Grundsätzlich werden zwei Formen der mechanischen Last am Herzen unterschieden. Die sogenannte Vorlast führt durch eine gesteigerte diastolische Füllung zu einer erhöhten Volumenbelastung des rechten Ventrikels. Dies resultiert in einer verstärkten Vordehnung des Myokards, die Wandspannung steigt und reguliert über den Frank-Starling-Mechanismus, erfolgt eine Zunahme des Schlagvolumens.
Die Nachlast bezeichnet den Auswurfwiderstand gegen den das Herz anpumpen muss.
Hierbei steigt z. B. infolge einer Aortenstenose die Druckbelastung für den linken Ventrikel.
Während der Systole muss das Blut gegen einen erhöhten Widerstand in den Kreislauf gepumpt werden. Die hierfür zusätzlich erforderliche Kontraktionskraft geht vorerst zu Lasten des Schlagvolumens, wodurch das Restvolumen im Ventrikel ansteigt. Im weiteren Verlauf ergibt sich durch das erhöhte Residualvolumen, im Sinne einer Vorlast, eine Zunahme des enddiastolischen Füllungsdruckes, der wiederrum das Schlagvolumen anhebt, jedoch dem Herzen eine Leistung auf höherem Druckniveau abverlangt.
Anhaltende Volumen- bzw. Druckzunahmen des Herzen veranlassen jenes sich den geänderten Bedingungen anzupassen. In beiden Fällen der mechanischen Belastung kommt es daher als Antwort auf die chronische Mehrbelastung zu makroskopischen und mikroskopischen Umbauvorgängen der kardialen Strukturen (Remodeling).
1.4.2 Physiologische und pathologische Myokardhypertrophie
Die Myokardhypertrophie ist das Resultat einer Leistungssteigerung des Herzmuskels und durch eine Volumenzunahme der Kardiomyozyten charakterisiert. Die „physiologische“
Myokardhypertrophie unterscheidet sich von der „pathologischen“ durch eine adaptierte kardiale Gefäßdichte und somit einer optimalen Sauerstoffversorgung des Herzmuskels.
Dieser Zustand findet sich im physiologischem postnatalem Herzwachstum wieder, als auch beim sogenannten „Leistungs“- oder „Sportlerherz“, ausgelöst durch körperliches Training:
Das beanspruchte Herz wird mit einer Form der Hypertrophie reagieren, die in Anlehnung an die gesteigerte Belastung eine Vergrößerung der Kardiomyozyten forciert und im gleichen Zuge die Vaskularisierung adaptiert (physiologische Hypertrophie). Bei der pathologischen Myokardhypertrophie hingegen, wie sie im Rahmen einer anhaltenden gesteigerten
mechanischen Last auftritt, beispielsweise durch Aortenstenose oder Hypertonie hervorgerufen (Nachlast), bleibt die Anpassung der Gefäßdichte aus. Das Herz ist bestrebt die Versorgung des Organismus auf einem konstanten Niveau zu halten und bewerkstelligt die Mehrbelastung zunächst über eine gesteigerte Muskelmasse. Hierbei greift der Mechanismus des LAPLACE-Gesetzes, durch welches sich der transmurale Druck (p) in Abhängigkeit von Wandspannung (k), Wanddicke (d) und Radius (r) eines Hohlorgans beschreiben lässt.
LAPLACE-Gesetz:
𝑝 =
2dkrFormel 1
Es verdeutlicht den Zusammenhang von Wandspannung und Hypertrophie des Herzens als Antwort auf einen erhöhten transmuralen Druck: Steigt der Druck im Herzen (p) an, tut dies auch die Wandspannung (k), folglich reagiert das Herz mit einer zunehmenden Wanddicke (d) (Hypertrophie) um diesen Bedingungen gerecht zu werden bzw. der steigenden Druckbelastung entgegenzusteuern, indem es diese auf eine größere Fläche des Myokards verteilt. In späteren Stadien schließlich, mit Erreichen des sogenannten „kritischen Herzgewichtes“, kann diese zunächst kompensatorische Hypertrophie nicht mehr unterhalten werden und geht mit dem Anhalten der chronischen Belastung in die Dekompensation über, da eine angemessene Sauerstoff- und Nährstoffversorgung durch adäquate Kapillarisierung des Myokards nicht gewährleistet werden kann. Zum einen geht die Zunahme der Herzmuskelmasse mit einem gesteigerten Sauerstoffbedarf einher, zusätzlich entstehen durch Ausdehnung des Zellvolumens verlängerte Diffusionsstrecken, die das Sauerstoffangebot ebenfalls limitieren. Dies führt, basierend auf Minderdurchblutung und -versorgung der
Kardiomyozyten, zur Myokardischämie. Schlussendlich kommt es zur Ausprägung einer manifesten Herzinsuffizienz mit kontraktiler Dysfunktion, Arrhythmien und final zum Herzversagen. Die Entwicklung der Hypertrophie ist in Abb. 5 schematisch dargestellt.
Mechanische
Abb. 5: Schematische Darstellung der kardialen Hypertrophie-Entwicklung. Modifiziert nach
REGITZ-ZAGROSEK V, LEHMKUHL E, LEHMKUHL HB, aus Internist 2008.
Durch anhaltende mechanische Belastung am Herzen kommt es infolge des erhöhten Auswurfwiderstandes zu einer Zunahme der Wanddicke, um die steigende Druckbelastung zu kompensieren. Mit Erreichen des kritischen Herzgewichtes dilatiert das Herz zunehmend, was mit kontraktiler Dysfunktion und final mit dem Versagen des Herzens einhergeht.
1.4.3 Die Auswirkungen von Myokardhypertrophie und -insuffizienz auf das Ca2+-Handling der Herzmuskelzelle
Das Fortschreiten der Myokardhypertrophie führt durch Erschöpfung der kardialen Funktionsreserven zu nachhaltigen Veränderungen am Herzen und damit im chronischen Verlauf zur Herzinsuffizienz. Dies geht mit transkriptionellen und translationalen Modifikationen einher, die ihrerseits eine Beeinträchtigung der kardialen Funktion
hervorrufen. So weisen verschiedene Studien an insuffizienten Herzen unterschiedlichen Ursprungs auf eine verringerte SERCA-2a-Expression sowohl auf mRNA- als auch auf Protein-Ebene hin (FELDMANN et al. 1993, HASENFUSS et al. 1994, KISS et al. 1995, ZARAIN-HERZBERG et al. 1996, Überblick Review HASENFUSS 1998). Studien zum β-adrenerg stimulierten Phospholamban, dem Regulatorprotein der SERCA-2a, geben differente Hinweise zu dessen Expression von unveränderter bis hin zu leicht gesteigerter Expression (Überblick Review HASENFUSS 1998). Die verminderte SERCA-2a-Expression bewirkt eine unzureichende Ca2+-Elimination während der Diastole. Der Kardiomyozyt kann nicht adäquat relaxieren, demnach ist die diastolische Ventrikelfüllung eingeschränkt und die Myokardperfusion behindert. Darüber hinaus stehen in der Folge nicht genügend Ca2+-Ionen für erneute Kontraktionen bereit: In Ermangelung an Ca2+-Ionen können die Troponin C-Moleküle der kontraktilen Myofilamente nicht ausreichend besetzt werden, was in einem Verlust an Kontraktionsvermögens resultiert. Zusätzlich akkumulieren die Ca2+-Ionen im Zytoplasma, da eigens die im Zusammenhang mit der Herzinsuffizienz stehende Erhöhung der NCX-Expression (REINECKE et al. 1996, POGWIZD et al. 1999, BERS et al. 2002,) den massiv gesteigerten Anfall von Ca2+-Ionen nicht bewerkstelligen kann. Final bedingen die Ca2+-Regulationsstörungen sowohl eine diastolische als auch eine systolische Funktionsstörung. Desweiteren zieht eine intrazelluläre Ca2+-Akkumulation über das physiologische Maß hinaus toxische Wirkungen für den gesamten Zellapparat nach sich, welche je nach Ca2+-Konzentration [Ca2+] von tachy- oder bradykarden Arrhythmien, atrioventrikulären Überleitungsstörungen über Extrasystolen bis hin zu Kammerflimmern reichen. Ein weiterer die Kontraktionskraft limitierender Faktor ist die zunehmende funktionelle Entkopplung von L-Typ-Ca2+-Kanälen und deren assoziierten RyR2 (GOMEZ et al. 1997). Hierbei ist der Mechanismus der Ca2+ getriggerten Ca2+-Freisetzung behindert, was
sich in einer Kontraktilitätsabnahme wiederspiegelt. Im Weiteren kommt es durch β -adrenerge Stimulation zur Hyperphosphorylierung verschiedener Zellkomponenten, welche die kardiale Funktion nicht zwingend verbessern: Die Hyperphosphorylierung der RyR2 etwa geht mit einer veränderten Öffnungswahrscheinlichkeit dieser einher und bewirkt diastolische Ca2+-Freisetzungen aus dem SR (MARKS 2001). Dieses Phänomen trägt zur Entstehung verzögerter Nachdepolarisationen und ventrikulärer Arrhythmien aber auch zu akutem Herzversagen bei (MARKS et al. 2002a, b).