Eigene Ergebnisse

Bei der immunologischen Reaktion einer Abstoßung nach Transplantation sind viele verschiedene Signalwege beteiligt. Die vorliegende Studie untersuchte den Einfluss des single-strand Polymorphismus A/G an Position 49 in Exon 1 auf CTLA-4 in 85 nierentransplantierten Kindern.

Bestünde die Möglichkeit, einem Genotyp des CTLA-4 an Position 49 im Exon 1 eine geringere Abstoßungswahrscheinlichkeit oder eine erhöhte Möglichkeit einer erfolgreichen steroidfreien Medikation vorauszusagen, so könnte dieser SNP ein Entscheidungskriterium in der Transplantationsmedikation werden.

Dazu stand eine Patientenklientel aus der pädiatrischen Arbeitsgruppe in München zur Verfügung, die im Rahmen einer engmaschig kontrollierten und individualisierten Therapie bei einem hohen Prozentsatz der Empfänger die Steroide entziehen konnten (64) (65).

In der Patientenklientel konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Genotypen in Bezug auf die Anzahl der Abstoßungsepisoden gefunden werden.

Betrachtet man den jeweiligen Genotyp und stellt die Patienten ohne Abstoßungsgeschehen der Gesamtheit der Patienten mit Abstoßungen gegenüber, so zeigte sich beim Genotyp AG ein signifikanter Unterschied (63 % keine Abstoßungen, 37 % Abstoßungen). Auch im Genotyp GG gab es ein erhöhtes Vorkommen von Patienten ohne Abstoßungen (60 % keine Abstoßungen, 40 % Abstoßungen), dies allerdings ohne statistische Signifikanz. Im Genotyp AA dominierte die Anzahl der Patienten mit Abstoßungen (47 % keine Abstoßungen, 53 % Abstoßungen), ebenfalls ohne Signifikanz.

Daraus resultierte die Frage, ob der Genotyp AG protektiv für eventuelle Abstoßungen nach Nierentransplantation sein kann. Gendzekhadze et al. zeigten ein erhöhtes Vorkommen von steroid-resistenten Verläufen des Genotyps CTLA-4 +49A in akuten Abstoßungsepisoden bei erwachsenen nierentransplantierten Patienten (66). Studien, die einen signifikanten Unterschied in den absoluten Abstoßungsepisoden aufwiesen,

fanden wir nicht. Aufgrund des kleinen N (N= Fallzahl: 85 Patientenverläufe) könnten bei einer größeren Fallzahl auch Zusammenhänge im Genotyp GG signifikant werden, die derzeit durch kleine Effektstärken nicht zum Tragen kommen. Somit stellt sich die Frage, ob dem Allel G generell ein protektiver Effekt in Hinsicht auf mögliche Abstoßungen zu unterstellen ist bzw. ob das Allel A Abstoßungsreaktionen eher begünstigt. Diese Fragestellung sollte in weiteren Studien mit einer größeren Fallzahl untersucht werden.

Weiter konnte der CTLA-4 SNP keine Unterschiede in dem Erfolg einer steroidfreien Posttransplantationsmedikation zeigen. Während beim Genotyp GG 80 % der Patienten einem erfolgreichen Steroidentzug unterzogen wurden, zeigten sich beim Genotyp AG lediglich 63 %, die Daten zeigten allerdings keine statistische Signifikanz.

Bezüglich der geschlechtspezifischen Unterschiede der Häufigkeit der Abstoßungsperioden fiel im Genotyp GG eine statistisch signifikant höhere Anzahl an männlichen Probanden ohne Abstoßungsepisoden auf (GG ♂ 89 % vs. ♀ 11 %). Da der Genotyp GG in unserer Patientengruppe relativ selten auftrat, 15 von 85 Patientenverläufe bezogen sich auf einen GG-Genotyp, ist offen, in wie weit sich dieses geschlechtsspezifische Ergebnis in der Realität widerspiegelt.

In der Gruppe ohne Abstoßungsreaktionen trat in allen Genotypen eine männliche Dominanz auf, diese war zwar für die Genotypen AA und AG nicht signifikant, dennoch eröffnet sich ist die Frage, ob das männliche Geschlecht protektiv für akute Abstoßungsreaktionen sein könnte. Zhang et al. zeigten in ihrer Patientenkohorte eine fast dreimal höhere Wahrscheinlichkeit für eine akute Abstoßung bei nierentransplantierten weiblichen Patienten im Gegensatz zu männlichen Patienten (67).

Schäffer et al. zeigten in ihrer Studie mit Nieren- und Pankreastransplantierten Patienten, dass männliche Empfänger von Organen eines männlichen Spenders ein geringeres Risiko besitzen eine akute Abstoßungsreaktion zu entwickeln, als Empfänger von Organen eines weiblichen Spenders (68). Somit ist es durchaus möglich, dass dem männlichen Geschlecht eine protektive Eigenschaft in Bezug auf akute Abstoßungen zukommt.

In der Gruppe mit einer Abstoßung zeigten die weiblichen Patienten des Genotyps AG ein höheres Auftreten als die männlichen (AG ♂ 38 % vs. ♀ 62 %), jedoch ohne statistische Signifikanz. In der Gruppe mit zwei und mehr Abstoßungsperioden zeigten sich in den einzelnen Genotypen durchgehend ähnliche Verteilungsmuster bezüglich weiblicher und männlicher Patienten.

5. Diskussion

Eine akute Abstoßungsreaktion wird durch T-Zellen vermittelt und klinische Zeichen wie Fieber, Schmerzen, Oligurie, Hypertonie, Ödeme und weitere Folgeerscheinungen einer mangelhaften Organfunktion und nicht zuletzt die Biopsie erlauben eine Sicherung der Diagnose (2). Bei der chronischen Transplantatdysfunktion werden mit kumulativer Medikamententoxizität, Arteriosklerose, Hyperlipidämie, Hypertonus, Vorschäden des Spenders, Grunderkrankung, Infektionen, Fibrosierung und Fremdkörperreaktion eine Vielzahl von Faktoren angeführt, die zur fortschreitenden Zerstörung des Transplantates beitragen. Histologisch sind interstitielle Fibrosierung, tubuläre Atrophie und Vaskulopathie nachzuweisen, jedoch sind die pathogenetischen Zusammenhänge noch nicht genau geklärt (69) (2). Das Bestreben war, in dieser Studie auch die Zusammenhänge der einzelnen Genotypen des CTLA-4 Polymorphismus in Bezug auf die chronische Transplantatdysfunktion darzustellen. Allerdings ließ die Datenlage aus den Akten der Patientenklientel diese Zusammenhänge nicht zu. Durch die Emeritierung von Herr Dr. Klare, der die Patienten aus der Arbeitsgruppe in München lange Zeit betreute, bestand im Verlauf keine Möglichkeit, an diese Daten zu gelangen.

Bei unseren nachvollziehbaren 85 Patientenverläufen bleibt offen, ob es tatsächlich keine weiteren Gruppenunterschiede gibt oder das N = 85 zu klein ist, und kleine und mittlere Effektstärken nicht signifikant werden lässt.

Die vorliegende Studie hat gezeigt, dass dem CTLA-4 Polymorphismus A/G an Position 49 keine eindeutige Rolle in Bezug auf die akuten Abstoßungsreaktionen oder in Bezug auf die steroidfreie Posttransplantationsmedikation zukommt. In weiteren Studien bleibt abzuwarten, ob das Allel G oder der Genotyp AG einen protektiven Einfluss auf die Häufigkeit der akuten Abstoßungsreaktionen besitzt.

Durch die Entwicklung neuer immunsuppressiver Medikamente und verschiedener Immunsuppressionsprotokolle wird derzeit ein Großteil der nierentransplantierten Kinder im Verlauf mit einer steroidfreien Medikation geführt. Deshalb scheint es nicht überzeugend, weitere Studien anzustrengen, die Zusammenhänge zwischen diesem Polymorphismus und steroidfreier Medikation untersuchen.

Die Erfordernis einer eventuellen weiteren Steroidmedikation bei individueller Immunreaktivität ist weiter eine rein klinische Entscheidung.

5.2. Aussicht

Nach Hutchinson et al. waren High und Low Responder in Bezug auf die Sekretion von TNF-alpha und TGF-beta1 bereits vor Transplantation zu identifizieren und machen es möglich, Entscheidungen über die Zuteilung von Transplantaten und auch bei der Therapieplanung vorzunehmen (70).

Aktuelle Studien, welche die Polymorphismen im CTLA-4 Gen in Bezug auf das Transplantationsoutcome untersuchten, zeigten eine Relevanz beim Auftreten einer akuten Graft-versus-Host Reaktion nach einer allogenen Stammzelltransplantation (71).

Durch die Blockierung der costimulatorischen Interaktion konnte bereits eine effektive Prävention und Behandlung von autoimmunologischen Krankheiten und Transplantatabstoßungen gezeigt werden (72) (73) (74) (75) (76) (77). Dies lässt für die Zukunft auf die Entwicklung neuer Medikamente in der Transplantation hoffen. Erste Studien, die in Tierversuchen eine Immuntoleranz nach CTLA-4 Induktion untersuchten, zeigten viel versprechende Ergebnisse (78).

Die Literatur ist sich bei dem Einfluss der SNPs auf das langfristige Transplantat-Überleben nicht einig. Der Zusammenhang zwischen den Zytokin SNPs und der Zytokin Produktion basiert bisher fast ausschließlich auf in-vitro Studien. Es gibt wenige Studien, welche den Zusammenhang zwischen den Zytokin SNPs und der Zytokin Expression im Transplantat untersuchten.