DISKUSSION - Die Rolle der Neurodegeneration bei der Pathogenese der Temporallappenepilepsie im

6.2 INDUKTION UND CHRONISCHE AUSWIRKUNGEN DES STATUS EPILEPTICUS

Es wurde bei weiblichen Wistar-Ratten entweder durch Applikation von Kainat oder Lithium-Pilocarpin ein Status epilepticus induziert. Nach einer Dauer von 90 min wurde der Status epilepticus abgebrochen. Im Folgenden wird erst das Kainat-Modell und dann die Ergebnisse für das Lithium-Pilocarpin-Kainat-Modell besprochen. Die nach der Kainat-Applikation eintretenden Verhaltensmerkmale sind mit Literaturdaten vergleichbar. Die zu beobachtende epileptische Krampfaktivität, die zunächst fokal war und nach einiger Zeit sekundär generalisierte, entspricht der in der Literatur für diese Modelle beschriebenen Ausprägung der Anfälle. SPERK et al.

(1983) beschreiben, dass durch 10 mg/kg Kainat, subcutan appliziert, männliche Sprague-Dawley-Ratten zunächst „wet dog shakes“ und dann fokale Anfälle zeigen, die nach einiger Zeit sekundär generalisieren. Die Mortalität beträgt innerhalb der ersten 3 Tage nach Applikation 35%, wenn der Status epilepticus nicht abgebrochen wird. BARAN et al (1995) geben an, dass nach 10 mg/kg Kainat (subcutan) bei weiblichen Wistar-Ratten, entsprechend dem hier verwendeten Rattenstamm und – geschlecht, derselbe progressive Verlauf der Anfallsaktivität eintritt. Es entwickeln 60% der Ratten einen Status epilepticus. In der vorliegenden Arbeit konnte bei 44%

der weiblichen Wistar-Ratten durch intraperitoneale Applikation von Kainat ein Status epilepticus induziert werden, was unter dem in der Literatur beschriebenen Prozentsatz liegt. Dies ist womöglich damit zu erklären, dass im Verlauf der vorliegenden Arbeit die Gewinnung des Kainats aus der Alge Digenea simplex nicht mehr möglich war. Das führte dazu, dass der kommerzielle Erwerb von Kainat enorm schwierig wurde, und unterschiedliche Restchargen von verschiedenen Vertreibern verwendet werden mussten. Es konnte festgestellt werden, dass die Ausbeute an Ratten mit Status epilepticus je nach Bezugsquelle des Kainats variierte. Eine Erhöhung der Dosierung auf 12 mg/kg i.p. führte nicht zu einer größeren Anzahl von Tieren mit Status epilepticus.

Nach der Kainat-Applikation durchliefen die Ratten zunächst die Stadien von „wet dog shakes“ über fokale Anfälle zu sekundär generalisierten Anfällen. Der Status epilepticus selbst war durch generalisierte Anfallsaktivität gekennzeichnet, die nur selten von kürzeren Episoden mit fokalen Anfällen unterbrochen wurde. Die Mortalität innerhalb der ersten 48 h nach einem Status epilepticus betrug 20%.

Es konnten bei 71% der Ratten nach dem Status epilepticus spontan auftretende epileptische Anfälle detektiert werden, die entweder fokal oder fokal mit sekundärer Generalisierung waren. Das zeigt, dass die Ratten nach dem primären Insult in Form eines Status epilepticus einen Prozess durchlaufen haben, der zu der Entwicklung spontaner Anfälle führte, so dass die Ratten als chronisch krank (epileptisch) bezeichnet werden können. Die bei den Ratten durch Kainat induzierte Situation ist vergleichbar mit der Situation beim Menschen, wenn sich nach einem initialen Insult, der auch beim Menschen durch einen Status epilepticus gegeben sein kann, nach Monaten oder Jahren eine Temporallappenepilepsie manifestiert (AICARDI und CHEVRIE 1970; MAYTAL et al. 1989; Hauser et al. 1990; VERITY et al. 1993). Der bei den Ratten gefundene Anfallstyp entspricht ebenfalls den bei Temporallappenepileptikern auftretenden fokalen oder komplex-fokalen Anfällen, die sekundär generalisieren können (DAM 1992).

Für das Lithium-Pilocarpin-Modell sind die in der Literatur zu findenden Zahlen bezüglich Status epilepticus-Induktion und Mortalität höher als die hier gefundenen.

JOPE et al. (1986) und CLIFFORD et al. (1997) können bei 100 bzw. 97% der verwendeten männlichen Sprague-Dawley-Ratten einen Status epilepticus induzieren, im Gegensatz zu den hier erzielten 76%. Die Mortalität von 92% (JOPE et al. 1986) liegt deutlich über der Mortalitätsrate von 41%, die in dieser Arbeit beschrieben wurde. Der Grund dafür liegt möglicherweise in einer höheren Sensitivität gegenüber Pilocarpin, die bei Sprague-Dawley-Ratten im Gegensatz zu Wistar-Ratten gefunden werden konnte (MELLO 1993). Der Verlauf der Anfallsentwicklung wird übereinstimmend mit den vorliegenden Beobachtungen so beschrieben, dass die Ratten sehr bald nach der Applikation von Pilocarpin fokale Anfälle zeigen, die schnell sekundär generalisieren. Der Status epilepticus beginnt sehr viel schneller, als es nach der Verabreichung von Kainat der Fall ist, ist aber in seiner klinischen Ausprägungsform mit einem kainat-induzierten Status epilepticus

vergleichbar. Es kommt nicht oder nur selten zum Auftreten von „wet dog shakes“

(JOPE et al. 1986, CLIFFORD et al. 1997). In der Literatur ist beschrieben, dass es einige Zeit nach einem pilocarpin-induzierten Status epilepticus zu der Entwicklung spontaner epileptischer Anfälle kommt (CAVALHEIRO et al. 1991). Auch an diesem Institut wurden Untersuchungen hinsichtlich der Entwicklung spontaner Anfälle am Pilocarpin- und Lithium-Pilocarpin-Modell durchgeführt (GLIEN et al. 2001; GLIEN 2002). Für die vorliegende Arbeit wurde das Lithium-Pilocarpin-Modell jedoch nur für die Untersuchung akuter und nicht chronischer Prozesse verwendet.

Bei dem Modell der elektrischen Stimulation der basolateralen Amygdala (BLA) wurde weiblichen Wistar-Ratten sowie weiblichen und männlichen Sprague-Dawley-Ratten durch 25 minütige elektrische Stimulation der BLA mit einer Stromstärke von 700 µA ein sich selbsterhaltender Status epilepticus induziert. Vorlage für das hier verwendetet Modell ist das von NISSINEN et al. (2000) nach McINTYRE et al.

(1982) modifizierte Modell, das sich hauptsächlich in der Stimulationslokalisation (laterale Amygdala) und in der verwendeten Stromstärke (400 µA) unterscheidet.

Das Modell wurde mit weiblichen Wistar-Ratten sowie mit weiblichen und männlichen Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt, da bei der Verwendung von weiblichen Wistar-Ratten das Modell wie von NISSINEN et al. (2000) beschrieben, nicht reproduziert werden konnte. Da NISSINEN et al. (2000) männliche Sprague-Dawley-Ratten verwenden, wurde untersucht, ob Sprague-Sprague-Dawley-Ratten beiderlei Geschlechts sensitiver auf die elektrische Stimulation reagieren. Auch die Reaktion männlicher Wistar-Ratten auf die 25 minütige Stimulation der BLA wurde hier am Institut von H. Volk im Rahmen eines Praktikums untersucht. Da männliche Wistar-Ratten eine enorm hohe akute Mortalität aufwiesen, wurden die Versuche mit diesen Ratten nicht fortgesetzt.

Es konnte durch die Stimulation bei 93% aller Ratten ein Status epilepticus hervorgerufen werden, und die Mortalität betrug insgesamt nur 2,7%. Der Status epilepticus wurde nicht abgebrochen und konnte zwischen 1 und 20 h andauern. Im Gegensatz zu den oben beschriebenen chemischen Epilepsie-Modellen war der durch die elektrische Stimulation induzierte Status epilepticus nicht immer durch überwiegend generalisierte Anfallsaktivität gekennzeichnet. Es gab Tiere, die einen Status epilepticus entwickelten, der durch rein fokale bzw. komplex-fokale

(Bewusstseinsbeeinträchtigung) Anfälle gekennzeichnet war. Dann gab es Ratten, bei denen die fokale und komplex-fokale Anfallsaktivität während des Status epilepticus dominierte, aber auch mehr oder weniger häufig sekundär generalisierte Anfälle auftraten. Die dritte beobachtete Ausprägungsform eines Status epilepticus war durch rein generalisierte Krampfaktivität charakterisiert. Diese Ratten zeigten zwar zunächst fokale Anfälle, nachdem diese Anfälle aber einmal sekundär generalisiert waren, blieb es auch bei diesem Anfallstyp. Diese Differenzierung zwischen Status epilepticus-Typen ist in der Literatur ansatzweise bei McINTYRE et al (1982) beschrieben. Sie finden nach 60 minütiger Stimulation der basolateralen Amygdala mit einer Stromstärke von 50 µA bei vollgekindelten Ratten (Ratten, die auf elektrische Stimulation sensitiviert wurden) hauptsächlich einen rein fokalen Status epilepticus. Es werden aber auch Ratten mit einzelnen sekundär generalisierten Anfällen während des ansonsten fokalen Status epilepticus beobachtet. Die drei hier gefundenen Ausprägungsformen eines Status epilepticus haben den Nachteil, dass die Variation innerhalb der Gruppe in Bezug auf die Entwicklung spontan auftretender Anfälle, aber auch hinsichtlich der Neuropathologie (siehe unten) groß ist. Andererseits treten auch beim Menschen unterschiedliche Formen des Status epilepticus auf. Je nach vorherrschendem Anfallstyp wird der Status epilepticus in konvulsiv oder nicht-konvulsiv, primär oder sekundär generalisiert oder fokal oder komplex-fokal eingeteilt. Studien zeigen, dass ein konvulsiver Status epilepticus das Risiko für die Manifestation einer Epilepsie erhöht (AICARDI und CHEVRIE 1970; MAYTAL et al. 1989; Hauser et al. 1990;

VERITY et al. 1993). Fokale oder komplex-fokale Anfälle ohne sekundäre Generalisation während der Kindheit erhöhen ebenfalls das Risiko einer späteren Temporallappenepilepsie (ANNEGERS et al. 1986; ANNEGERS et al. 1987).

Weibliche Sprague-Dawley-Ratten reagierten am empfindlichsten auf die elektrische Stimulation und zeigten am häufigsten einen generalisierten Status epilepticus.

Weibliche Wistar-Ratten waren am unempfindlichsten und entwickelten häufig keinen oder nur einen fokalen Status epilepticus. Dieses Ergebnis ähnelt den Befunden von MELLO et al. (1993), dass Sprague-Dawley-Ratten auf die Applikation von Pilocarpin krampfempfindlicher reagieren als Wistar-Ratten. Nach den in der vorliegenden Arbeit beschriebenen Befunden ist diese Empfindlichkeit gegenüber konvulsiven Substanzen bei Sprague-Dawley-Ratten auch auf elektrische Stimuli

übertragbar. Zudem beschreiben auch NISSINEN et al. (2000), dass durch elektrische Stimulation der lateralen Amygdala mit einer Stromstärke von 400 µA, also 300 µA weniger als hier verwendet, männliche Sprague-Dawley-Ratten zu 88%

einen Status epilepticus entwickeln. Die klinische Ausprägung des Status epilepticus wird nicht näher beschrieben. Auch in der vorliegenden Arbeit zeigten 100% der männlichen Sprague-Dawley-Ratten einen Status epilepticus, der allerdings nicht so häufig rein generalisiert war wie bei den weiblichen Sprague-Dawley-Ratten.

Die Schwere des Status epilepticus hatte einen Effekt auf die Epileptogenese, d.h.

auf die Entwicklung spontan auftretender epileptischer Anfälle. Nach rein generalisiertem Status epilepticus zeigten 100% der Ratten spontane Anfälle, während nach einem fokalen Status epilepticus nur bei 36% der Tiere spontane Anfälle detektiert werden konnten. Auch beim Menschen ist beschrieben, dass je schwerer der Anfall ist, desto größer ist das Risiko der Manifestation einer Epilepsie (ANNEGERS et al. 1987). Untersuchungen haben ergeben, dass komplex-fokale Anfälle ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Temporallappenepilepsie darstellen als einfach-fokale Anfälle (ANNEGERS et al. 1987). Neben der Schwere des Status epilepticus ist bei dem BLA-Stimulationsmodell auch die Dauer entscheidend für die Entwicklung spontaner Anfälle. Nach einem Status epilepticus, der nach 90 min Dauer abgebrochen wurde, konnten bei keiner Ratte (weibliche Wistar-Ratten) unabhängig vom Anfallstyp spontan auftretende Anfälle detektiert werden. Dieses Phänomen eines kritischen Zeitpunkts, der überschritten werden muss damit spontane Anfälle auftreten, wurde schon für das Pilocarpin-Modell beschrieben (LEMOS und CAVALHEIRO 1995). Bei diesem Modell liegt diese Grenze allerdings schon bei 30 min, was möglicherweise bedeutet, dass durch die Applikation chemischer Substanzen Prozesse, die zur Entwicklung spontaner Anfälle führen, schneller aktiviert werden. Andererseits wäre auch denkbar, dass applizierte Konvulsiva Eigenwirkungen haben, die die Entwicklung spontaner Anfälle beschleunigen. Basierend auf den oben diskutierten Daten scheinen das hier verwendete BLA-Stimulationsmodell sowie das Kainat- und Lithium-Pilocarpin-Modell geeignete Mittel, um Veränderungen, die nach einem initialen Status epilepticus auftreten, näher zu charakterisieren. Des Weiteren können mögliche Zusammenhänge zwischen diesen Veränderungen und der Entwicklung spontaner

Anfälle untersucht werden, um Rückschlüsse auf die Entwicklung der Temporallappenepilepsie beim Menschen nach einem primären Insult zu ziehen.

6.3 AKUTE NEURODEGENERATION

Wie beschrieben zeigten weibliche Sprague-Dawley-Ratten nach elektrischer Stimulation der BLA am häufigsten einen generalisierten Status epilepticus und am zuverlässigsten spontan auftretende Anfälle. Da mit diesem Modell hauptsächlich der Prozess, der zur Manifestation spontaner epileptischer Anfälle führt, (Epileptogenese) untersucht werden soll, ist es wichtig, möglichst viele Tiere mit spontanen epileptischen Anfällen zu erhalten. Aus diesem Grund wurden für das BLA-Stimulationsmodell weibliche Sprague-Dawley-Ratten verwendet, obwohl für das Kainat- und Lithium-Pilocarpin-Modell weibliche Wistar-Ratten eingesetzt wurden.

Es wurde bei allen 3 Modellen 48 h nach dem induzierten Status epilepticus die auftretende Neurodegeneration zunächst an thionin-gefärbten Gehirnschnittpräparaten bestimmt. Thionin stellt unselektiv Neurone dar und ermöglicht somit eine Übersicht über die Gehirnstrukturen und auftretende Neurodegeneration. Im Kainat-Modell und im Lithium-Pilocarpin-Modell stimmten die Gehirngebiete, in denen Läsionen detektiert werden konnten, überein. Die Läsionen traten bilateral auf und es gab keinen Unterschied in der Ausprägung zwischen den Hirnhemisphären. Im BLA-Stimulationsmodell war das Vorkommen von Neuronenverlusten abhängig von der Art des Status epilepticus. Nur Ratten mit einem generalisierten Status epilepticus zeigten mit den chemischen Modellen vergleichbare, bilaterale Läsionen. Ratten mit fokalem Status epilepticus hatten keine Läsionen oder nur Läsionen auf der Seite der Stimulationselektrode. Mit zunehmender Anzahl generalisierter Anfälle wurden auch Regionen der zur Stimulationselektrode contralateralen Seite in Mitleidenschaft gezogen.

Die konstant von bilateral auftretenden Läsionen betroffenen Gehirnregionen bei Ratten mit chemisch oder elektrisch induziertem generalisierten Status epilepticus waren der piriforme Cortex, der entorhinale Cortex, der dorsale endopiriforme Nucleus, verschiedene Nuclei der Amygdala, der Hilus des Hippocampus und der mediodorsale und laterodorsale Thalamus. In den Pyramidenzellschichten des Hippocampus CA1 und CA3c konnte nur bei 50 - 80% der Ratten

Neurodegeneration detektiert werden, und in der CA3a-Region sogar nur bei 30 – 50% der Tiere. Die Substantia nigra pars reticulata sowie der paraventrikuläre und ventrale Thalamus waren nur bei den chemischen Modellen häufig läsioniert. Der durch Pilocarpin induzierte Status epilepticus verursachte in nahezu allen Regionen die größten Läsionen im Vergleich zu den anderen Modellen.

Die in der vorliegenden Arbeit detektierte Neurodegeneration im Kainat-Modell und Lithium-Pilocarpin-Modell stimmt mit der in der Literatur beschriebenen Neurodegeneration bei diesen Modellen überein (SCHWOB et al. 1980; CLIFFORD et al. 1987). COVOLAN und MELLO (2000), die die Neuropathologie nach kainat- und nach pilocarpin-induziertem Status epilepticus bei männlichen Wistar-Ratten vergleichen, beschreiben ebenfalls eine größere Vulnerabilität der Neurone nach Pilocarpin als nach Kainat bei durchschnittlich gleicher Dauer des Status epilepticus.

Gründe für die stärkeren Neuronenverluste sind noch nicht bekannt. Es könnte sein, dass der zunächst unterschiedliche Wirkungsmechanismus der beiden Substanzen dafür verantwortlich gemacht werden kann. Kainat ist ein Glutamat-Analog, das eine relativ hohe Affinität zum Kainatrezeptor aufweist. Es aktiviert wahrscheinlich über die Stimulation von Autorezeptoren die Freisetzung von Glutamat (zusammengefasst bei SPERK 1994), was zum einen zur Entstehung der Krampfaktivität führt, zum anderen aber excitotoxische Neurodegeneration verursacht. Pilocarpin ist ein Agonist an muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren. Es wird vermutete, dass durch die Aktivierung des cholinergen Systems die Anfallsaktivität ausgelöst wird, durch die eine erhöhte Ausschüttung von Glutamat induziert wird. Durch die erhöhte Freisetzung von Glutamat kommt es zur Excitotoxität. Die excitotoxischen Mechanismen, die bei der Entstehung von Läsionen nach kainat-induzierter, pilocarpin-induzierter und lithium-pilocarpin-induzierter epileptischer Anfallsaktivität involviert sind, wurden von OLNEY et al.

(1986) näher beschrieben.

Die nach chemisch induziertem Status epilepticus läsionierten Gehirnstrukturen zeichnen sich durch starke neuronale Aktivität während der Status epilepticus-Entwicklung aus, was anhand von 2-Desoxyglucose-Studien oder der Exprimierung von „immediate early“-Genen relativ detailliert beschrieben ist (BEN-ARI et al. 1981;

LOTHMAN und COLLINS 1981; LE GAL LA SALLE 1988; POPOVICI et al. 1990;

SPERK 1994; HANDFORTH und TREIMAN 1995). Die 2-Desoxyglucose-Methode

beruht darauf, dass stark aktivierte Gehirnregionen einen höheren Glucoseverbrauch, also auch eine höhere Glucoseaufnahme haben. In diesen Regionen kann vermehrt Glucose, die vorher radioaktiv markiert wurde, nachgewiesen werden. Im Kainat-Modell zeigen Untersuchungen mit der 2-Desoxyglucose-Methode, dass noch vor Eintritt der motorischen Krampfaktivität Regionen des Hippocampus, besonders die CA3a-Region, aktiviert werden (BEN-ARI et al. 1981; LOTHMAN und COLLINS 1981). Mit Beginn der motorischen Anfälle werden andere Regionen wie die Amygdala, der piriforme Cortex und der entorhinale Cortex und dann thalamische Nuclei aktiviert (BEN-ARI et al. 1981;

LOTHMAN und COLLINS 1981). Die 2-Desoxyglucose-Untersuchungen am Lithium-Pilocarpin-Modell kommen grundsätzlich zu denselben Ergebnissen. Ein Unterschied ist, dass auch die Substantia nigra in den frühen Phasen des Status epilepticus nach Lithium-Pilocarpin stark aktiviert wird (HANDFORTH und TREIMAN 1995). „Immediate early“-Gene werden exprimiert, wenn Zellen übermäßig gereizt oder beansprucht werden, so dass die Exprimierung dieser Gene als Marker für starke neuronale Aktivität verwendet wird. C-fos-Studien am Kainat-Modell kommen weitestgehend zu den gleichen Ergebnissen wie die 2-Desoxyglucose-Studien (zusammengefasst bei SPERK 1994). Auffällig ist, dass nicht die CA3a- sondern die CA1- Pyramidenzellschicht des Hippocampus die stärkste Fos-Exprimierung aufweist (LE GAL LA SALLE 1988; POPOVICI et al. 1990). Es fällt auf, dass die zuerst und am stärksten aktivierten Strukturen, die Pyramidenzellschichten CA3a oder CA1, nicht gleichzeitig die am konstantesten läsionierten sind. Es scheint also so zu sein, dass diese Regionen des Hippocampus früh in die Anfallsentstehung involviert sind, aber die Neurone trotz der starken Aktivierung nicht notwendigerweise stark geschädigt werden. Oder aber diese Regionen sind nicht bei allen Tieren während des Anfallsgeschehen aktiviert, auch wenn sich die motorische Ausprägung der epileptischen Anfälle nicht von Tieren mit Läsionen in der CA1- und CA3a-Region unterscheidet.

Bei dem hier verwendeten elektrischen BLA-Stimulationsmodell wurde durch die lokale Stimulation ein epileptischer Fokus in der basolateralen Amygdala geschaffen. Entwickelten die Ratten einen rein fokalen Status epilepticus, waren, wenn überhaupt, nur Gehirnregionen auf der Seite der Stimulationselektrode (ipsilateral) von Neurodegeneration betroffen. Es kam allerdings nie zu einer

detektierbaren Läsion in irgendeiner Region des Hippocampus. Erst wenn ausreichend häufig generalisierte Anfälle aufgetreten waren, kam es zu Neuronenverlusten in den Pyramidenzellschichten CA1 und CA3a des Hippocampus, die dann bilateral vorkamen. Da die Ausbreitung der Krampfaktivität von der basolateralen Amygdala nicht elektrographisch überprüft wurde, kann nicht gesagt werden, ob der ipsilaterale Hippocampus in die fokale motorische Krampfaktivität überhaupt involviert war. Auf jeden Fall konnte aber erst generalisierte epileptische Aktivität Neuronenverluste im Hippocampus verursachen, wobei die CA1 und CA3a-Region schon bei wenigen generalisierten Anfällen Läsionen zeigten. Der Hilus und die CA3c-Region wiesen erst bei andauernder generalisierter Aktivität Neuronenverluste auf, die mit zunehmender Dauer des generalisierten Status epilepticus größer wurden. In anderen limbischen Gehirnregionen wie dem piriformen Cortex, dem entorhinalen Cortex und der Amygdala waren ipsilateral schon nach rein fokaler Krampfaktivität von 4 h Dauer Neuronenverluste zu detektieren, was zeigt, dass diese Regionen schon am fokalen Krampfgeschehen beteiligt waren. Der mediodorsale Thalamus war nach rein fokalem Anfallsgeschehen bereits bilateral geschädigt, was die besondere Rolle bestätigt, die ihm bei der Ausbreitung der epileptischen Aktivität auf die andere Hirnhemisphäre beigemessen wird (GOTO et al. 1994; CASSIDY and GALE 1998).

Der mediodorsale Thalamus hat weitreichende, zum großen Teil reziproke Verbindungen mit den Strukturen des mesialen temporalen limbischen Systems (Hippocampus, Amygdala, piriformer Cortex). BERTRAM und SCOTT (2000) beschreiben den mediodorsalen Thalamus als die einzige Region mit konstant auftretender Neurodegeneration nach elektrischer Hippocampus-Stimulation und daraus resultierendem Status epilepticus. Dieser Befund wird durch die hier erzielten Ergebnisse bestätigt, die zeigen, dass der mediodorsale Thalamus in jedem der 3 Modelle und bereits nach rein fokaler Anfallsaktivität konstant läsioniert ist.

Nach chemisch induziertem Status epilepticus und nach elektrisch induziertem generalisierten Status epilepticus waren die gleichen Gehirnregionen von Neurodegeneration betroffen. Eine Ausnahme bildeten die Substantia nigra pars reticulata und der paraventrikuläre und ventrale Thalamus. Diese Gehirnregionen waren nur bei den chemischen Modellen bei nahezu 100% der Ratten läsioniert.

Dies lässt darauf schließen, dass diese Regionen nicht übermäßig aktiviert sein müssen zur Entstehung von generalisierter Anfallsaktivität. Eine spezifische Wirkung der Substanzen könnte für die Degeneration der Neurone in diesen Regionen verantwortlich sein, ohne dass eine Beteiligung des eigentlichen Krampfgeschehens vorliegt. Andererseits ist es auch möglich, dass weibliche Sprague-Dawley-Ratten resistenter gegen Neurodegeneration in bestimmten Regionen sind als weibliche Wistar-Ratten. Da aber bei weiblichen Wistar-Ratten mehrere Wochen nach einem elektrisch induzierten Status epilepticus auch kaum Läsionen in der Substantia nigra pars reticulata gefunden werden konnten, ist es nicht wahrscheinlich, dass der Unterschied auf den Rattenstamm zurückzuführen ist. Der ventrale und paraventrikuläre Thalamus sind im Zusammenhang mit epileptischen Anfällen kaum untersucht, was darauf zurückzuführen ist, dass diese Regionen bei den unterschiedlichen Studien zur Krampfentstehung und –ausbreitung nicht besonders auffällig waren. Der Substantia nigra pars reticulata wird eine inhibitorische Funktion bei der Ausbreitung der Krampfaktivität beigemessen. FAN et al. (2000) zeigen, dass nach Läsionierung der Substantia nigra pars reticulata schon subkonvulsive

Im Dokument Die Rolle der Neurodegeneration bei der Pathogenese der Temporallappenepilepsie im Hinblick auf die Entwicklung neuer Antiepileptika (Seite 181-0)