Das bisherige Fehlen einer effektiven antili- brotischen Therapie hat folgende Gründe;
1. ungenügendes Verständnis für die moleku
laren und zellbiologischen Prozesse bei der Leberfibrose:
2. Einsatz ungeeigneter tierexperimenteller Modelle;
3. Problem der klinischen Erprobung und Va
lidierung am Menschen (langjähriger Krank
heitsverlauf, Stichprobenfehler bei der Le
berbiopsie, Eehlen serologischer Parameter der Eibrogenese und Fibrolyse);
4. geringes Engagement der Industrie (als Er
gebnis der in 1.-3. aufgeführten Punkte).
Ein Ende des therapeutischen Nihilismus auf dem Gebiet der fibrosierenden Lebererkran
kungen istjedoch abzusehen. Neben einem bes
seren Verständnis der zellulären und moleku
laren Netzwerke stehen die o. a. nicht-invasi
ven Serummarker der Eibrogenese und der Fi
brolyse in der Leber zur Verfügung (siehe Tab. 2 in der Arbeit »Probleme der antifibrotischen Therapie«, Seite 1144). Obwohl eine Vielzahl tierexperimenteller und einige klinische Studi
en Pharmaka auf ihren antifibrotischen Effekt
Zum Inhalt
Mit dem besseren Verständnis der zellulären und molekularen Mechanismen der Leberfibrose, geeigneten Tier
modellen und nichtinvasiven Se
rumtests des Kollagenstoffwechsels ist eine wirksame antifibrotische Therapie in greif
bare Nähe gerückt. Ein antifibrotischer Ef
fekt ist für die Interferone (Y>a, ß), die Pro
staglandine El/2 und das Hormon Relaxin belegt. Ferner scheinen die hepatotropen Pharmaka poly-ungesättigtes Lezithin, Sily
marin und Ursodeoxycholsäure wirksam zu sein. In Entwicklung sind Peptide, die die Ak
tivität von Wachstumsfaktoren antagonisie- ren oder über eine Streß-Relaxation die ak
tivierten Mesenchymzellen hemmen können.
hin untersucht haben, sind die Ergebnisse nur zu einem geringen Teil verwertbar. Dies liegt am Einsatz ungeeigneter Tiermodelle (s. vor
angehende Arbeit) und in den bisherigen Limi
tationen der Untersuchungen am Menschen.
Tabelle 1 (und Referenzen darin) führt deshalb nur die potentiell antifibrotischen Pharmaka auf, für die Daten aus interpretierbaren Tier
modellen (vorwiegend sekundär biliäre Leber
fibrose der Ratte) und/oder repräsentative Un
tersuchungen am Menschen vorliegen. Hier fällt u.a. eine günstige Wirkung des Interferon-
Y im Tiermodell auf (12, 30). Einem Einsatz beim Menschen stehen aber die parenterale .Ap
plikation und die erheblichen systemischen Ne
benwirkungen bei langdauernder Applikation entgegen. Demgegenüber ist der antifibrotische Effekt von Substanzen wie der Ursodeoxychol
säure, die kaum Nebenwirkungen und einen ausgeprägten Hepatotro- pismus zeigen, noch umstritten. In
hibitoren der Prolyl 4-Hydroxylase (z. B. Hoe 077, ein Pyridin-2,5-Dicar- boxylat), eines Schlüsselenzyms der Kollagensynthese, können als hy
drophobe »Prodrug« nach passiver Penetrati
on der Zellmembran nur innerhalb des Hepa- tozyten durch eine Esterspaltung in die aktive hydrophile Verbindung umgewandelt werden.
Obwohl diese Substanzklasse vom Konzept her attraktiv ist, bleibt ungeklärt, wie die Inhibito
ren, welche, einmal aktiviert, den Hepatozyten nicht mehr verlassen können, die fibroplasti- schen Zellen (aktivierte Ito-Zellen und portale Fibroblasten) erreichen sollen.
Silymarin
Bei der sekundär biliären Leberfibrose der Ratte konnten wir einen antifibrotischen Effekt des Silymarins belegen, während Colchizin nur marginal, Prednisolon und Penicillamin dage
gen nicht wirksam waren (36). Bei Silymarin handelt es sich um einen Extrakt der Marien
distel, welcher als Hauptkomponente (ca. 60%) das Polyphenol Silibinin enthält. Abgesehen von seiner auch klinisch belegten Wirkung als
Der antifibroti
sche Effekt von Ursodeochol- säure ist noch umstritten
Z. Allg. Mod. 1995; 71: 1153-1157. © Hippokrates Verlag GmbH, Stuttgart 1995
1154
Fortbildung; Chronische HepatitisTabelle 1: Bisherige Untersuchungen zu potentiell antifibrotischen Pharmaka
Auflistung der interpretierbaren Untersuchungen am Tiermodell (biliäre Leberfibrose der Ratte; *Alkoholfi- brose des Affen) und am Menschen; ja/nein, antifibrotischer Effekt belegt/widerlegt; (ja)/(nein), antifibroti- scher Effekt mit Einschränkung belegt/widerlegt; (?), keine publizierten Studien.
Pharmakon antifibrotischer Effekt
Tier Mensch
Mechanismus Ref.
Colchicin nein nein Kollagensekretion i
Zytokine i
26, 27, 36
D-Penicillamin nein nein Kollagenvernetzung i
(Lysylhydroxylase 4)
17, 36
Kortikosteroide nein (nein) Kollagen i
Immunsuppressivum
24
Ursodeoxycholsäure ? ? anticholestatisch
antiinflammatorisch
23, 27, 29
poly-ungesättigtes Lezithin ja* ? Kollagenase T 21
Prostaglandine E1/E2 ja ? intrazell. Kollagen-
abbau T
32
Prohydroxylase-Inhibitoren (ja) ? intrazell. Kollagenabbau T 2
Interferon y Ja ? Kollagenase T
Kollagen -l
Proliferation i 30
Interferon ot/ß ? (ja) Kollagen i (?) 25
Radikalfänger und als Antidot einer Amanita
intoxikation durch Blockade der Giftaufnahme durch den Hepatozyten (5), steigert das Präpa
rat die hepatozytäre Proteinsynthese über eine Stimulation der RNS-Polymerase I, welche die Synthese der ribosomalen RNS katalysiert. In einer über 4 Jahre laufenden Studie an 170 Pa
tienten mit viraler und alkoholtoxischer Leber
zirrhose wiesen mit Silymarin insbesondere Patienten mit dem Frühstadium (Child A) der alkoholtoxischen Zirrhose eine signifikant bes
sere Überlebensrate als die mit Placebo be
handelten Kontrollen auf (5).
Ursodeoxycholsäure
Für die Ursodeoxycholsäure konnten wir an Pa
tienten mit einer nicht eitrigen destruierenden Cholangitis (PBC) unter Therapie einen stati
stisch signifikanten Abfall des PIIINP (Fibroge- nese) und einen signifikanten Anstieg des Kol- lagen Typ VI (Fibrolyse) im Serum messen (39), während die bisher publizierten, an der Leber
histologie orientierten Verlaufsstudien wegen des ausgeprägten Stichprobenfehlers und des protrahierten Verlaufes bei der PBC keine klare Aussage zum antifibrotischen Effekt zulassen (23).
Silymarin und Poly
ungesättigtes Lezithin sind im TiermodelJ wirksam Poly-ungesättigtes Lezithin (PUL)
Als hepatotropes, »mildes« Pharmakon inter
essant erscheint auch Poly-ungesättigtes Lezi
thin (PUL), eine Uauptkomponente »essentiel
ler Phospholipide« (EPL). PUL vermag die al
koholbedingte Leberfibrose von Affen zu hemmen (21). Eine US- amerikanische multizentrische Stu
die mit diesem Präparat, welche 800 Patienten mit alkoholbedingter Le
berfibrose und -Zirrhose einschlie
ßen soll, wurde begonnen. Wie an kultivierten Ito-Zellen gezeigt
wurde, könnte der Effekt auf einer im Detail noch ungeklärten Aktivierung der interstitiel
len Kollagenase beruhen.
Prostaglandin E und Inteferon-y
Die im Tierexperiment antifibrotisch wirken
den Mediatoren wie Prostaglandin E (PGE) (32) und Interferon-y (IF-y) (30) sind bisher noch nicht gezielt bei Patienten mit fibrosierenden Lebererkrankungen eingesetzt worden. Eine Infusion von PGE konnte jedoch die Leberfunk
tion bei fulminanter Virushepatits und nach Portoenterostomie bei Kindern mit Galleng- angatresie (33) verbessern, während die s.c.
Fortbildung: Chronische Hepatitis
XFA 1155
aktivierter Lipozyt Myofibroblast ruhender
Lipozyt portaler y Fibroblast
2-D Umgebung andauernder Stress 3-D Umgebung
Stress-Relaxation
Kollagenf Kollagenasei TIMPt Kollageni
Kollagenase f TIMPi
TGF-ß-R PDGF-R FGF-R FGF-R
QUIESZENZ
FIBROSE
PROLIFERATION
Wachstumsfaktor-Sensitivität
Wachstumsfaktor-Insensitivitöt
Abbildung 1: Slrcß-Relaxation und Modulation des librogcnen zellulären Phänotyps.
Fortgesetzter mechanischer Streß unterhält den fibrogenen zellulären Phänotyp. Dieser Aktivierungszustand der Zelle ist durch eine vermehrte Stimulierbarkeit durch fibrogene VVachstumsfaktoren (z. B. TGF-ß, b-FGF und PD(iF) charakterisiert. Als wichtige Streß-Sensoren gelten bestimmte Integrine (u.a. a2ßl, a.'ißl und aVßl), welche vor
wiegend als Rezeptoren für Kollagene und Fibronektin dienen. Die Aktivierung dieser Integrine ermöglicht erst die Signaltransduktion durch Rezeptoren für fibrogene VVachstumsfaktoren. AufTüllung der Wunde durch Zellen und neu synthetisierte FZM führt bei der normalen Wundheilung zur Aufhebung der Streß-induzierten Signale und damit zur zellulären Quieszenz. Diese Autoregulation ist bei aktiver Fibrogenese aufgehoben. Therapiestrategien zielen auf die Identifizierung der Frkennungssequenzen extrazellulärer Matrixproteine, welche als kompetitive Antago
nisten der Integrine eine »Streß-Relaxation« induzieren können. Die Streß-Relaxation ist mit einer verminderten Synthese von Kollagenen und dem Gewebs-Inhibitor der Kollagenase (TIMP-1) und einer vermehrten Expression von Kollagenase (MMP-1) verbunden
Gabe von IF-y über 12 Monate bei Patienten mit systemischer Sklerodermie die Fibrosie- rung von Haut und Lunge günstig beeinflußte (12). Dem breiten klinischen Einsatz dieser Me
dikamente Stehen z. Z. jedoch die hohen Ko
sten, die kontinuierliche parenterale Applika
tion und nicht unbeträchtliche Nebenwirkun
gen entgegen.
Inhibitorischc Antikörper
Daß eine »Neutralisierung« fibrogener Zytoki
ne mit inhibitorischen Antikörpern tatsächlich die Fibroplasie verhindern kann, wurde in den Tiermodellen der Intimahyperplasie nach Bal
lonangioplastie (siehe Ref. 6 für PDGF; Ref. 22 für b-FGF) und der Thy-l,l-induzierten Glomerulonephritis (siehe Ref. 3 für TGF-ß) ge
zeigt. Auch dieser Ansatz ist bis auf die lokale und einmalige Applikation in der Initialphase einer Schädigung für den Menschen wahr
scheinlich nicht praktikabel. Einerseits ist die Penetrationsfähigkeit auch »verkleinerter« An
tikörpermoleküle in das fibroplasti-
sche Gewebe begrenzt, andererseits »Stress-Rela- ist der langfristige Einsatz selbst xation« als Ziel
»humanisierter«, blockierender An- einer neuarti-tikörper wegen der unerwünschten gen antifibroti-systemischen Wirkung auf Prozesse sehen Therapie wie die Wundheilung (PDGF, b-FGF,
TGF-ß) und die Kontrolle des Immunsystems (TGF-ß) kaum möglich. Ähnliche Vorbehalte gelten für den Einsatz rekombinanter, löslicher Rezeptoren für Wachstumsfaktoren.
Modulation der Integrine
Jüngste Strategien zielen auf eine Modulation der Integrine ab. Die aus einer a- und einer ß- Untereinheit bestehenden Integrine sind die wichtigsten Rezeptoren für Moleküle der EZM und dienen den Zellen als empfindliche
»Sen-1156
Fortbildung; Chronische HepatitisTabollp 2: Gruppen antifibrotischcr Pharmaka
Linke Spalte: Mediatoren und ihre Antagonisten, oft mit dem Nachteil unerwünschter generalisierter Nebenwirkungen; mitt
lere Spalte: hepatotrope, nebenwirkungsarme Pharmaka, für die ein antifibrotischer Effekt wahrscheinlich ist; rechte Spalte:
in Entwicklung befindliche, von biologisch aktiven Peptiden ab
geleitete Therapieformen, die eine auf den Fibroseherd geziel
te Behandlung ermöglichen könnten.
Zytokine, Mediatoren, Lebersehutzpräparate Zytokin-Antagonisten
modulatorische EZM-Peptide Interferon ■y>a ß Poly-ungesättigtes
Lezithin
Streß-Relaxatoren Prostaglandin El/2, Ursodeoxycholsäure
Relaxin
Integrin-Modulatoren
anti-TGF-ß, Silymarin
anti-PDGF
Zytokin-Matrix-Antagonisten
soren« für die Migration, Differenzierung und Proliferation im Gewebeverband. Hierbei mo
dulieren Integrine zum einen die Organisation des Zytoskeletts, zum anderen die zelluläre Si
gnaltransduktion (15, 16, 35, 37). Interessan
terweise ist die Adhäsion mesenchymaler Zel
len an bestimmte Proteine der EZM über die Integrine Voraussetzung für ihre Stimulierbar
keit durch Wachstumsfaktoren. So führt die Blockierung bestimmter Integrine auf Fibrobla
sten zu einer »Streß-Relaxation« und damit zu der Inaktivierung oder Herunterregulierung von PDGF-Rezeptoren. Derartig relaxierte Zel
len exprimieren mehr KoIIagenasen, weniger KoIIagen und KoIIagenase-Inhibitoren (10).
Erst die Überführung der Zellen von einer »re- laxierenden«, dreidimensionalen in eine
»Streß-induzierende«, zweidimensionale Um
gebung stellt die Stimulierbarkeit durch Wachs
tumsfaktoren und somit den fibroplastischen zellulären Phänotyp wieder her. Eine derarti
ge Autoregulation, welche in der Initialphase der Wundkontraktion auf eine vermehrte Zell- proliferation und Matrixsynthese mit dem Ziel eines schnellen Wundschlusses gerichtet ist und nach Auffüllung des Defektes durch die re
sultierende Streß-Relaxation sistiert, ist biolo
gisch sinnvoll. Die Induktion einer Streß-Rela
xation in den pathologisch aktivierten fibropla
stischen Zellen mit Peptidsequenzen, welche die Signaltransduktion durch die Integrine (ins
besondere a2ßl, a5ßl und aVßl) kompetitiv inhibieren, erscheint als neues Therapieprin
zip möglich {AbbJ). So wurden in den letzten Jahren eine Reihe von Peptiden aus EZM-Mo- lekülen identifiziert, die den Integrinen als »ad
häsive Erkennungssequenzen« dienen (35, 37, 41). Mit der in Molekülen der EZM verbreite
ten Peptidsequenz Arginin-GIycin-Asparagin (RGD) gelingt z. B. die Inhibition der Metasta
sierung von Melanomzellen im Mausmodell (13). Es konnten ferner biologisch stabile RGD- Analoga entwickelt werden, die eine längere biologische Halbwertzeit als das ursprünglche Oligopeptid besitzen (28). Ziel laufender Unter
suchungen ist die Identifizierung von EZM-Pep- tiden, welche eine Streß-Relaxation induzieren können.
Tabelle 2 listet die z. Z. vielversprechendsten antifibrotischen Therapieansätze auf.
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Autor: PD Dr. Dr. D. Schuppan, Medizinische Klinik, Abt. für Gastroenterologie und Hepatologie, Klinikum Benjamin Franklin, Hindenburgdamm 30,12200 Ber
lin.
1158 Fortbildung
U. Hopf und V. König