Einfluss auf den Blutdruck

Die Nephropathie wird sowohl bei diabetischen, als auch bei nicht-diabetischen Patienten oft von einer Hypertension begleitet. Der Anstieg des systemischen Blutdruckes führt zu einem Anstieg des intraglomerulären Druckes, dies führt zu Schäden am glomerulären Filtrationsapparat. Hoher Blutdruck führt oft zu einer Nephropathie oder beschleunigt das Fortschreiten einer schon existierenden Nephropathie. Bis zu 70% aller Patienten mit einem Typ-2-Diabetes leiden an Bluthochdruck (RITZ u. STEFANSKI 1996).

In dieser Studie zeigten die Wistar- und ZDF-Stämme keine systemische Hypertension, jedoch führte die Behandlung mit dem ACE/NEP-Inhibitor AVE 7688 zu einer signifikanten Blutdrucksenkung in beiden Stämmen.

Die Gruppen der Wistar-Ratten der mit dem ACE/NEP-Inhibitor AVE 7688 behandelten und mit AVE 7688+HOE 140 behandelten Tiere zeigten eine signifikante Blutdrucksenkung. Die Blutdrucksenkung durch den ACE/NEP-Inhibitor AVE 7688 führte parallel zu einer signifikanten Herzfrequenzsenkung. Weiterhin konnte in den Gruppen der Wistar-Ratten der mit dem ACE/NEP-Inhibitor AVE 7688 behandelten und mit AVE 7688+HOE 140 behandelten Tiere eine signifikante Senkung der glomerulären und tubulären Schäden festgestellt werden. Dieser Effekt wurde allerdings in zusätzlichen Gruppen von Wistar-Ratten ebenfalls gesehen, wo keine Blutdrucksenkung beobachtet wurde.

Besonders in den Gruppen der ZDF-Ratten der mit dem ACE/NEP-Inhibitor AVE 7688 behandelten und mit AVE 7688+HOE 140 behandelten Tiere zeigte sich eine signifikante Blutdrucksenkung. Gleichzeitig waren diese Gruppen die einzigen unter den ZDF-Tieren, die auch eine signifikante Reduktion der glomerulären und tubulären Schäden aufwiesen. Im Gegensatz zu den Wistar-Ratten konnte in keiner der Gruppen der ZDF-Ratten ein signifikanter Unterschied in der Herzfrequenz zwischen behandelten und unbehandelten Tieren festgestellt werden. Offensichtlich zeigen sich hier stamm-spezifische Unterschiede.

Das bedeutet, dass bei Blutdrucksenkung durch den Vasopeptidase-Inhibitor keine Neurohormone wie Katecholamine freigesetzt werden, die bei anderen Blutdrucksenkern wie z.B Calziumantagonisten die Herzfrequenz erhöhen. Die Herzfrequenzsenkung bei einhergehender Blutdrucksenkung durch den ACE/NEP-Inhibitor AVE 7688 ist möglicherweise darin begründet, dass der Katecholamin-bedingte cAMP-Anstieg in den Schrittmacherzellen durch die erhöhte cGMP-Bildung antagonisiert und dadurch die Triggergeschwindigkeit vermindert wird (persönliche Mitteilung PD Dr. W. Linz, Frankfurt 8. Januar, 2003). Interessant war der Befund, dass die Placebogruppe der Wistar-Ratten (179

± 5,05 mmHg) einen signifikant höheren Blutdruck als Ausgangswert hatten als die Placebogruppe der ZDF-Ratten (163 ± 5,55 mmHg). Es lag jedoch noch keine Hypertension vor, wie sie in Spontan-Hypertensiven-Ratten existiert. Bei diesen Tieren beträgt der

Hypertension und Nierenversagen sind eng miteinander verbunden. So konnte der Zusammenhang zwischen Blutdruck und Entwicklung der diabetischen Nephropathie in zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen nachgewiesen werden. KASISKE et al.

(1985) konnten im Modell der Zucker-Ratte zeigen, dass das Fortschreiten der Glomerulosklerose in der Zucker-Ratte von einem Blutdruckanstieg begleitet wurde.

SCHMITZ et al. (1992) demonstrierten einen nephroprotektiven Effekt in der obesen-Zucker(ZF)-Ratte bei gleichzeitiger Blutdrucksenkung durch den ACE-Inhibitor Enalapril.

Anderson et al. (1989) fanden eine signifikante Blutdrucksenkung in diabetischen Ratten unter ACE-Inhibitor-Behandlung, die mit einer Nephroprotektion einherging. In einer präklinischen Studie von TAAL et al. (2001) konnte am Modell der 5/6 nephrektomierten Ratte gezeigt werden, dass durch Behandlung mit dem ACE/NEP-Inhibitor Omapatrilat die Proteinurie verringert und die Glomerulosklerose effektiver verzögert werden konnte als durch die Behandlung mit einem ACE-Inhibitor. Ähnlich zu den Befunden in den Gruppen der Wistar-Ratten waren diese Effekte unabhängig vom Blutdruck.

Andere Gruppen (LINZ u. SCHÖLKENS 1992; BOUAZIZ et al. 1994) konnten eine partielle Aufhebung der hypotensiven Wirkung von ACE-Inhibitoren durch eine Bradykinin-B2 -Rezeptor-Blockade in Ratten mit Hypertonie demonstrieren. Ähnliche Beobachtungen wurden auch an Hypertonikern beobachtet, deren Blutdrucksenkung aufgrund einer Behandlung mit Captopril partiell durch Gabe von dem B2-Rezeptor-Antagonisten HOE 140 aufgehoben wurde (GAINER et al. 1998). Diese Daten zeigen, dass die Blutdrucksenkung durch ACE-Hemmung zumindest teilweise auf erhöhte Bradykininspiegel zurückzuführen ist.

Hierbei handelte es sich aber, im Gegensatz zu dieser Studie, um akute oder Kurzzeitbehandlung mit der Substanz HOE 140. Es liegen zu Zeit keine vergleichbaren Studien vor, die wie in dieser Studie eine Behandlung mit der Substanz HOE 140 über 26 Wochen in normotensiven Ratten durchführten.

Inwiefern der Bluthochdruck für das Entstehen und/oder Weiterschreiten der diabetischen Nephropathie verantwortlich ist wird noch diskutiert (KASISKE et al. 1985, SCHMITZ et al.

1992). Allerdings gilt die Behandlung mit ACE-Hemmern als Standardtherapie beim Patienten mit diabetischer Nephropathie. Somit steht die Blutdrucksenkung bei einem

diabetischen Patienten, besonders demjenigen der an einer diabetischen Nephropathie erkrankt ist, im Vordergrund.

Zahlreiche klinische Studien konnten belegen, dass der Bluthochdruck nicht nur als Risikofaktor für die Entwicklung einer Nephropathie, sondern auch als schrittbestimmender Faktor im Verlauf dieser Erkrankung gilt (WALKER et al. 1985; BIESENBACH et al. 1994;

PERNEGER et al. 1994). Eine Verlangsamung des Fortschreitens bzw. des Entstehens der diabetischen Nephropathie durch Blutdruckkontrolle und Reduktion der Proteinurie mit ACE-Inhibitoren in Typ-1 und Typ-2-Diabetikern, konnte in mehreren Studien belegt werden (ANDERSON et al.1986; KASISKE et al. 1993; LEWIS et al. 1993; MASCHIO et al. 1996;

RAVID et al. 1996). Zur Zeit werden Studien durchgeführt, die weitere Aussagen über die Behandlung des Typ-2-Diabetikers mit ACE-Inhibitoren hinsichtlich Nephropathie möglich machen sollen. So soll die „BENEDICT“ Studie (Bergamo Nephrologic Diabetes Complication Trial) zum Beispiel die Möglichkeit ermitteln, durch Behandlung mit Verapamil und Trandolapril eine Nephropathie in hypertensiven Typ 2-Diabetikern zu verhindern. Diese Studie wird vorraussichtlich 2004 beendet sein (RUGGENENTI u.

REMUZZI 1998).

ACE-Inhibitoren beeinflussen jedoch die glomeruläre Filtrationsrate auch durch Mechanismen, die über die Blutdrucksenkung hinaus gehen. So konnte eine Überlegenheit gegenüber anderen blutdrucksenkenden Mitteln in der Prävention und Intervention der diabetischen Nephropathie gezeigt werden (KASISKE at al. 1993; LEWIS et al. 1993;

NIELSEN et al. 1997). Von allen antihypertensiven Substanzen, die präventiv oder therapeutisch in der fortschreitenden Nierenerkrankung eingesetzt werden, sind die ACE-Inhibitoren die am gründlichsten untersuchten Medikamente. Zahlreiche Studien konnten die nephroprotektiven Effekte der ACE-Inhibitoren belegen (LEWIS et al. 1993; MACKENZIE u. BRENNER 1998; WEIR 1999). Welche Mechanismen genau für die herausragende Effektivität der ACE-Inhibitoren in der Nephroprotektion verantwortlich sind, wird trotz langjährigem Einsatz dieser Substanzen noch kontrovers diskutiert.

Folgende Mechanismen könnten eine zentrale Rolle spielen. Durch die ACE-Hemmung

Glomerulums und einer Dilatation der vasa efferentes in der Niere. Gleichzeitig führt eine Verminderung der Na⁺ Reabsorbtion und H⁺ Sekretion im proximalen Tubulus zu einer leichten Diurese. Die Behandlung mit ACE/NEP-Inhibitoren, hier mit der Substanz AVE 7688, bewirkt einen weitereren Anstieg von Bradykinin. Die Erhöhung der Kinine führt zu einem Anstieg des renalen Blutflusses durch Dilatation des Vas afferens, der sich in der diabetischen Niere wiederum günstig auswirkt. In dieser Studie gibt es keine Anzeichen für eine Aufhebung der Wirkung der erhöhten Kininspiegel. Es wurde ein partiell agonistischer Effekt beobachtet, der jedoch nicht eine gleichzeitige antagonistische Wirkung ausschließt.

Diese eventuelle duale Wirkung kann sich in verschieden Organen ganz unterschiedlich äußern.

Die ACE/NEP-Inhibitoren befinden sich noch in der präklinischen bzw klinischen Untersuchung. Hier liegen noch relativ wenig Ergebnisse vor, so dass man noch keine abschliessende Bewertung durchführen kann. Unsere tierexperimentellen Daten lassen allerdings darauf schliessen, dass die Vasopeptidase-Inhibitoren gegenüber den ACE-Hemmern bei der diabetischen Nephropathie überlegen sein dürften. Die Entwicklung der Nephropathie in dieser Studie ist jedoch nicht nur auf vasokonstriktorische Veränderungen zurückzuführen.