Hypokalemia had no influence on electrogenic K absorption across gastrointestinal epithelia. Stress (investigated as an increase in adrenaline and isoproterenole) and a high intracellular cAMP concentration had no inhibitory effect on ruminal electrogenic K absorption under the present conditions. In contrast, cAMP slightly increased the K current presumably via apical verapamil sensitive K channels.
This study was supported by the German Research Foundation, DFG (LE 824/4 and /5).
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5.8 Figures
0 1 2 3 4 5 6
R u m e n A b o m a s u m J e ju n u m C o lo n
( 1 6 ) ( 1 0 ) ( 1 1 ) ( 8 )
**
**
Isc (µeqcm-2 h-1 )
Figure 1: Hypokalemia
Transepithelial current across different epithelia from goat gastrointestinal tract, incubated with 100 mmol·l-1 K at the mucosal side. On the serosal side K concentration was changed from 4 mmol·l-1 as a normal K concentration to 2 mmol·l-1 and back to 4 mmol·l-1. (n) = numbers of epithelia, ** significantly different from adjacent bar.
4 mmol·l-1 2 mmol·l-1
- 1 0 1 2 3 4 5
***
4 m m o ll- 1 K 1 0 0 m m o ll- 1 K ( 1 6 )
Isc (µeqcm-2 h-1 ) S h e e p
- 1 0 1 2
4 m m o ll- 1 K 1 0 0 m m o ll- 1 K ( 6 )
Isc (µeqcm-2 h-1 ) C a ttle
- 1 0 1 2
5 0 m m o ll- 1 K ( 6 ) Isc (µeqcm-2 h-1 )
Figure 2: Addition of forskolin
K current across rumen epithelia before and after addition of forskolin (10 µmol∙l-1 mucosal and serosal). (n) = numbers of epithelia, *** significantly different from control.
control Forskolin
Figure 3: Original curve forskolin
Effect of an addition of forskolin on the current in the presence of 100 mmol∙l-1 K mucosal. Representative trace for 2 rumen epithelia from 6 cattle. [21] = addition of forskolin
+ M g2 + + C a2 + - M g2 + + C a2 + + F o r s k o lin + C a2 + 0
1 2 3 4
a a b a c a d
Isc (µeqcm-2 h-1 )
4a
+ M g2 + + C a2 + - M g2 + - C a2 + + F o r s k o lin + C a2 + 0
1 2 3 4
a b c a d
Isc (µeqcm-2 h-1 )
4b Figure 4: Effect of Ca2+and Mg2+ on the K current
K current across rumen epithelia in the presence and absence of Mg2+ (4a) and Ca2+
and Mg2+ (4b) and under the influence of forskolin (10 μmol∙l-1). The mucosal K concentration was 100 mmol∙l-1, (n) = 8 epithelia for each set-up. Different conditions were applied consecutively to the same epithelia, settings with different characters are significantly different (p<0.05).
0 1 2 3 4
*
*** ***
Isc (µeqcm-2 h-1 )
Figure 5: Effect of verapamil on the K current
K current across rumen epithelia before and after addition of 10 µmol·l-1 forskolin and 100 µmol·l-1 verapamil. The mucosal K concentration was 100 mmol∙l-1. The three different conditions were applied consecutively to the same epithelia in both set-ups,
* significantly different from previous left bar, n = 9 for each set-up.
uninfluenced K current Forskolin addition Verapamil addition
A d r e n a lin e
- 1 0 1
( 1 2 ) ( 6 )
Isc (µeqcm-2 h-1 )
Is o p r o te r e n o le
- 1 0 1
( 4 ) ( 6 )
Figure 6: Effect of adrenaline and isoproterenole on the K current
K current across rumen epithelia from cattle in the presence of 50 mmol∙l-1 K before and after addition of adrenaline or isoproterenole in concentrations of 1, 10 and 100 µmol∙l-1. (n) = numbers of epithelia
uninfluenced K current
1 µmol∙l-1 adrenaline or isoproterenole 10 µmol∙l-1 adrenaline
100 µmol∙l-1 adrenaline or isoproterenol
6 Zusammenfassende Diskussion
In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, in welchen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes Kalium aufgenommen werden kann, welche Resorptionsmechanismen zugrunde liegen und inwieweit ein serosaler Kaliummangel oder Stress die Kaliumresorption beeinflussen können.
Hierzu wurden Kalium-abhängige Ströme an in Ussing-Kammern eingespannten Epithelien von Labmagen, Pansen, Jejunum und Colon gemessen. Mit Hilfe der Atomabsorptionsspektroskopie wurden Kaliumresorptionsraten bestimmt.
Anschließend wurden verschiedene Blocker der parazellulären und zellulären Transportwege eingesetzt und ihr Effekt auf die Kaliumströme untersucht (Manuskript I). In einem weiteren Schritt wurde der Effekt einer Hypokaliämie sowie der Effekt von Stress auf die Kaliumströme untersucht (Manuskript II).
6.1 Kaliumresorption
In Abwesenheit eines Kaliumgradienten und einer Kaliumkonzentration von 4 mmol∙l-1 auf beiden Seiten der Epithelien nahm die Kaliumkonzentration auf der mukosalen Seite von Epithelien aus Pansen, Labmagen, Jejunum und Colon zu.
Offenbar wird in Abwesenheit eines Kaliumgradienten und damit bei niedrigen mukosalen Kaliumkonzentrationen Kalium sezerniert. Bei mukosalen Kaliumkonzentrationen von 100 mmol∙l-1 nahm die mukosale Kaliumkonzentration ab und die serosale Kaliumkonzentration stieg an. Bei diesen Kaliumkonzentrationen scheinen alle untersuchten Abschnitte des Gastrointestinaltraktes Kalium zu resorbieren. Im Pansen und Colon korrelierten die Kaliumresorptionsraten mit den entsprechenden Kaliumströmen und lassen sich durch diese offenbar gut darstellen.
Die Resorptionsraten von Labmagen und Jejunum sind dagegen wesentlich höher als die entsprechenden Kalium-induzierten Stromänderungen. Bei diesen Epithelien geben die Kurzschlussstrom-Untersuchungen nur über den – relativ kleinen – elektrogenen Anteil des Kaliumtransportes Auskunft.
6.1.1 Kaliumtransport am Pansenepithel
Frühere Untersuchungen zeigten, dass der Pansen bei entsprechend hohen Kaliumkonzentrationen in der Lage ist, Kalium zu resorbieren, während bei niedrigen Kaliumkonzentrationen Kalium sezerniert wird (GREENE et al.1983 a, KHORASANI et al. 1997, WARNER u. STACY 1972; WYLIE et al. 1985). Laut SCOTT (1967) ist hierzu eine ruminale Kaliumkonzentration nötig, die die Plasma-Kaliumkonzentration um das Dreifache übersteigt. Unsere eigenen Untersuchungen zeigten bei einer mukosalen Kaliumkonzentration von 4 mmol∙l-1 einen Anstieg der mukosalen und eine Abnahme der serosalen Kaliumkonzentration. Bei luminalen Kaliumkonzentrationen von 100 mmol∙l-1 erhöhte sich die serosale Kaliumkonzentration. Offenbar wurde Kalium auch hier bei niedrigen mukosalen Konzentrationen sezerniert und bei hohen Konzentrationen resorbiert. Die gemessene Zunahme der Kaliumkonzentration ist mit den Ergebnissen von FERREIRA et al. (1972) und SCOTT (1967) vergleichbar, während WARNER und
STACY (1972) niedrigere Werte maßen. Da Kalium ab einer ruminalen Kaliumkonzentration von 10.6 mmol∙l-1 resorbiert werden kann (SCOTT 1967) ist davon auszugehen, dass unter physiologischen Bedingungen im Pansen Kalium resorbiert wird, wenn die Kaliumkonzentration im Bereich von 24 bis 85 mmol∙l-1 liegt (BAILEY 1961; KAMPHUES et al. 1999; MORRIS u. GARTNER 1975; SCOTT 1967). Die Korrelation zwischen Kaliumresorption und Kalium-abhängigem Kurzschlussstrom, spricht dafür, dass der Kurzschlussstrom die Kaliumresorption wiedergibt. Folglich sollte am Pansenepithel ein elektrogener Kaliumtransport vorherrschen. Der elektrogene Kaliumtransport wird durch barium- und verapamilsensitive Kaliumkanäle oder nicht-selektive Kationenkanäle, sowie durch TAP-sensitive parazelluläre Komponenten vermittelt, wobei 70 % des Kaliums transzellulär und 30 % parazellulär resorbiert zu werden scheinen.
Während Barium als spezifischer Kaliumkanalblocker gilt, fungiert Verapamil auch als Blocker von Ca2+-Kanälen und nicht-selektiven Kationenkanälen (KRATTENMACHER et al., PENA u. ORDAZ 2008). LEONHARD-MAREK UND MARTENS (1996) konnten keinen Effekt einer mukosalen Bariumzugabe auf Kaliumfluxraten im Pansen zeigen, während Verapamil das apikale Membranpotential depolarisierte und den Effekt hoher mukosaler Kaliumkonzentrationen auf das apikale Membranpotential verminderte. Unsere eigenen Beobachtungen zeigten signifikante Bariumeffekte, die allerdings geringer ausfielen als die Effekte von Verapamil auf den Kalium-abhängigen Strom. Da die dargestellten Ströme überwiegend Kaliumströme zu sein scheinen, die in Abwesenheit von Ca2+ weiter bestanden, beziehungsweise zunahmen, erscheint eine Wirkung von Verapamil auf einen Ca2+-Kanal unwahrscheinlich. Dies deckt sich mit den Ergebnissen von LEONHARD-MAREK UND MARTENS (1996), in denen die Verapamil-Effekte ebenfalls Ca2+-unabhängig waren. Inwieweit kaliumspezifische Kanäle oder nicht-selektive Kationenkanäle am Kaliumtransport im Pansen beteiligt sind, müssen weitergehende Studien zeigen.
Die beobachteten Effekte lassen sich mit dem in Abbildung 1 skizzierten Modell erklären. Hierbei ändert sich die Flussrichtung des Kaliumtransports in Abhängigkeit der luminalen Kaliumkonzentration. Die Existenz von Kaliumkanälen im Pansenepithel wurde in mehreren Patch-Clamp-Experimenten gezeigt (ABDOUN et al. 2005; LEONHARD-MAREK et al. 2005; STUMPFF et al. 2007).
Der parazelluläre Transport via Solvent Drag hat nicht die gleiche Bedeutung wie im Dünndarm, da das Pansenepithel einen deutlich höheren Widerstand hat. Trotzdem spielt er offenbar auch hier eine Rolle.
Abbildung 1: Modell zum Kaliumtransport am Pansenepithel bei niedrigen (a) und hohen (b) luminalen Kaliumkonzentrationen (nach PARTHASARATHY und PHILLIPSON (1953), LEONHARD (1990) und LEONHARD-MAREK et al. (2010)) Bei niedrigen luminalen Kaliumkonzentrationen wird Kalium sezerniert (a). Bei hohen luminalen Kaliumkonzentrationen ändert sich die Flussrichtung und Kalium wird resorbiert (b).
6.1.2 Kaliumtransport am Labmagenepithel
Der Labmagen ist anatomisch und histologisch mit dem einhöhligen Magen vergleichbar (HILL, 1960). Bei Mäusen sind diverse apikale Kaliumkanäle bekannt (HEITZMANN u. WARTH 2008). Bei Fröschen (REENSTRA et al. 1986) und Hunden (CODE et al. 1963) konnte eine geringe Kaliumresorption im Magen gezeigt werden.
Bei Schafen wurde dagegen keine Resorption beobachtet (CARE u. VAN'T KLOOSTER 1965). In unseren eigenen Untersuchungen wurden am Labmagenepithel Kurzschlussströme von 4 bis 5 µeq∙cm-2∙h-1 gemessen. Diese sind mit Strömen am Froschepithel vergleichbar (4 µeq∙cm-2∙h-1) (REENSTRA et al. 1986).
Die Kurzschlussströme waren unabhängig von der Kaliumkonzentration. Die Kaliumresorption nahm dagegen mit Erhöhung der Kaliumkonzentration von 4 mmol∙l-1 auf 100 mmol∙l-1 um 3.47 µeq∙cm-2∙h-1 zu. Diese Zunahme der Kaliumresorption hatte die gleiche Größenordnung wie die in den anderen gastrointestinalen Epithelien (siehe 4.10, Fig. 7). Offenbar kann der Labmagen Kalium in Größenordnungen resorbieren, die der des Jejunums entsprechen. Der Transportweg scheint hierbei elektroneutral zu sein, worauf die Kalium-unabhängigen Kurzschlussströme hinweisen. Denkbar wäre zum Beispiel ein Kaliumtransport über die H+/K+APTase. REENSTRA et al. (1986) beobachtete einen Wechsel von Kaliumresorption zu –sekretion, nachdem er die H+/K+APTase blockte.
Dies spricht im Froschmagen auch für die Existenz apikaler Kaliumkanäle. In der vorliegenden Studie nahm der Kurzschlussstrom nach mukosaler Bariumchloridgabe ab (siehe 4.10, Fig. 9). Dies spricht für die Existenz apikaler Kaliumkanäle im Labmagen, die an der Kaliumresorption beteiligt sein könnten. Ein reiner Kaliumtransport über Kaliumkanäle müsste elektrogen sein, wobei ein paralleler
Chloridtransport den Transport elektroneutral erscheinen ließe (PEREZ et al. 1989).
Der parazelluläre Kaliumtransport scheint am Labmagenepithel keine relevante Rolle zu spielen, da eine Blockade dieses Transportweges durch TAP keinen Effekt hatte.
6.1.3 Kaliumtransport am Epithel des Jejunums
Der Dünndarm gilt als Hauptresorptionsort von Kalium (KUBEL 1982; PFEFFER et al. 1970; WYLIE et al. 1985). Wiederkäuer und Monogastrier scheinen sich hier weitgehend zu ähneln (SMITH 1969). Frühere Studien postulierten einen passiven und parazellulären Kaliumtransport (DENNHARDT u. HABERICH 1973; Gilman et al.
1963). Neuere Studien zeigen jedoch, dass auch im Jejunum aktive, zelluläre Komponenten eine Rolle spielen (CERMAK u. SCHARRER, 1997; CERMAK et al 1999; INAGAKI et al. 2002; WOODARD et al. 1993). Der in unserer Studie gemessene Kurzschlussstrom bei einer Kaliumkonzentration von 4 mmol∙l-1 in Anwesenheit von Natrium deckt sich mit Literaturwerten von Mäusen (INAGAKI et al.
2002) und Ferkeln (WOODARD et al. 1993). Das Jejunum zeigte in Abwesenheit von Natrium einen linearen Anstieg des Kaliumstroms mit zunehmender Kaliumkonzentration, der allerdings deutlich geringer war, als im Pansen und Colon.
In Anwesenheit von Natrium ließ sich dieser Effekt nicht beobachten. Die Kaliumresorption hingegen nahm bei Änderung der mukosalen Kaliumkonzentration signifikant stärker zu als im Pansen und Colon. Zum Labmagen unterschied sie sich nicht. Auch im Jejunum der Ratte war die Kaliumresorption weitgehend unabhängig von Stromveränderungen (CERMAK et al 1999). Dies weist auf einen überwiegend elektroneutralen Kaliumtransport hin. Eine apikale K+/H+ATPase als möglicher Transportweg einer elektroneutralen Kaliumresorption wurde von diesen Autoren ausgeschlossen. Eine solche apikale K+/H+ATPase wurde aber im Ileum der Ratte (BINDER u. MURER 1986) sowie im Amphiuma-Jejunum (WHITE 1985) beschrieben. Der gewöhnlich postulierte passive und parazelluläre Kaliumtransport (GILMAN et al.1963; PHILLIPS u. CODE 1966) sollte eigentlich elektrogen sein. In unserer Studie bewirkte der parazelluläre Blocker TAP eine Abnahme des Kaliumstroms um 29±7%, während durch den Kaliumkanalblocker Bariumchlorid 44±12 % des Kaliumstroms blockiert wurden. Auch dies ist ein deutliches Zeichen für eine Beteiligung luminaler Kaliumkanäle am Kaliumtransport und damit einer transzellulären Komponente. Im Jejunum wurden Bariumeffekte am Rattenepithelium beschrieben (CERMAK et al 1999), sowie diverse luminale Kaliumkanäle bei Menschen, Mäusen und Ratten (HEITZMANN u. WARTH 2008), eine relevante Rolle für den Kaliumtransport wurde ihnen aber nicht zugesprochen. Möglicherweise sind die Kaliumkanäle wichtig für die Funktion der natriumgekoppelten Transportsysteme (WARTH 2003). Durch den aktiven Natriumtransport im Zusammenhang mit der Aufnahme von Glukose und Aminosäuren depolarisiert die luminale Membran, was durch einen Kaliumausstrom via luminaler Kaliumkanäle repolarisiert zu werden scheint (WARTH 2003). In Abwesenheit von Natriumionen könnte Kalium durch diese Kaliumkanäle entlang des Kaliumgradientens fließen, wie für den Pansen beschrieben. Dies wiederum würde die Abwesenheit eines Kaliumstroms in Anwesenheit von Natrium erklären. Folglich könnten die Kaliumeffekte artifiziell und im Versuchsaufbau begründet sein.
6.1.4 Kaliumtransport am Epithel des Colons
Das Colonepithel verfügt über Mechanismen zur Kaliumresorption und –sekretion und kann zur Kaliumhomöostase beitragen (BREVES u. DIENER 2005;
KUNZELMANN u. MALL 2002; HECKER u. GROVUM 1971). Auf der gesamten Strecke des Colons scheint das Colon dabei eine größere Resorptionskapazität zu haben als der Pansen (HECKER u. GROVUM 1971). Während in der vorliegenden Studie bei einer mukosalen Kaliumkonzentration von 4 mmol∙l-1 weder eine Kaliumsekretion noch eine Kaliumresorption zu beobachten war, wurde Kalium bei einer mukosalen Kaliumkonzentration von 100 mmol∙l-1 resorbiert. Kurzschlussstrom und Kaliumresorption hatten die gleiche Größenordnung und zeigten eine lineare Korrelation. Der Kurzschlussstrom scheint die Kaliumresorption im Colon des Schafes folglich gut abzubilden und der elektrogene Kaliumtransport eine große Rolle zu spielen. Trotzdem ließ sich weder ein TAP- noch ein Bariumeffekt beobachten. Offenbar spielen im Colon des Schafes weder TAP-sensitive, noch bariumsensitive Komponenten eine Rolle. Am Rattencolon wurden bariumsensitive und andere Kaliumkanäle beschrieben (BINDER et al. 1989; BUTTERFIELD et al.
1997). Für Schafe liegen nur Untersuchungen über bariumsensitive Kaliumkanäle in der Parotis vor (ISCHIKAWA u. COOK 1993), Blockerstudien vom Wiederkäuercolon gibt es nicht. DÖRGE et al. (1998), sowie KAUNITZ und SACHS (1986) konnten eine apikale K+/H+ATPase im Colon nachweisen. Bei Ratten wird eine apikale K+-ATPase vermutet, die der Na+/K+ATPase ähnelt (DEL CASTILLO et al. 1991) (SWEIRY u.
BINDER 1990). Im Verbund mit einem Kaliumtransport durch basolaterale Kaliumkanäle (SCHULTZ u. DUBINSKY 2001), könnten solche apikalen K+-ATPasen zu einer elektrogenen Kaliumresorption am Colon beitragen.