> 1 Abstoßungen
5.3. Grenzen unserer Studie
Ein biologischer Grund für die Diskrepanz unserer Studie zu anderen Studien könnte sein, dass wir ausschließlich Kinder aufgenommen haben. Die immunologische Antwort ändert sich im Alter (62), zudem fanden sich im älteren Patientenklientel durchschnittlich höhere CTLA-4 Spiegel (61).
Es müssen zudem andere Faktoren, die Einfluss auf die CTLA-4 Funktion haben, erwähnt werden. Als aktivierender immunologischer Faktor spielen gerade in der pädiatrischen Patientenklientel Infektionen eine bedeutende Rolle. Es gibt Hinweise auf ein direktes Zusammenspiel zwischen CMV-Infektionen, T-Zell Aktivierung und
5. Diskussion
Abstoßung. Eine CMV Infektion führt zu einer erhöhten Expression von MHC-Molekülen und Zelladhäsionsproteinen. Auch werden vermehrt Zytokine induziert (79) (2).
Zudem muss die Beeinflussung der Expression von CTLA-4 durch die jeweilige individuelle immunsuppressive Therapie berücksichtigt werden. Durch die verschiedenen Wirkmechanismen der immunsuppressiven Therapie wird die CTLA-4 Funktion und Expression direkt oder indirekt beeinflusst (2).
In unserem Modell untersuchten wir lediglich den CTLA-4 Polymorphismus an Position 49 in Exon 1, dabei sind in der Literatur eine Reihe von Polymorphismen beschrieben, die die Aktivität von Zytokinen beeinflussen, ebenso sind Polymorphismen in den MDR (multidrug-resistance) Genen bekannt, die ebenfalls einen immunmodulatorischen Effekt auf den Empfängerorganismus bei einer Transplantation ausüben können.
Zusätzlich sind Gen-Umgebungsreaktionen nicht auszuschließen, und vielleicht ist die Zytokin Produktion zusätzlich von anderen, bisher nicht bekannten Faktoren, abhängig.
Diese multifaktoriellen Einflüsse auf die Gen Expression können nicht vollständig in unserem Modell erklärt werden.
6. Zusammenfassung
In der vorliegenden Studie wurde der Einfluss des SNP im CTLA-4 Gen an Position 49 A/G in Exon 1 auf nierentransplantierte Kinder untersucht. Zur Verfügung stand eine Patientenklientel von Herrn Dr. Klare aus München. Dieser Gruppe gelang es mithilfe einer engmaschig kontrollierten und individualisierten immunsuppressiven Therapie einem Großteil der Kinder die Steroide zu entziehen, ohne dabei hohe Abstoßungsraten in Kauf nehmen zu müssen.
Mit Hilfe der quantitativen Taq-Man PCR gelang es, die einzelnen Genotypen zweifelsfrei darzustellen und den Kindern zuzuordnen.
Die Ergebnisse wurden unter der Fragestellung eines Zusammenhanges zwischen dem SNP im CTLA-4 Gen und dem klinischen Verlauf nach Transplantation betrachtet.
Die Ergebnisse zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen den einzelnen Genotypen und der Anzahl der akuten Abstoßungsreaktionen. In der Betrachtung der einzelnen Genotypen fiel auf, dass im Genotyp AG signifikant mehr Patienten keine Abstoßungsreaktion erlitten. Es ist also möglich, dass dem Genotyp AG eine geringere Wahrscheinlichkeit zuzuordnen ist, eine akute Abstoßung zu erleiden.
Mittels des CTLA-4 Polymorphismus war es nach den Daten nicht möglich, einem Patientenkollektiv eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für den Erfolg einer steroidfreien Medikation zuzuordnen.
In der Betrachtung der geschlechterspezifischen Unterschiede in der Häufigkeit der Abstoßungsperioden, konnte beim Genotyp GG ein signifikant höherer Anteil an männlichen Probanden ohne Abstoßungsepisoden verzeichnet werden. Aufgrund der kleinen Patientenzahl im Genotyp GG kann nicht sicher gesagt werden, ob dem männlichen Geschlecht in Kombination mit dem Genotyp GG eine geringere Wahrscheinlichkeit für akute Abstoßungsepisoden zukommt.
Auf Grund der oben aufgeführten Ergebnisse stellte sich die Frage, ob der männliche Genotyp generell protektiv in Hinsicht auf akute Abstoßungsreaktionen ist, denn es zeigte sich in der Gruppe ohne Abstoßungen in allen Genotypen ein erhöhter Anteil männlicher Individuen, jedoch konnte in den anderen Genotypen keine statistische Signifikanz gefunden werden.
6. Zusammenfassung
Durch die Entwicklung neuer immunsuppressiver Medikamente und verschiedener Immunsuppressionsprotokolle wird derzeit ein Großteil der nierentransplantierten Kinder im Verlauf mit einer steroidfreien Medikation geführt. Deshalb scheint es nicht überzeugend, weitere Studien anzustrengen, die Zusammenhänge zwischen dem Polymorphismus im CTLA-4 Gen an Position 49 A/G in Exon 1 und einer steroidfreien Medikation untersuchen.
Die Erfordernis einer eventuellen weiteren Steroidmedikation bei individueller Immunreaktivität ist weiter eine rein klinische Entscheidung.
7. Literatur
1. Vester U, Offner G, Hoyer PF, et al. End-stage renal failure in children younger than 6 years: renal transplantation is the therapy of choice. Eur J Pediatr. 1998;
157 (3): 239.
2. Ganschow P-DDR. Immunsuppression in der pädiatrischen Transplantationsmedizin. 2003.
3. Cecka JM, Gjertson DW, Terasaki PI. Pediatric renal transplantation: a review of the UNOS data. United Network for Organ Sharing. Pediatr Transplant. 1997; 1 (1): 55.
4. Hricik DE, Kupin WL, First MR. Steroid-free immunosuppression after renal transplantation. J Am Soc Nephrol. 1994; 4 (8 Suppl): S10.
5. Tarantino A, Montagnino G, Ponticelli C. Corticosteroids in kidney transplant recipients. Safety issues and timing of discontinuation. Drug Saf. 1995; 13 (3):
145.
6. Höcker B JU, Plank C, Wühl E, Weber LT, Misselwitz J, Rascher W, Mehls O, Tönshoff B. Successful withdrawal of steroids in pediatric renal transplant recipients receiving cyclosporine A and mycophenolate mofetil treatment: results after four years. Transplantation. 2004 Jul 27; 78(2): 228-34. 2004.
7. Tönshoff B HB, Weber LT. Steroid withdrawal in pediatric and adult renal transplant recipients. Pediatr Nephrol. 2005 Mar; 20 (3): 409-17. Epub 2005 Jan 14 2005.
8. Humar A DT, Kandaswamy R, Payne WD, Sutherland DE, Matas AJ. Steroid-free immunosuppression in kidney transplant recipients: the University of Minnesota experience. Clin Transpl. 2007: 43-50 2007.
9. Matas A. Steroid elimination-who, when, how? Transplant Proc. 2008 Dec; 40 (10 Suppl): S52-6 2008.
10. Sutherland S LL, Concepcion W, Salvatierra O, Sarwal MM. Steroid-free immunosuppression in pediatric renal transplantation: rationale outcomes following conversion to steroid based therapy. Transplantation. 2009 Jun 15; 87 (11): 1744-8. 2009.
7. Literatur
11. Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and Molecular Immunology. Fourth Edition ed. Philadelphia London New York St.Louis Sydney Toronto: Saunders, 2000.
12. Strom TB. CTLA-4. American Society of Transplantation 2004.
13. COPE HI. Cytokine Online Pathfinder Encyclopaedia.
14. Lee KM CE, Griffin M, Khattri R, Hong DK, Zhang W, Straus D, Samelson LE, Thompson CB, Bluestone JA. Molecular basis of T cell inactivation by CTLA-4.
Science. 1998 Dec 18; 282 (5397): 2263-6. 1998.
15. Marengère LE WP, Duncan GS, Mittrücker HW, Feng GS, Mak T. Regulation of T cell receptor signaling by tyrosine phosphatase SYP association with CTLA-4.
Science. 1996 May 24; 272 (5265): 1170-3. 1996.
16. Collins M, Ling V, Carreno BM. The B7 family of immune-regulatory ligands.
Genome Biology 2005; Genome Biology 2005, 6:223.
17. Bednarczuk T, Hiromatsu Y, Fukutani T, et al. Association of cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) gene polymorphism and non-genetic factors with Graves' ophthalmopathy in European and Japanese populations. Eur J Endocrinol 2003; 148 (1): 13.
18. Hudson LL, Silver RM, Pandey JP. Ethnic differences in cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 genotype associations with systemic sclerosis. J Rheumatol 2004; 31 (1): 85.
19. Chistiakov DA, Turakulov RI. CTLA-4 and its role in autoimmune thyroid disease. J Mol Endocrinol 2003; 31 (1): 21.
20. Krummel MF AJ. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation. J Exp Med. 1995 Aug 1; 182 (2): 289-92. 1995.
21. Linsley PS WP, Johnson J, Gibson MG, Greene JL, Ledbetter JA, Singh C, Tepper MA. Immunosuppression in vivo by a soluble form of the CTLA-4 T cell activation molecule. Science. 1992 Aug 7; 257 (5071): 792-5 1992.
22. Lazetic S, Leong SR, Chang JC, Ong R, Dawes G, Punnonen J. Chimeric costimulatory molecules that selectively act through CD28 or CTLA-4 on human T cells. J Biol Chem 2002; 6: 6.
23. Berg M ZN. Regulation of CD28 expression on CD8+ T cells by CTLA-4. J Leukoc Biol. 2008 Apr; 83 (4): 853-63. Epub 2007 Dec 27 2008.
24. Donnor H, Braun J, Seidl C, et al. Codon 17 Polymorphism of the Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4 Gene in Hashimoto´s Thyroiditis and Addison´s Disease.
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1997; Vol. 82.
25. Mochizuki M, Amemiya S, Kobayashi K, et al. Association of the CTLA-4 gene 49 A/G polymorphism with type 1 diabetes and autoimmune thyroid disease in Japanese children. Diabetes Care 2003; 26 (3): 843.
26. Magott-Procelewska M KA, Frydecka I, Ciszak L, Patrzalek D, Szyber P, Klinger M. [Variable expression of CD28 costimulatory molecule and CTLA4 inhibitory molecule on peripheral blood CD4+ cells in kidney allograft recipients with and without acute graft rejection]. Pol Merkur Lekarski. 2006 Aug; 21 (122): 157-9;
discussion 160 2006.
27. Gallon L CA, Issazadeh S, Peach R, Linsley PS, Turka LA, Sayegh MH, Khoury SJ. Differential effects of B7-1 blockade in the rat experimental autoimmune encephalomyelitis model. Journal Immunologie 1997 Nov 1; 159 (9): 4212-6.
28. Sun H SV, Chen C, Aitouche A, Valdivia LA, Sayegh MH, Linsley PS, Fung JJ, Starzl TE, Rao AS. Prevention of chronic rejection in mouse aortic allografts by combined treatment with CTLA4-Ig and anti-CD40 ligand monoclonal antibody.
Journal of Tansplantation 1997 Dec 27; 64 (12): 1838-43.
29. Bingaman AW, Ha J, Durham MM, et al. Analysis of the CD40 and CD28 pathways on alloimmune responses by CD4+ T cells in vivo. Transplantation.
2001; 72 (7): 1286.
30. Suresh M, Whitmire JK, Harrington LE, et al. Role of CD28-B7 interactions in generation and maintenance of CD8 T cell memory. J Immunol. 2001; 167 (10):
5565.
31. Judge TA WZ, Zheng XG, Sharpe AH, Sayegh MH, Turka LA. The role of CD80, CD86 and CTLA4 in alloimmune responses and the induction of long term allograft survival. Journal Immunologie 1999 Febr 15; 162 (4): 1947-51.
32. Zheng XX MT, Hancovk WW, Li Y, Greiner DL, Li XC, Mordes JP, Sayegh MH, Rossini AA, Strom TB. CTLA4 signals are required to optimally inducse allograft tolerance with combined donor specific transfusion and anti-CD154 monoclonal antibody treatment. J Immunologie 1999; Apr 15; 162 (8): 4983-90.
33. Waterhouse P PJ, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP, Thompson CB, Griesser H, Mak TW. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4. Science. 1995 Nov 10; 270 (5238): 932-3. 1995.
7. Literatur
34. Tivol EA, Boyd SD, McKeon S, et al. CTLA4Ig prevents lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction in CTLA-4-deficient mice. J Immunol. 1997;
158 (11): 5091.
35. Bouqbis L, Izaabel H, Akhayat O, et al. Association of the CTLA4 promoter region (-1661G allele) with type 1 diabetes in the South Moroccan population.
Genes Immun 2003; 4 (2): 132.
36. Klitz W, Bugawan TL, Panelo A, et al. Association of CTLA-4 variation with type I diabetes in Filipinos. Immunogenetics 2002; 54 (5): 310.
37. Cosentino A, Gambelunghe G, Tortoioli C, Falorni A. CTLA-4 gene polymorphism contributes to the genetic risk for latent autoimmune diabetes in adults. Ann N Y Acad Sci 2002; 958: 337.
38. Guja C, Marshall S, Welsh K, et al. The study of CTLA-4 and vitamin D receptor polymorphisms in the Romanian type 1 diabetes population. J Cell Mol Med 2002; 6 (1): 75.
39. Ongagna JC, Sapin R, Pinget M, Belcourt A. Markers for risk of type 1 diabetes in relatives of Alsacian patients with type 1 diabetes. Int J Exp Diabetes Res 2002; 3 (1): 1.
40. Chistiakov DA, Savost'anov KV, Nosikov VV. CTLA4 gene polymorphisms are associated with, and linked to, insulin-dependent diabetes mellitus in a Russian population. BMC Genet 2001; 2 (1): 6. Epub 2001 Mar 27.
41. Fajardy I, Vambergue A, Stuckens C, Weill J, Danze PM, Fontaine P. CTLA-4 49 A/G dimorphism and type 1 diabetes susceptibility: a French case-control study and segregation analysis. Evidence of a maternal effect. Eur J Immunogenet 2002;
29 (3): 251.
42. Cinek O, Drevinek P, Sumnik Z, et al. The CTLA4 +49 A/G dimorphism is not associated with type 1 diabetes in Czech children. Eur J Immunogenet 2002; 29 (3): 219.
43. Kouki T, Gardine CA, Yanagawa T, Degroot LJ. Relation of three polymorphisms of the CTLA-4 gene in patients with Graves' disease. J Endocrinol Invest 2002; 25 (3): 208.
44. Zaletel K, Krhin B, Gaberscek S, Pirnat E, Hojker S. The influence of the exon 1 polymorphism of the cytotoxic T lymphocyte antigen 4 gene on thyroid antibody production in patients with newly diagnosed Graves' disease. Thyroid 2002; 12 (5): 373.
45. Kinjo Y, Takasu N, Komiya I, et al. Remission of Graves' hyperthyroidism and A/G polymorphism at position 49 in exon 1 of cytotoxic T lymphocyte-associated molecule-4 gene. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87 (6): 2593.
46. Bocko D, Bilinska M, Dobosz T, et al. Lack of association between an exon 1 CTLA-4 gene polymorphism A(49)G and multiple sclerosis in a Polish population of the Lower Silesia region. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2003; 51 (3): 201.
47. van Veen T, Crusius JB, van Winsen L, et al. CTLA-4 and CD28 gene polymorphisms in susceptibility, clinical course and progression of multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2003; 140 (1-2): 188.
48. Maurer M, Ponath A, Kruse N, Rieckmann P. CTLA4 exon 1 dimorphism is associated with primary progressive multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2002;
131 (1-2): 213.
49. Lee CS, Lee YJ, Liu HF, et al. Association of CTLA4 gene A-G polymorphism with rheumatoid arthritis in Chinese. Clin Rheumatol 2003; 22 (3): 221.
50. Barton A, Jury F, Eyre S, et al. Haplotype analysis in simplex families and novel analytic approaches in a case-control cohort reveal no evidence of association of the CTLA-4 gene with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50 (3): 748.
51. Hudson LL, Rocca K, Song YW, Pandey JP. CTLA-4 gene polymorphisms in systemic lupus erythematosus: a highly significant association with a determinant in the promoter region. Hum Genet 2002; 111 (4-5): 452.
52. Mora B, Bonamico M, Indovina P, et al. CTLA-4 +49 A/G dimorphism in Italian patients with celiac disease. Hum Immunol 2003; 64 (2): 297.
53. King A L MSJ, Fraser J S, Curtis D, Reid E, Dearlove A M, Ellis H J , Ciclitira P J. CTLA4-CD28 gene region is associated with genetic susceptibilityto coeliac disease in UK families. J Med Genet 2002; 39: 51-54 2002.
54. MJ Van Belzen CM, A Zhernakova, PL Pearson, RH Houwen, C Wijmenga.
CTLA4 +49 A/G and CT60 polymorphisms in Dutch coeliac disease patients. Eur J Hum Genet. 2004 Sept; 12 (9): 782-5 2004.
55. Giscombe R, Wang X, Huang D, Lefvert AK. Coding sequence 1 and promoter single nucleotide polymorphisms in the CTLA-4 gene in Wegener's granulomatosis. J Rheumatol 2002; 29 (5): 950.
56. Yee LJ, Perez KA, Tang J, van Leeuwen DJ, Kaslow RA. Association of CTLA4 polymorphisms with sustained response to interferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis C virus infection. J Infect Dis 2003; 187 (8): 1264.
7. Literatur
57. Pistillo MP, Tazzari PL, Palmisano GL, et al. CTLA-4 is not restricted to the lymphoid cell lineage and can function as a target molecule for apoptosis induction of leukemic cells. Blood 2003; 101 (1): 202.
58. Jiang Z FX, Zhang W, Gao F, Ling Q, Zhou L, Xie H, Chen Q, Zheng S.
Recipient cytotoxic T lymphocyte antigen-4 +49 G/G genotype is associated with reduced incidence of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation among Chinese patients. Liver Int. 2007 Nov; 27 (9): 1202-8. 2007.
59. Rodriguez MR, Nunez-Roldan A, Aguilar F, Valenzuela A, Garcia A, Gonzalez-Escribano MF. Association of the CTLA4 3' untranslated region polymorphism with the susceptibility to rheumatoid arthritis. Hum Immunol 2002; 63 (1): 76.
60. http://www.genecards.org.
61. Leng Q, Bentwich Z, Borkow G. CTLA-4 upregulation during aging. Mech Ageing Dev 2002; 123 (10): 1419.
62. Kusztal M KA, Magott-Procelewska M, Frydecka I, Ciszak L, Bocko D, Patrzalek D, Klinger M. CD28 downregulation on CD4(+) T cells is associated with age of kidney transplant recipient. Transpl Int. 2008 Mar 13. [Epub ahead of print] 2008.
63. Kusztal M KA, Magott-Procelewska M, Frydecka I, Ciszak L, Bocko D, Patrzalek D, Klinger M. CD28 downregulation on CD4(+) T cells is associated with age of kidney transplant recipient. Transpl Int. 2008 Mar 13. [Epub ahead of print] 2008.
64. Klare B ST, Hahn H, et al. Remarkable longterm prognosis and exellent growth in kidney transplant children under cyclosporine monotherapie. Transpl Proc 1991 1991.
65. Klare B.1 CRM, M. Griebel1, M. Stangl², H. Schneeberger³, W. Land³.
Verbessertes Patienten- und Transplantatüberleben nach Nierentransplantation im Kindesalter mit meist normaler Endgröße bei 20-jähriger Steroid-freier Immunsuppression. Transplantationsmedizin 2004, 16. Jahrg., S. 178-187 2004.
66. Gendzekhadze K R-VP, Montano RF. Risk of adverse post-transplant events after kidney allograft transplantation as predicted by CTLA-4 +49 and TNF-alpha -308 single nucleotide polymorphisms: a preliminary study. Transpl Immunol. 2006 Nov;16(3-4):194-9. Epub 2006 Sep 26 2007.
67. Zhang L ML, Ma BR, Tian Y. [Effects of donor age and gender on early acute rejection episode in living related donor kidney transplantation]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2008 Dec 30;88 (48): 3407-10 2008.
68. Schäffer M BV, Wunsch A, Traska T, Schenker P, Michalski S, Viebahn R.
[Simultaneous pancreas-kidney transplantation. Influence of donor and recipient gender]. Chirurg. 2007 Oct; 78 (10): 928-35 2007.
69. Rienstra H BM, Onuta G, Boer MW, Zandvoort A, van Riezen M, Rozing J, van Goor H, Navis GJ, Popa ER, Hillebrands JL. Donor and recipient origin of mesenchymal and endothelial cells in chronic renal allograft remodeling. Am J Transplant. 2009 Mar; 9 (3): 463-72 2009.
70. Hutchinson IV, Pravica V, Hajeer A, Sinnott PJ. Identification of high and low responders to allografts. Rev Immunogenet 1999; 1 (3): 323.
71. Pérez-García A DlCR, Román-Gómez J, Jiménez-Velasco A, Encuentra M, Nieto JB, de la Rubia J, Urbano-Ispizúa A, Brunet S, Iriondo A, González M, Serrano D, Espigado I, Solano C, Ribera JM, Pujal JM, Hoyos M, Gallardo D;
GVHD/Immunotherapy Committee of the Spanish Group of Hematopoietic Stem Cell Transplantation. CTLA-4 polymorphisms and clinical outcome after allogeneic stem cell transplantation from HLA-identical sibling donors. Blood.
2007 Jul 1; 110 (1): 461-7. Epub 2007 Mar 23 2007.
72. Biancone L, Deambrosis I, Camussi G. Lymphocyte costimulatory receptors in renal disease and transplantation. J Nephrol 2002; 15 (1): 7.
73. Bartlett AS, McCall JL, Ameratunga R, et al. Costimulatory blockade prevents early rejection, promotes lymphocyte apoptosis, and inhibits the upregulation of intragraft interleukin-6 in an orthotopic liver transplant model in the rat. Liver Transpl 2002; 8 (5): 458.
74. Kristiansen OP, Larsen ZM, Pociot F. CTLA-4 in autoimmune diseases--a general susceptibility gene to autoimmunity? Genes Immun 2000; 1 (3): 170.
75. Xiang J GX, Qian S, Chen Z. Graded function of CD80 and CD86 in initiation of T-cell immune response and cardiac allograft survival. Transpl Int. 2008 Feb; 21 (2): 163-8. Epub 2007 Oct 29 2008.
76. Fan K WH, Wei H, Zhou Q, Kou G, Hou S, Qian W, Dai J, Li B, Zhang Y, Zhu T, Guo Y. Blockade of LIGHT/HVEM and B7/CD28 signaling facilitates long-term islet graft survival with development of allospecific tolerance.
Transplantation. 2007 Sep 27; 84 (6): 746-54 2007.
77. Li ZL XW, Tian PX, Ding XM, Tian XH, Feng XS, Hou J. Prolongation of islet allograft survival by coexpression of CTLA4Ig and CD40LIg in mice. Transplant Proc. 2007 Dec; 39 (10): 3436-7 2007.
7. Literatur
78. Meng LX HW, Zhang ZD, Han FH, Zhou X, Jia W, Lu HM. Experimental study on immune tolerance induced by human Ad-CTLA-4Ig in rats with pancreaticoduodenal. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2007 Jun; 38 (3):
374-7. 2007.
79. Arthurs SK EA, Pedersen RA, Kremers WK, Cosio FG, Patel R, Razonable RR.
Delayed-onset primary cytomegalovirus disease and the risk of allograft failure and mortality after kidney transplantation. Clin Infect Dis. 2008 Mar 15; 46 (6):
840-6 2008.
Lebenslauf
5 5 5 5
&B;%&&' 2< # B9 5
< 2 )(- 3G C<5
@(# ( 2<
2 ! 63@ '
/!2!F
&';%&&' 0#!A 5H!)(
" "*!!3GC3D
# I / 3H!?64 D!2# / 63@ '
#!!22F
%&&' 5G
# @?3! # J / 63@ ' /!2! 4 32 8D2 ! 32 6
%&&'-7
% # @?3! # J / 63@ ' /!2! 4 32 %&&' 2/
B #@3! #J
/ 63@ ' = /!2! 4 32 *32 /
@-%&%&&
Erklärung nach § 2 Absatz 2 Nr. 5 und 6 der Promotionsordnung
Ich erkläre, dass ich die der Medizinischen Hochschule Hannover zur Promotion eingereichte Dissertation mit dem Titel
„CTLA 4 single-strand Polymorphismus A/G an Position 49 in Exon 1 als Prädiktor für eine steroidfreie Posttransplantationsmedikation und akute Transplantatabstoßung“
aus dem Zentrum Kinderheilkunde Abteilung pädiatrische Nephrologie und Stoffwechsel-Erkrankungen der Medizinischen Hochschule Hannover unter Betreuung von Herrn Professor Dr. med. J. Strehlau und Herrn Professor Dr. med.
J.H.H. Ehrich und mit der Unterstützung durch Herrn Dr. Klare aus München ohne sonstige Hilfe durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keine anderen als die dort aufgeführten Hilfsmittel benutzt habe.
Die Gelegenheit zum vorliegenden Promotionsverfahren ist mir nicht kommerziell vermittelt worden. Insbesondere habe ich keine Organisation eingeschaltet, die gegen Entgelt Betreuerinnen und Betreuer für die Anfertigung von Dissertationen sucht oder die mir obliegenden Pflichten hinsichtlich der Prüfungsleistungen für mich ganz oder teilweise erledigt.
Ich habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur Promotion eingereicht. Weiterhin versichere ich, dass ich den beantragten Titel bisher noch nicht erworben habe.
Ergebnisse der Dissertation wurden in folgendem Publikationsorgan veröffentlicht:
→ Vortrag auf dem Forschungskolloquium der MH Hannover 2004
→ Posterpräsentation auf der 35. Jahrestagung des APN in Mainz 2004
→ Posterpräsentation American Transplant Congress 2004, Boston
→ Posterpräsentation: APN 2004. Pediatric Nephrology
→ Posterpräsentation: Scandinavian Transplant Society Aarhus 2004 Hannover, den 21.09.2009
_______________________________________
(Unterschrift)