Ischämie. Während Ischämie bewirkt die Abnahme der Sauerstoffkonzentration ei-ne schei-nelle Hemmung der–Oxidation [400], wodurch der relative Anteil der
Gluko-severwertung am Metabolismus zunimmt [264]. Allerdings ist die Palmitatoxidation auch während Ischämie für den Hauptanteil des oxidativen Sauerstoffverbrauchs ver-antwortlich [95] [210] [422].
Reperfusion. In der Reperfusionsphase ist die Situation weniger klar. Im Tierexpe-riment kann die Oxidation von14C–Palmitat direkt über die14CO2–Bildung berechnet werden. In Experimenten an isolierten Rattenherzen war die 14C–Palmitat–Oxidation nach 60minütiger Ischämie (Reduktion des Perfusatflusses auf 5 bzw. 0%) lediglich in der Frühphase nach Reperfusion (5 Minuten) reduziert und unterschied sich in weiteren Messungen bis 60 Minuten nach Reperfusionsbeginn nicht von Kontrollbedingungen [123]. Weitere Untersuchungen mit Ratten–, Hunde– und Schweineherzen in der frü-hen Reperfusionsphase belegten ebenfalls den schnellen Anstieg der Fettsäureoxidati-on auf (annähernd) präischämische [67] [215] [264] [272] [332] oder sogar gesteigerte [209] [246] Werte.
Im Unterschied zur Frühphase nach Reperfusion konnten Liedtke et al. [212] am Schweineherz eine reduzierte Fettsäureoxidation 4 Tage nach Reperfusion nachweisen, die nicht von einer funktionellen Einschränkung begleitet war. Es ist somit denkbar, daß sich die Fettsäureoxidation in der Reperfusionphase zunächst schnell normalisiert, dann aber einen Abfall im weiteren Verlauf zeigt.
PET–Befunde stehen teilweise im Gegensatz zu den genannten Ergebnissen. Insbeson-dere geben sie keine Hinweise auf eine rasche Erholung der Fettsäureoxidation in der frühen Reperfusionsphase. Die Charakterisierung des Fettsäuremetabolimus mittels PET beruht auf der Analyse von myokardialen Zeit–Aktivitäts–Kurven nach Injekti-on einer markierten Fettsäure, typischerweise 11C–Palmitat. Diese Zeit–Aktivitäts–
Kurven zeigen einen biexponentiellen Verlauf. Die gängige Interpretation geht davon aus, daß die initiale (schnelle) Komponente der –Oxidation entspricht, während die zweite (langsame) Komponente den langsamen Umsatz im intrazellulären Lipid–Pool widerspiegelt [322] [347]. In verschiedenen PET-Studien [147] [359] war die Clea-rance der schnellen Komponente bei wiederholten Messungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Reperfusionsphase verlängert (d.h. die–Oxidation war be-einträchtigt) und die normale Beziehung zwischen oxidativem Palmitat–Metabolismus, Glukose–Metabolismus und Plasmakonzentration an freien Fettsäuren gestört [34]. Ei-ne Normalisierung der schEi-nellen KompoEi-nente konnten Heyndrickx et al. [147] nach 2 Wochen und Buxton et al. [34] nach 4 Wochen nachweisen.
3. METABOLISMUS IN ISCHÄMIE UND REPERFUSION 37
Abbildung 3.1: Schematische Darstellung der Fettsäureoxidation während Ischämie und Re-perfusion (nach: [123] [207] [209] [212] [215] [246] [264]). Auf der Ordinate ist die Fettsäu-reoxidation entweder bezogen auf Kontrollexperimente (wenn vorhanden) oder bezogen auf den jeweiligen präischämischen Wert angegeben. PET–Studien blieben unberücksichtigt. Die Abszisse weist zur detaillierteren Darstellung der frühen Reperfusionsphase einen logarithmi-schen Maßstab auf
Mehrere Ursachen für die diskrepanten Befunde der PET-Untersuchungen und der di-rekten14CO2–Messung sind denkbar [272]:
1. Die Zeitintervalle zwischen den einzelnen Bestimmungen während der Reper-fusionsphase waren bei den PET–Studien größer als bei der direkten 14CO2– Messung. Daher könnte eine transiente Normalisierung der Fettsäureoxidation in der frühen Reperfusionsphase der Detektion mittels PET entgangen sein.
2. Die Messung metabolischer Parameter mittels PET beruht auf der Analyse von Zeit–Aktivitäts–Kurven nach Bolus–Administration eines Tracers. Im Unter-schied dazu erfolgt die Bestimmung der 14CO2–Abgabe üblicherweise bei kon-tinuierlicher Tracer–Zufuhr nach Erreichen eines Äquilibriums. Es ist denk-bar, daß die bei beiden Methoden unterschiedliche Durchmischung intrazellu-lärer Lipid–Pools mit markiertem Tracer die Freisetzung markierter Metabolite in komplexer Weise beeinflußt. Mit beiden Methoden läßt sich eine verzögerte Freisetzung von CO2 nachweisen, die der Wiederzufuhr markierter Fettsäuren in die –Oxidation nach “Zwischenspeicherung” in intrazellulären Lipid–Pools entspricht. Durch die verzögerte Freisetzung von markiertem CO2 kann ein
et-wa 20%iger Fehler bei Messung nach kontinuierlicher Tracer–Zufuhr auftreten [272].
3. Die Clearance einer markierten Substanz hängt einerseits von ihrer Metaboli-sierungsrate und andererseits von ihrem Verteilungsvolumen ab. Eine Zunah-me des VerteilungsvoluZunah-mens könnte die Verlängerung der initialen Clearance–
Halbwertszeit in der PET (Positronen–Emissions–Tomographie) auch bei nicht beeinträchtigter–Oxidation erklären. Allerdings gibt es für eine solche Zunah-me des VerteilungsvoluZunah-mens derzeit keinen Anhalt [272].
4. Durch Freisetzung nicht–metabolisierten Tracers nach initialer intrazellulä-rer Aufnahme (“back–diffusion”, Rückdiffusion) kann die Analyse der Zeit–
Aktivitäts–Kurven in der PET erschwert werden. Insbesondere, wenn Rückdif-fusion und Metabolisierung eine vergleichbare Größenordnung erreichen, ist die Dekonvolution zur Unterscheidung beider Komponenten schwierig. Das Aus-maß der Rückdiffusion nicht–metabolisierten Tracers wurde unterschiedlich be-stimmt: Nellis et al. [272] fanden am Schweineherz nach 30minütiger Flußreduk-tion auf 40% keine wesentliche Rückdiffusion. Myears et al. [264] bestimmten die Rückdiffusion am Hundeherz nach 60minütiger Okklusion mit 7,8%. Wäh-rend Ischämie und Hypoxie wurden deutlich höhere Werte von 40–50% gemes-sen [94].
5. Beide Methoden liefern “gemittelte” Informationen aus Gewebsarealen mit hete-rogenem Stoffwechsel und heterogener Perfusion. Die Konsequenzen dieser He-terogenität auf die Zeitkonstanten sind unterschiedlich: Zeit–Aktivitäts–Kurven in der PET messen die Aktivitätskonzentration (Retention) des Tracers im Ge-webe, was zu einer Überrepräsentation von Zellen mit hoher Retention und lang-samem Stoffwechsel führt. Demgegenüber wird der kardiale Efflux von 14CO2
insbesondere durch Zellen mit der höchsten Stoffwechselaktivität bestimmt.
6. Die wesentlich Einschränkung der PET–Methodik besteht darin, daß die im Ge-webe nachgewiesene Aktivität nicht einer definierten chemischen Verbindung zugeordnet werden kann und damit eine Gleichsetzung der schnellen Clearance–
Komponente mit der –Oxidation wahrscheinlich nicht in jeder pathophysiolo-gischen Situation gerechtfertigt ist. Konkrete Untersuchungen dazu fehlen.
In Anbetracht der Limitationen der PET–Technik im Vergleich zur direkten 14CO2– Messung sprechen einige Argumente für einen zügigen Anstieg der Fettsäureoxidation
3. METABOLISMUS IN ISCHÄMIE UND REPERFUSION 39 in der Reperfusionsphase, wobei das normale Niveau aber eventuell nicht sofort er-reicht wird. Auch ein biphasischer Verlauf mit Einschränkung der –Oxidation nach vorübergehender (annähernder?) Normalisierung ist denkbar. Abb. 3.1 faßt die Ergeb-nisse unterschiedlicher Studien zusammen.