Die Glukoseoxidation weist während Ischämie und Reperfusion typische Veränderun-gen auf, die weitgehend spiegelbildlich zur–Oxidation der Fettsäuren verlaufen (Abb.
3.2 und 3.3). Sowohl während Ischämie, als auch in der frühen Reperfusionsphase (bis etwa 1 Stunde nach Reperfusionsbeginn) ist die Glukoseoxidation gesteigert [123]
3. METABOLISMUS IN ISCHÄMIE UND REPERFUSION 41
Abbildung 3.2: Schematische Zusammenfassung von tierexperimentellen Befunden zur Glu-koseoxidation während Ischämie und Reperfusion (nach: [35] [123] [207] [212] [215] [264]
[314] ). Auf der Ordinate ist die Glukoseoxidation entweder bezogen auf Kontrollexperimen-te (wenn vorhanden) oder bezogen auf den jeweiligen präischämischen Wert angegeben. Die Abszisse weist zur detaillierteren Darstellung der frühen Reperfusionsphase einen logarithmi-schen Maßstab auf. Die Glukoseoxidation verläuft biphasisch und weitgehend spiegelbildlich zur Fettsäureoxidation (Abb. 3.1 und 3.3)
[264]. Fettsäuren bleiben aber das wichtigste Energiesubstrat und sind für annähernd 90% der ATP–Produktion verantwortlich [215][314].
In der späteren Reperfusionsphase (3 und 24 Stunden nach Reperfusionsbeginn) fan-den Buxton et al. [35] nach 3stündiger Ballon–Okklusion des RIVA eine erniedrigte Glukoseoxidation in partiell vernarbtem Myokard, nach 1 Woche gab es in denselben Regionen keinen Unterschied mehr zu präischämischen Werten. Liedtke et al. [212]
konnten 4 Tage nach 60minütiger Reduktion des Koronarflusses auf 40% einen gestei-gerten Glukosemetabolismus nachweisen.
Die Bestimmung des 18F–FDG–Uptake mittels PET kann nur bedingt Aufschluß über den Glukose–Stoffwechsel in “stunned myocardium” geben, da der prozentuale 18F–
FDG–Uptake auch von der zur Berechnung verwendeten Referenzregion abhängt (s.
S. 34). Schwaiger et al. [358] beschrieben 1985 in einer PET–Studie einen gesteiger-ten 18F–FDG–Uptake in “stunned myocardium”, der nach 4 Wochen auf das normale Niveau zurückkehrte. Diese apparente Steigerung des 18F–FDG–Uptake konnten Bux-ton et al. [35] in einer Studie am Hundeherz durch eine verminderte Glukoseaufnahme in der für die Uptake–Berechnung verwendeten Referenzregion erklären. Ursache ist
Abbildung 3.3: Schematische Darstellung von Glukose– und Fettsäureoxidation während Ischämie und Reperfusion. Darstellung wie in Abb. 3.1 und 3.2. Glukose– und Fettsäure-stoffwechsel zeigen in Ischämie und Reperfusion einen spiegelbildlichen Verlauf. Die Abszis-se weist zur detaillierteren Darstellung der frühen ReperfusionsphaAbszis-se einen logarithmischen Maßstab auf
wahrscheinlich eine Hemmung der Glukoseoxidation in der Referenzregion durch im Blut zirkulierende Fettsäuren, während gleichzeitig die Glukoseoxidation in reperfun-diertem Myokard nur vermindert supprimierbar ist [35]. Der gesteigerte relative 18F–
FDG–Uptake in “stunned myocardium” entspricht somit einer Abnahme des Glukose-metabolismus in normalem, nicht betroffenem Myokard und nicht einer Steigerung des Glukoseumsatzes in reperfundiertem Gewebe.
4
Entwicklung markierter Fettsäuren
Die ersten Berichte über die Anwendung radioaktiv markierter Fettsäuren zur bildli-chen Darstellung des Myokards datieren aus dem Jahr 1965 [84] [129]. Evans et al. und Gunten et al. berichteten, daß sich das Herz nach Applikation von131I–Oleat (Ölsäure) darstellt und Infarktregionen als Akkumulationsdefekte abgrenzbar sind. Die Markie-rung von Oleat erfolgte durch Einbringen radioaktiven Iods über der Doppelbindung in der Mitte der Kohlenstoffkette. Aufgrund der geringen spezifischen Aktivität, der relativ geringen myokardialen Aufnahme und der geringen Bildqualität erreichte ra-dioiodiertes Oleat allerdings nicht die klinische Anwendung [17]. Erst 10 Jahre später folgten nach Optimierung radiochemischer Syntheseverfahren weitere entscheidende Entwicklungen [223].
Die für die Entwicklung radioaktiv markierter Fettsäuren wichtigen Parameter lassen
Tabelle 4.1: Zusammenstellung der klinisch evaluierten Fettsäuren für die Darstellung des Myokards
Alkyl–FS 16–I–Hexadekansäure (HXA) 17–I–Heptadekansäure (HDA)
aromatische FS 15–(p–Iodophenyl)–Pentadekansäure (IPPA) 15–(o–Iodophenyl)–Pentadekansäure
isosterische Analoga 15–(p–Iodophenyl)–6–Tellur–Pentadekansäure 17–Iodo–9–Tellur–Heptadekansäure
14–Fluoro–6–Thia–Heptadekansäure (FTHA) verzweigt–kettige FS 14–(p–Iodophenyl)–Beta–Methyltetradekansäure
15–(p–Iodophenyl)–3–Methyl–Pentadekansäure (BMIPP) 15–(p–Iodophenyl)–3,3–Dimethyl–Pentadekansäure (DMIPP)
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sich in drei Punkten zusammenfassen: Auswahl von Fettsäure und Nuklid, Stabili-tät der Bindung zwischen Fettsäuremolekül und Nuklid, biologisches Verhalten. Im günstigsten Fall werden radioaktive Nuklide eines Elements eingebracht, das auch na-türlicherweise im Fettsäuremolekül vorhanden ist (authentische Markierung), d.h. ra-dioaktive Isotope des Sauerstoff, Kohlenstoff oder Wasserstoff. In der nuklearmedi-zinischen Herzdiagnostik hat lediglich die authentische Markierung mit 11C größere Bedeutung für die Positronen–Emissions–Tomographie (PET) erlangt (11C–Palmitat).
Der Vorteil der authentischen Markierung besteht darin, daß die Kinetik des markierten Moleküls direkt dem untersuchten Stoffwechselprozeß entspricht, wohingegen sich bei Einbringen eines Fremdatoms häufig das biologische Verhalten im Vergleich zum un-markierten Molekül verändert. Für die nuklearmedizinische Bildgebung sind von den biologischen Eigenschaften insbesondere der Uptake im Ziel–Organ, die Residenzzeit im Zielorgan (bzw. die Eliminationsrate) und der biochemische Metabolisierungsweg wichtig [419].
Eine Alternative zur authentischen Markierung ist das Einbringen eines Fremdatoms.
123I bietet dafür verschiedene günstige Voraussetzungen: (1) die emittierte Strahlung liegt in einem Energiebereich, auf den Gammakameras optimiert sind, (2) die physi-kalische Halbwertszeit (13 h) ist verhältnismäßig kurz (Strahlenexposition), trotzdem aber lang genug, um einen Transport der markierten Substanz vom Herstellungs– zum Untersuchungsort zu ermöglichen und (3) das Iodatom kann — im Gegensatz zu 99mTc
— mit Kohlenstoff kovalente Bindungen eingehen.
In verschiedenen Studien wurde zunächst die günstigste Position für das Iodatom er-mittelt [224] [419]. Die Substitution durch ein Halogen in der Nähe der Säuregruppe (2– oder –Position) führte zu einer deutlichen Reduktion des myokardialen Uptake im Vergleich zum unmarkierten Molekül. Demgegenüber wurde durch Markierung am anderen Ende der Kohlenstoffkette die Stereochemie am wenigsten beeinträchtigt. Das Iodatom entspricht größenmäßig einer Methylgruppe und die myokardiale Aufnahme der in dieser Weise in omega(!)–Position iodierten Fettsäuren unterschied sich nicht von den entsprechenden unmarkierten Molekülen. Heute sind Fettsäuren nahezu aus-schließlich in !–Position markiert. Als Alternative zu Iod ist auch eine Markierung mit Fluor (18F) möglich. Fluor hat zwar im Vergleich zu Iod eine stärker polarisierende Wirkung, diese wird aber durch die geringere Größe ausgeglichen.
Seit 1965 wurde eine Vielzahl radioaktiv markierter Fettsäuren zur Darstellung des Myokards entwickelt, von denen jedoch nur wenige die klinische Anwendung erreich-ten. Eine Zusammenstellung der klinisch getesteten Fettsäuren findet sich in Tab. 4.1.
4. ENTWICKLUNG MARKIERTER FETTSÄUREN 45
123I COOH
Abbildung 4.1: 123I–Heptadekansäure