APD 90 : EPA nach Erythromycingabe
5.4 Ein Ausblick
Die vorliegenden Daten belegen ein hohes antiarrhythmisches Potenzial für alle drei untersuchten PUFAs, wobei die Fischöle DHA und EPA der Fettsäure pflanzlichen Ursprungs (ALA) überlegen sind.
Es konnte gezeigt werden, dass die akute Applikation aller drei Substanzen das Auftreten medikamenteninduzierter Rhythmusstörungen vom TDP-Typ deutlich reduzieren bzw. sogar völlig unterdrücken kann. Somit stellen ω-3-Fettsäuren, und dabei insbesondere die Fischöle, einen interessanten neuartigen Therapieansatz zur Behandlung ventrikulärer Arrhythmien, besonders im Zusammenhang mit dem LQTS, dar. Im Vergleich zu klassischen Antiarrhythmika besitzen PUFAs einige Vorteile. So wirken viele klassische Therapeutika in der Regel über die Blockade eines einzigen bestimmten Ionenkanals, während die PUFAs vielschichtiger
„angreifen“, indem sie mehrere Ionenkanäle modulieren (wie z. B. auch Amiodaron).
Folglich müssten klassische Therapeutika in Kombination verabreicht werden, um dasselbe Wirkungsspektrum abzudecken wie PUFAs. Außerdem konnte für die PUFAs kein proarrhythmisches Potenzial nachgewiesen werden, während z.B. das klassische Antiarrhythmikum Sotalol TDPs auslösen kann. Zusätzlich sind die untersuchten PUFAs schon immer ein sicherer Bestandteil der menschlichen Nahrung, während die klassischen Antiarrhythmika durchaus ein toxisches Potenzial besitzen. DUJARDIN et al. (2008) vergleichen das pharmakologische Wirkungsprinzip der PUFAs mit dem des Antiarrhythmikums Amiodaron. Jedoch betonen auch sie die geringere Toxizität, die schwächeren Nebenwirkungen sowie das bislang nicht beobachtete proarrhythmische Potenzial der PUFAs.
In der Literatur werden Unterschiede in der Wirkung je nach Applikationsart beschrieben (DEN RUIJTER et al. 2006). Dies sollte in weiteren Studien untersucht
werden. Von besonderem Interesse ist, ob durch eine mehrwöchige Fütterung von PUFAs ein ähnlicher Effekt erzielt werden kann. Dies würde bedeuten, dass eine fisch- bzw. pflanzenölreiche Ernährung eine wirksame präventive Maßnahme gegen das Auftreten ventrikulärer Arrhythmien vom TDP-Typ darstellen kann. Auch dies wäre ein Vorteil gegenüber den klassischen Therapeutika. Eine erst kürzlich veröffentlichte Studie von DUJARDIN et al. (2008) an einem Modell, das dem in dieser Arbeit eingesetzten Modell sehr ähnlich ist, zeigt, dass DHA auch nach mehrwöchiger oraler Applikation effektiv in der Verhinderung von TDPs wirkt.
In der Humanmedizin ist mit einer hohen Akzeptanz dieser Maßnahme zu rechnen, da die wirksamen Substanzen nicht als Medikament im engeren Sinne, sondern als alltägliches Lebensmittel in Form von Fisch oder bestimmten Pflanzenölen bzw. als Nahrungsergänzungsmittel z. B. in Form von Kapselpräparaten zugeführt werden können. ALA könnte dabei eine Alternative für Vegetarier darstellen. Zwar konnte für DHA und EPA eine bessere Wirkung nachgewiesen werden, jedoch bewirkte ALA in dieser Arbeit ebenfalls eine statistisch signifikante Reduzierung der Arrhythmien.
In der Tiermedizin stellt sich die Frage, inwieweit Fischöl-Präparate bei oraler Aufnahme akzeptiert werden. Bei den erwähnten tierexperimentellen Fütterungsstudien bestanden jedoch keine Akzeptanzprobleme, wenn die Öle in das pelletierte Futter eingearbeitet waren und durch Stickstoff vor Autooxidation und dem damit verbundenem fischigen Geruch geschützt waren. Inwieweit der zeitliche und finanzielle Aufwand für die Praxis geeignet ist, ist noch unklar.
Eine weitere wichtige Fragestellung, die weiterführende Versuchsreihen erfordert, ist, ob die PUFAs eine ähnliche Wirkung auf bereits erkrankte Herzen haben bzw. ob die zugrunde liegende Erkrankung von Bedeutung ist. Die meisten Studien induzierten eine Arrhythmie durch Ischämie, wodurch sich die Herzen im Stoffwechsel deutlich von den in dieser Arbeit verwendeten unterscheiden. Während einer Hypoxie strömt vermehrt Na+ in die Zelle und steigert somit die intrazelluläre Na+-Konzentration (XIAO et al. 2004). Dies führt zu einer Aktivierung des Na+/Ca2+-Austauschers und bedingt damit gleichzeitig auch einen Anstieg der intrazellulären Ca2+-Konzentration. Folglich könnte eine PUFA-induzierte Blockade des INa einen wesentlichen therapeutischen Wert für Patienten mit
5. Diskussion_____________________________________________________________________
Ischämie-induzierter Arrhythmie darstellen (XIAO et al. 2004). In dieser Arbeit wurden Herzen von klinisch gesunden Tieren verwendet. WILHELM et al. (2008) beschreiben, dass bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz PUFAs statt zu einem antiarrhythmischen Effekt eher zu einem proarrhythmischen Effekt führen. In der Arbeitsgruppe um Eckardt und Milberg wurde das Modell einer Schrittmacher-induzierten chronischen Herzinsuffizienz etabliert, welches für diese weiterführenden Untersuchungen verwendet werden könnte.
Inwieweit die Ergebnisse auf andere Kleintiere übertragen werden können, lässt sich nicht abschließend klären. Jedoch gibt es zahlreiche Hinweise auf ein weites Wirkungsspektrum. BILLMANN et al. (1994, 1999) beobachteten am lebenden Hund ebenfalls eine starke antiarrhythmische Wirkung. Auch Studien an Ratten, Meerschweinchen, Schweinen sowie nicht menschlichen Primaten zeigten Erfolge. In dieser Arbeit wurden die Proarrhythmien durch Erythromycin ausgelöst. Dieses Makrolid-Antibiotikum wirkt über eine IKr-Blockade. Es kann keine Aussage darüber gemacht werden, ob PUFAs die Effekte anders wirkender proarrhytmisch wirksamer Substanzen gleich stark oder überhaupt aufheben können. Interessant wäre z. B.
eine experimentelle Studie mit dem Na+-Kanalblocker Veratridine, mit dem in unserer Arbeitsgruppe am gleichen Modell des Langendorff-isolierten Kaninchenherzens erfolgreich das LQTS 3 simuliert werden kann. Da Erythromycin zu einem erworbenen LQTS führen kann, könnte man durch eine generelle kombinierte Gabe von Erythromycin mit PUFAs das Risiko für das Auftreten eines LQTS für das gefährdete Patientenkollektiv möglicherweise erheblich senken.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die ω-3-Fettsäuren ALA, DHA und EPA in diesem LQTS 2 Modell eine hohe antiarrhythmische Wirksamkeit zeigen, wobei DHA und EPA effektiver wirken als ALA. Das Auftreten von TDPs konnte deutlich reduziert bzw. durch die eingesetzten Fischöle komplett unterdrückt werden. Der antiarrhythmische Mechanismus ist eindeutig in der Minderung von EADs sowie der Reduktion der Dispersion zu sehen. Durch welchen elektrophysiologischen Mechanismus bzw. an welchen Ionenkanälen die PUFAs genau wirken, muss mittels Versuchen auf zellulärer Ebene weiterführend untersucht werden. Somit konnte gezeigt werden, dass ω-3-Fettsäuren eine Alternative oder eine ergänzende
therapeutische Maßnahme zu klassischen Antiarrhythmika darstellen könnten.
Interessant wäre eine klinische Studie an Patienten mit einem LQTS 2. Für differenzierte Therapieempfehlungen sind weitere Untersuchungen erforderlich.
6. Zusammenfassung_______________________________________________________________
6. Zusammenfassung
Kleideiter, Anne
Experimentelle Untersuchungen zum Einfluss von mehrfach ungesättigten ω-3-Fettsäuren auf die Arrhythmogenese an Langendorff-perfundierten isolierten
Kaninchenherzen
Beim angeborenen und erworbenen „Long-QT“-Syndrom (LQTS) ist ein verlängertes QT-Intervall mit dem plötzlichen Herztod assoziiert. Dieser resultiert aus den potenziell lebensbedrohlichen polymorphen Kammertachykardien vom Torsade de Pointes Typ (TDP). Experimentelle sowie klinische Studien unterstützen die Hypothese, dass TDPs durch frühe Nachdepolarisationen (EADs) induziert werden, wenn gleichzeitig ein geeignetes Substrat wie z. B. eine erhöhte Dispersion der Repolarisation vorliegt. Es existieren Hinweise, dass mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFAs) antiarrhythmische Eigenschaften besitzen. In dieser Arbeit wurden zuerst die elektrophysiologischen Eigenschaften von zwei Fischölen (Docosahexaenoic acid = DHA und Eicosapentaenoic acid = EPA) sowie einer pflanzlichen Fettsäure (α-linolenic acid = ALA) untersucht. Zusätzlich wurde dann untersucht, ob diese PUFAs Medikamenten-induzierte TDPs abschwächen oder sogar unterdrücken können und somit eine Alternative zu den klassischen Antiarrhythmika darstellen könnten. Die PUFAs wurden in ein intaktes isoliertes Herz-Modell infundiert (Langendorff-Technik). Hierzu wurden Konzentrationen von 5-20 µM verwendet. Die simultane Aufzeichnung von acht monophasischen Aktionspotenzialen ermöglichte die Messung der Aktionspotenzialdauer (APD) sowie der räumlichen und zeitlichen Dispersion der Repolarisation. Zusätzlich wurde permanent ein 12 Kanal-EKG aufgezeichnet, um das QT-Intervall zu bewerten. Alle drei PUFAs verkürzten sowohl die APD als auch das QT-Intervall statistisch signifikant (p ≤ 0,001). Verglichen mit den „Baseline“-Werten, führte der IKr-Blocker Erythromycin (300 µM) in 53 bradykarden Langendorff-perfundierten Kaninchenherzen zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls (81 +/- 25 ms;
p = 0,001) und der APD (45 +/- 12 ms; p = 0,001). Auch die räumliche (+ 18 ms) und
die zeitliche Dispersion (+ 29 ms) stiegen statistisch signifikant (p < 0,01) an.
Nachdem die Kalium-Konzentration des Perfusats reduziert wurde, führte Erythromycin in 44 von 53 Herzen (83 %) reproduzierbar zu EADs und in 41 von 53 Herzen (77 %) zu TDPs. Die zusätzliche Applikation von ALA, DHA und EPA (10-20 µM), die zufällig drei Gruppen zugeordnet wurden, verhinderte das Auftreten von EADs in mehr als der Hälfte der mit ALA behandelten Herzen und in allen Herzen, die mit DHA oder EPA behandelt wurden. Dies konnte das Auftreten von TDPs in mehr als der Hälfte der mit ALA behandelten Herzen sowie in allen Herzen, die mit DHA oder EPA behandelt wurden, unterdrücken. Außerdem konnten alle PUFAs die APD (p < 0,01) und das QT-Intervall (p < 0,01) sowie die räumliche (p < 0,05) -besonders die transmurale- und zeitliche Dispersion verkürzen (p < 0,01). Für DHA und EPA konnte im Vergleich zu ALA eindeutig ein stärkeres Potenzial hinsichtlich der Wirkung auf diese Parameter nachgewiesen werden, was mit der höheren Inzidenz von EADs und TDPs unter ALA-Gabe korreliert.
Zusammenfassend kann man die Applikation von ALA, DHA und EPA in einem intakten LQTS-Modell als effektiv in der Vermeidung von TDPs bewerten. Dabei besitzen die Fischöle DHA und EPA ein stärkeres antiarrhytmisches Potenzial als die Fettsäure pflanzlichen Ursprungs (ALA). Die elektrophysiologischen Mechanismen liegen in der Unterdrückung von EADs, der Umkehr der APD Verlängerung sowie der Reduktion der räumlichen und zeitlichen Dispersion der Repolarisation. Folglich können diese drei PUFAs als mögliche Alternative bzw. als ergänzende therapeutische Maßnahme zur derzeitigen klassischen Prävention und Behandlung von Arrhythmien angesehen werden. Weitere Studien sind erforderlich, um den Einfluss dieser PUFAs auf die Zellmembran sowie auf verschiedene Ionenkanäle zu bewerten.
7. Summary_______________________________________________________________________
7. Summary
Kleideiter, Anne
Experimental investigations of the influence of polyunsaturated ω-3-fatty acids on the arrhythmogenesis in Langendorff-perfused isolated rabbit hearts
In congenital and acquired long-QT syndrome (LQTS), the prolongation of the QT-interval is associated with sudden cardiac death which results from potentially life-threatening polymorphic tachycardia of the torsade de pointes type (TDP). Both experimental and clinical reports support the hypothesis that TDPs are induced by early afterdepolarizations (EADs) in the presence of the appropiate substrate, such as an increased dispersion of repolarization. Polyunsaturated fatty acids (PUFAs) have been suggested to have an antiarrhythmic effect. In the present study the electrophysiologic characteristics of two fish oils (docosahexaenoic acid = DHA and eicosapentaenoic acid = EPA) and one plant-derived fatty acid (α-linolenic acid = ALA) were examined. In addition to that, it was investigated if these PUFAs can diminish or even suppress drug-induced TDPs and thus if they can represent an alternative to treat drug-induced proarrhythmia.
The PUFAs were infused into an isolated intact heart model (Langendorff-technique), using concentrations from 5 to 20 µM were used. Simultaneous recording of eight epi- and endocardial monophasic action potentials (MAPs) allowed the measurement of the action potential duration (APD), the spatial and the temporal dispersion of repolarization. Moreover, a 12 lead ECG was permanently recorded to evaluate the QT-interval. All three PUFAs shortened the APD as well as the QT-interval statistically significant (p ≤ 0.001). In comparison to baseline-values, the IKr-blocking drug erythromycin (300 µM) led to a marked increase in QT-interval (81 +/- 25 ms;
p = 0.001) and APD (45 +/-12 ms; p = 0.001) in 53 bradycardic Langendorff-perfused rabbit hearts. The spatial (+ 18 ms) and temporal dispersion (+ 29 ms) increased significantly (p < 0.01). After lowering the potassium concentration of the perfusate, erythromycin reproducibly led to EADs in 44 of 53 hearts (83 %) and to TDPs in 41 of 53 hearts (77 %). Additional treatment with ALA, DHA and EPA (10-20 µM),
randomly assigned to three groups, suppressed EADs in more than half of the ALA-treated hearts and in all of the hearts that were treated with DHA or EPA. This led to a reduction of TDPs in more than half of the ALA-treated hearts and suppressed TDPs in all hearts that were treated with DHA or EPA. In addition, all PUFAs shortened the APD (p < 0.01) and the QT-interval (p < 0.01) as well as spatial (p < 0.05) -especially the transmural- and temporal dispersion (p < 0.01). It is remarkable that DHA and EPA had a higher potential to shorten these parameters which correlates with the higher incidence of EADs and TDPs in ALA-treated hearts.
In conclusion, the administration of ALA, DHA and EPA in an intact heart model of LQTS is effective in preventing TDPs. However, the fish oils DHA and EPA possess a higher antiarrhythmic potential than the plant-derived fatty acid ALA. The electrophysiological mechanisms are the suppression of EADs, the reversion of AP prolongation and a reduction of spatial and temporal dispersion of repolarization.
Therefore these three PUFAs can possibly be seen as an alternative or an addition to the present classical prevention and treatment of arrhythmias. Further studies are needed to evaluate the effects of these PUFAs on the cell membrane and on different ion channels.
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