischen dem Diabetes mellitus und der Koronaratherosklerose ist schon seit vielen Jahren bekannt und durch viele Studien belegt. Die häufigste Todesursache des Diabetikers sind die Folgen der Atherosklerose (Myokardinfarkte und Hirninfarkte). Im Vergleich zum Nichtdiabetiker erleiden Diabetiker einige Jahre früher einen Myokardinfarkt, auch die Letalität ist bei ihnen doppelt so hoch (Parsi R A, 2001).
Das erhöhte Risiko der Diabetiker für kardiovaskuläre Erkrankungen lässt sich durch das abnormale Lipoproteinprofil erklären, das als diabetische Dyslipidämie bezeichnet wird (Dudenhausen, 2003). Trotz des normalen LDL-Spiegel des Diabetikers scheinen die LDL-Partikel stärker atherogen zu sein. Diabetiker weisen aber zusätzlich erhöhte Triglyceride und ein erniedrigtes HDL auf (Dietel M, Dudenhausen J, Suttorp N, 2002).
Arterielle Hypertonie
Die Hypertonie ist die häufigste Vorerkrankung des akuten Myokardinfarktes. Es besteht eine lineare Beziehung zwischen der Höhe des Blutdrucks und der Ausprägung der Atherosklerose. Schon dauerhafte Werte von systolisch 130-139 mmHg diastolisch 85-89 mmHg sind mit einem erhöhten Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis verknüpft (Van den Hoogen PC, 2000). Durch den erhöhten Gefäßinnendruck kommt es nach einer Intimaschädigung zu einem vermehrten Eindringen von Fetten und Calcium in die Intima. Die an der Gefäßwand heftenden Thrombozyten setzen Substanzen wie platelet derived growth factor (PDGF) und Thromboxan A2 frei, die zur Vasokonstriktion führen (Parsi R A, 2001).
Hochsensitives CRP (hs-CRP)
Da es sich bei der Atherosklerose um einen komplexen Krankheitsprozess handelt, bei dem entzündliche Vorgänge in der Gefäßwand eine Rolle spielen, ist die Bestimmung von Parametern, mit denen die Entzündungsaktivität gemessen werden kann, von großer Bedeutung. Studien bestätigten, dass hs-CRP-Konzentrationen >
2,1 mg/l (Norm: < 0.55 mg/l) mit einem dreifach höheren Risiko verbunden sind einen akuten Herzinfarkt zu erleiden. Weiterhin wurde erkannt, dass zum Beispiel eine Gewichtsabnahme, körperliche Aktivität und Medikamente wie Statine zu einer deutlichen hs-CRP-Reduktion führten (Fenner C, 2004).
Große Bedeutung bei der Entstehung einer koronaren Herzkrankheit nehmen die Wechselwirkungen und Potenzierungen der Risikofaktoren untereinander ein. Aus umfangreichen Studien geht hervor, dass die Wahrscheinlichkeit, an einer koronaren Herzkrankheit zu erkranken, mit der Zahl der Risikofaktoren steigt. Personen mit vier oder mehr Risikofaktoren haben im Vergleich zu Personen gleichen Alters und Geschlechts ohne Risikofaktoren ein 15fach höheres Erkrankungsrisiko (Parsi R A, 2001).
So ist das Risiko für ein koronares Ereignis um das Fünffache erhöht, wenn gleichzeitig eine Cholesterinkonzentration > 234 mg/dl und eine hs-CRP- Konzentration > 2,1 mg/l vorliegt.
Abb.5: Risikopotenzierung (Stählin HB, 1998)
1.1.2.5 Klassifikation
Je nach Anzahl der stenosierten Herzkranzgefäße lässt sich die koronare Herzkrankheit in eine Ein-, Zwei- oder Dreigefäßerkrankung unterteilen.
Die Letalität der koronaren Herzkrankheit ist vom Schweregrad der koronaren
• 1-Gefäßerkrankung: 3-4 % Letalität
• 2-Gefäßerkrankung: 6-8 % Letalität
• 3-Gefäßerkrankung: 10-13 % Letalität
Entsprechend der Querschnittverminderung in (%) lassen sich vier Schweregrade der Koronarstenose unterscheiden.
• Grad I: 25-49% Stenose
• Grad II: 50-74% Stenose
• Grad III: 75-99% Stenose
• Grad IV: 100% Stenose (kompletter Gefäßverschluss)
Aus Untersuchungen geht hervor, dass durch eine stenotische Einengung des Gefäßquerschnittes um etwa 75% keine volle Flusssteigerung zur Deckung des Bedarfs möglich ist. Im Grad III, bei dem eine stenotische Einengung über 80%
vorliegt, ist selbst in Ruhe der Blutfluss behindert (Dietel M, Dudenhausen J, Suttorp N, 2002). Eine kritische Herabsetzung der Koronardurchblutung sahen Asokan et al.
(1975) erst bei einer Stenose, die mehr als 90% betrug.
Häufig werden hochgradige Koronarstenosen von der Ausbildung von Kollateralen begleitet, besonders bei langsamer Ausbreitung der Stenose.
Nicht nur das Ausmaß der Gefäßeinengung, sondern auch die Zahl und die Länge der Stenose sind entscheidend für die Versorgung des Herzmuskels. So konnten Gould et al. (1974) nachweisen, dass sich die Effekte einer distalen und proximalen Stenosierung addieren.
1.1.2.6 Therapie
Therapieziele der koronaren Herzkrankheit sind zum einen die Reduktion der Folgen der Koronarsklerose, wie zum Beispiel das Auftreten eines akuten Myokardinfarktes und die Entwicklung der Herzinsuffizienz, zum anderen die Verbesserung der Lebensqualität und die Reduktion der pectanginöse Beschwerden, sowie die Reduktion der Mortalität.
Dazu gehört die Prävention, Reduktion und Behandlung von Risikofaktoren.
Die medikamentöse Therapie setzt sich zusammen aus:
1. Thrombozytenaggregationshemmer (ASS, Clopidogrel), (Kubler W, 2002) 2. Betablocker (Atenolol, Bisoprolol, Carvediol, Metoprolol), (Gibbons RJ, 1999) 3. Nitrate und andere NO-Donatoren (Gibbons RJ, 1999)
4. Kalziumkanalblocker (Diltiazem, Verapamil, Amlodipin, Nicardipin, Nifidepin) 5. ACE-Hemmer (Yusuf S, 2002)
Eine interventionelle Therapie ist durch Revaskularisation mittels perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie (PTCA) oder einer Bypass-Operation möglich.