Click-Reaktion

Neben der Sonogashira-Hagihara-Kupplung ist auch eine kupferkatalysierte [2+3]-Cyclo-addition von terminalen Alkinen an Aziden, oft als Click-Reaktion^[101,102] bezeichnet, ei-ne potentielle Anbindungsmöglichkeit der Initiatoren bzw. coil-Segmente an die OPPE-Segmente. Um die Click-Reaktion für die Verknüpfung von rod- und coil-Segment zu ver-wenden, ist neben der bereits vorhandenen Möglichkeit am rod- oder Initiator-Molekül ter-minale Alkinfunktionen anzubringen, ein Syntheseweg von Nöten der die OPPE’s oder In-itiatoren mit einer Azidfunktion versehen kann. Zu diesem Zweck verwendeteLuisa Brok-manneine nucleophile Substitutionsreaktion mit NaN₃von Benzylchlorid-funktionalisierten Alkoxyaminen um Azid-funktionalisierte Initiatoren herzustellen.^[103] Ein entscheidender Nachteil dieser Methode ist die Verwendung von Benzylhalogeniden. So ist z.B. die Sono-gashira-Hagihara Kupplung, welche zur Darstellung und Funktionalisierung der OPPE’s genutzt wird, nicht kompatibel mit der Chlormethylfunktion und die Synthese eines OP-PE’s mit Chlormethyl-Endfunktion muss somit mindestens zweistufig verlaufen. Ein wei-terer Nachteil ist, dass benzylische Protonen zur Radikalbildung befähigt sind und ver-mutlich eine nicht vernachlässigbar größere Kettenübertragungskonstante im Vergleich mit Derivaten welche keine benzylischen Protonen besitzen, haben. Somit wären zum

Einen bei der Anwesenheit von Chlormethyl-Endfunktionen während der kontrollierten ra-dikalischen Polymerisation ein großer Anteil an Radikaltransfer wahrscheinlich und zum Anderen bei Anwesenheit von benzylischen Protonen ein Radikaltransfer auf die Ben-zylposition möglich. So lässt ein Vergleich der Radikaltransfer-Konstanten bei 60 °C in Acrylnitril auf Benzol^[104] mit 2.46·10⁴, Iodbenzol^[104] mit 5.19·10⁴ und Ethylbenzol^[104]

mit35.73·10⁴ eine ähnliche Tendenz der Radikaltransfer-Konstanten für andere Benzyl-derivate als Ethylbenzol vermuten. Zusätzlich lassen die Radikaltransfer-Konstanten bei 60 °C in Acrylnitril auf Tetrachlormethan^[104]mit0.85·10⁴, auf Chloroform^[104]mit5.64·10⁴ und auf Dichlormethan^[104] mit 3.06·10⁴ ein erheblichen Radikaltransfer bei der Anwe-senheit von Benzylchlorid-Funktionen vermuten. Besser geeignet für die Click-Reaktion wäre somit die Nutzung eines Arylazids. Die dabei entstehenden Triazole sind, wie alle 1,2,3-Triazole, beständig gegenüber einer Vielzahl von funktionellen Gruppen und Re-aktionsbedingungen.^[105] Zusätzlich entfällt die Gefahr der ungewollten Initiierung durch Kettenübertrag auf die benzylische Position. Da Initiatoren mit einer Alkin-Funktion bereits synthetisiert wurden, bot sich die Nutzung des ortho-Dimethoxy-Initiators 45 in Verbin-dung mit einem Azid-funktionalisierten OPPE an. Um die Möglichkeit zu testen, den or-tho-Dimethoxy-Initiator 45 in einer Click-Reaktion umzusetzen, wurde der Initiator, nach der Abspaltung der TIPS-Schutzgruppe, in Gegenwart von CuSO₄ und Natriumascor-bat in einer Mischung aus THF und Wasser mit dem Arylazid 74 zu Reaktion gebracht (Schema 2.19). Nach chromatographischer Aufarbeitung der Reaktionsmischung

konn-45 74 64

Schema 2.19: Modellreaktion zur Darstellung eines Triazol-Initiator 64 aus dem Arylazid 74 und dem Acetylen-funktionalisiertenortho-Dimethoxy-Initiators 45mit CuSO₄ und Natriumascorbat als Reduktions-mittel in einer Mischung aus THF und Wasser.

te der Triazol-Initiator 64 mit Verunreinigungen bestehend aus nicht umgesetztem Azid 74, im eingesetzten Azid-Edukt enthaltenem 4-Iod-tert-butylbenzol und einem TEMPO-basierenden Triazol-Alkoxyamin mit OPPE⁵-Segment isoliert werden. Das zweite Triazol-Alkoxyamin wurde durch das zur Auftrennung genutzte Chromatotron eingeschleppt. Da es sich lediglich um einen Anwendungstest der Click-Reaktion handelt, wurde auf eine Wiederholung des Experiments und eine Auftrennung der Verbindungen verzichtet. Den

1H-NMR-Spektren ist durch das Vorhandensein der zwei Singuletts bei 8.16 und 8.13 ppm für die Protonen der entstandenen Triazol-Ringe der beiden Diastereomere sowie durch das Vorhandensein der beiden sehr eng beieinanderliegenden Singuletts bei 1.37 ppm für die durch die Reaktion eingeführtentert-Butylfunktionen beider Diastereomere mit einem Integralverhältnis von Triazol-Resonanz zutert-Butyl-Resonanz 1:9 zu entnehmen, dass die Darstellung des Triazol-Initiators64 geglückt ist. Damit ist die prinzipielle Möglichkeit der Nutzung der Click-Reaktion zur Anbindung des hergestellten ortho-Dimethoxy-Initia-tors45an funktionalisierte Arylazide gezeigt worden.

Um diese Möglichkeit zur Darstellung von rod-coil-Blockcopolymeren mit Alkoxyamin-und OPPE-Segment zu nutzen, ist ein einfacher Zugang zu Azid-funktionalisierten OP-PE’s notwendig. In der Literatur wird die Darstellung von Arylaziden hauptsächlich durch Diazotransfer von Trifluormethansulfonsäureazid (TfN₃) auf Anilinderivate realisiert.^[106,107]

Der Nachteil dieser Methode liegt in der fehlenden Möglichkeit die Diazotransfer-Agenzien bei der chromatographischen Trennung des Rohproduktes auf einer Dünnschichtchroma-tographie-Platte sichtbar zu machen. Ein weiterer Nachteil ist die Nutzung von CH₂Cl₂als Lösungsmittel bei der Darstellung des Diazotransfer-Agenz TfN₃. In einigen Veröffentli-chungen ist von der Bildung von Azidochlormethan und Diazidomethan durch nucleophile Substitution am CH₂Cl₂ durch Azid-Ionen berichtet und die Nutzung von Toluol anstelle von CH₂Cl₂vorgeschlagen worden.^[108] Somit wurde die ursprüngliche Idee die Azidfunk-tion durch Diazotransfer auf ein Anilin-Derivat einzuführen, aufgrund nicht abschätzbarer Risiken bezüglich der Stabilität der zu verwendenden Diazotransfer-Reagenzien, verwor-fen.

Zusammenfassend stellt die Nutzung der Kupfer-katalysierten [2+3]-Cycloaddition ein vielversprechendes Mittel zur Anbindung der Initiatoren an rod-Blöcke dar, was ein son-dierender Versuch mit demortho-Dimethoxy-Initiators45und dem Arylazid74zeigte. Ein Problem stellen die unkalkulierbaren Risiken bei der Herstellung der, für den Diazotransfer benötigten, Azide dar.

Azid-Darstellung durch kupferkatalysierte Ullmann-Reaktion

Als vielversprechende Methode zur Azid-Darstellung erschien die Verwendung einer kup-ferkatalysierten Variante der Ullmann-Reaktion.^[109] Die vonZhu et al.beschriebene Ver-wendung vonL-Prolin als Ligand war für die Darstellung von Arylaziden aus Arylbromiden und Aryliodiden gut geeignet.^[109] Sowohl die Darstellung aus Aryliodiden als auch aus Arylbromiden wurde im Modellversuch mit 4-Brom-tert-butylbenzol (73) bzw. aus 4-Iod-tert-butylbenzol (72) versucht. Dabei war festzustellen, dass bei der Nutzung vonL-Prolin

als Ligand, nur chromatographisch untrennbare Gemische aus eingesetztem Halogenid und Arylazid erhalten wurden. Bei der Nutzung des Iodids lag das Verhältnis von Edukt zu Produkt in der erhaltenen Produktmischung mit 12:88 stärker auf Seiten des Produkts als bei der Nutzung des Bromids, bei welchem ein Gemisch mit einem Verhältnis von Edukt zu Produkt von 56:44 erhalten wurde. Das deckt sich mit der von Zhu et al. ge-machten Beobachtung, dass der Umsatz bei der Nutzung des Bromids deutlich geringer ausfällt.^[109] Eine Arbeit von Andersen et al. zeigte, dass durch die Nutzung von N,N’-Dimethylethylendiamin (DMEDA) als Ligand eine Synthese von Arylaziden aus Arylbro-miden mit höheren Umsätzen und kurzer Reaktionsdauer möglich ist.^[110] Außerdem wird in dem Artikel erwähnt, dass sich der Zusatz von Na(ascorbat) zum Katalysatorsystem positiv auf die Ausbeute auswirkt. Des weiteren wird die Reaktionsdurchführung durch diesen Zusatz vereinfacht, da ein Entgasen der Reaktionsmischung durch die Zugabe von Na(Ascorbat) als Reduktionsmittel, entfallen kann. Gezeigt wird das durch die Expe-rimente iii und iv in Tabelle 2.2. Dabei wurde die Reaktionsmischung des ExpeExpe-rimentes iii entgast und die von Exp. iv lediglich mit Ar als Schutzgas überströmt. Trotz verkürzter Re-aktionszeit von Exp. iv bzgl. der ReRe-aktionszeit von Exp. iii, konnte das Arylazid in nahezu identischen Ausbeuten isoliert werden (Exp. iii: 73%; Exp. iv: 74%).

Tabelle 2.2:Darstellung von 4-Azido-tert-butylbenzol (74) aus den Halogeniden73und72durch Kupfer-katalysierte Ullmann-Reaktion mit NaN₃als Nucleophil und die Zusammenfassung der Ergebnisse. In jedem Versuch wurden die angegeben Konditionen genutzt und die Mischung auf 95 °C erhitzt. Im Fall der Nutzung des LigandenL-Prolin wurde NaOH als Additiv genutzt um den Liganden zu deprotonieren. Im Fall der Nut-zung von DMEDA als Ligand wurde Na(Ascorbat), als Reduktionsmittel für die Kupferspezies, zugegeben.

Die Aufarbeitung der Reaktionsmischungen erfolgte durch Extraktion mit Et₂O, entfernen des Lösungsmit-tels und anschließender Chromatographie an Kieselgel mit a) Pentan/CH₂Cl₂ (10:1) oder b) Pentan/Et₂O (10:1) als mobile Phase.

72 73

74

Nr. Edukt Konditionen Ligand Rkt.-Zeit Edukt:Produkt [Mol%]

i 72 CuI, NaOH, DMSO L-Prolin 20h 12 : 88^b)

ii 73 CuI, NaOH, H₂O/ⁱPrOH (3:7) L-Prolin 22h 56 : 44^a) iii 73 CuI, Na(Ascorbat), H₂O/EtOH (3:7) DMEDA 17h 0 : 100^a) iv 73 CuI, Na(Ascorbat), H₂O/EtOH (3:7) DMEDA 1h 0 : 100^a)

In allen Experimenten erfolgte die Identifikation des Arylazids74durch¹ H-NMR-Spek-troskopie mittels Vergleich des erhaltenen Produktspektrums mit dem Spektrum des jewei-ligen Edukts. Dabei konnte ein Verschwinden der Signale des Eduktes (AA’XX’-Spinsystem

sowie ein Singulett für die Protonen dertert-Butylgruppe) und das Entstehen eines Signal-sets (AA’XX’-Spinsystem sowie ein Singulett für die Protonen der tert-Butylgruppe) für das Arylazid bei anderer chemischer Verschiebung festgestellt werden. Die Mischungs-verhältnisse wurden durch Vergleich der Integrale der Singuletts der Protonen der tert -Butylgruppe in den ¹H-NMR-Spektren ermittelt. Zusätzlich zur ¹H-NMR-Spektroskopie wurde in einem Versuch, bei der Darstellung von 74aus dem Iodid 72, ein IR-Spektrum aufgenommen. Das Vorhandensein eines Signals bei 2150 cm⁻¹ für die asymmetrische Streckschwingung der Azidfunktion unterstützt das Ergebnis der erfolgreichen Umset-zung des Halogenids zum Arylazid. So konnte bei allen folgenden Darstellungen vom Azid74 die chemische Verschiebung der Signale in den¹H-NMR-Spektren zur eindeuti-gen Identifikation herangezoeindeuti-gen werden. Nach der erfolgreichen Anwendung der Kupfer-katalysierten Ullmann-Reaktion auf das Modell-Bromid73sollte die Reaktion auf ein Brom-funktionalisiertes OPPE-Stäbchen übertragen werden. Um einen Testversuch zur

Ullmann-75 76

Schema 2.20:Darstellung des BrC₆H₄-OPPE⁴-Dimers 76aus dem OPPE⁴-Dimer75durch Entschützen dieses mit Bu₄NF und anschließender Sonogashira-Hagihara-Kupplung mit 1-Brom-4-Iodbenzol.

Reaktion durchzuführen, wurde das OPPE⁴-Dimer 75, welches in unserer Arbeitsgrup-pe verfügbar war, mittels Sonogashira-Hagihara-Kupplung mit 1-Brom-4-Iodbenzol in das BrC₆H₄-OPPE⁴-Dimer76 überführt (Schema 2.20). Die Identifikation erfolgte mittels¹ H-NMR-Spektroskopie und MALDI-TOF Massenspektrometrie. Der Übertrag der Reaktion scheiterte aufgrund der schlechten Löslichkeit des BrC₆H₄-OPPE⁴-Dimer 76 in polar-protischen Lösungsmitteln. Somit musste zur Suche nach einem für die Reaktion geeig-neten Lösungsmittel zurückgekehrt werden. Auch Versuche die Ullmann-Reaktion in nicht polar-protischen Lösungsmittelsystemen wie z.B. Toluol durchzuführen blieben ohne Er-folg (Tab. 2.3). In den Lösungsmittel-Testversuchen lag der Umsatz zum Arylazid74unter Zumischen von THF zum Lösungsmittelsystem (Experiment v) bei 66%. Die Substitution von EtOH durchⁱPrOH zeigte keine signifikante Änderung des erreichten Umsatzes (Ex-periment vi) während die Nutzung von^tBuOH im Lösungsmittelsystem (Experiment vii) zu einem drastisch gesenkten Umsatz führte. Der Versuch Hexan in das Lösungsmittelsys-tem einzubringen (Experiment viii) brachte wie auch im Falle von Toluol (Experiment ix) nicht den gewünschten Erfolg und wurde von einer Verringerung des Umsatzes beglei-tet. Ein Versuch Natriumazid in Toluol mittels Kronenether zu lösen (Experiment x) und

Tabelle 2.3:Zusammenfassung der Ergebnisse der Lösungsmittel-Tests bei der Ullmann-Reaktion zur Dar-stellung von Arylaziden. Alle Reaktionen wurden bei den angegebenen Bedingungen in einer Mikrowelle der Firma CEM bei einer maximalen Leistung von 40 W und einer Reaktionsdauer von 30 min durchge-führt. Ein Vergleich mit den in Tabelle 2.2 dargestellten Lösungsmittelsystem ist aufgrund der geänderten Reaktionsführung (Mikrowelle anstelle eines Ölbades) nicht ohne weiteres möglich.

73 74

Nr. Lösungsmittelsystem Lösungsmittel-Verhältniss Temperatur Umsatz

v THF/EtOH/H₂O (5 : 3 : 3) 100 °C 66%

vi THF/ⁱPrOH/H₂O (5 : 5 : 1) 100 °C 68%

vii THF/^tBuOH/H₂O (5 : 3 : 3) 100 °C 14%

viii Hexan/ⁱPrOH/H₂O (8 : 5 : 1) 100 °C 44%

ix Toluol/EtOH/H₂O (5 : 4 : 2) 100 °C 28%

x Toluol-d₈+ 15-Krone-5 120 °C 0%

so die Reaktion in einem nicht-protischen Lösungsmittel durchzuführen lieferte gar kei-nen Umsatz zum Arylazid74. Dementsprechend ist ein polar protisches Lösungsmittel für das erfolgreiche Ablaufen der kupferkatalysierten Ullmann-Reaktion unabdingbar und die Reaktion für die verwendeten unpolaren OPPE’s nicht geeignet.