3 Material und Methoden
5.4 Überlegungen zum möglichen neurotrophen Mechanismus
5.4.2 Intrazelluläre Wirkung
Kapitel 5 Diskussion
Kapitel 5 Diskussion
Eine Aktivierung dieser Splice-Variante durch Erhöhung des intrazellulären Kalziumspiegels über eingeschleustes Kristallin könnte also in das Zytoskelett „Assembly“
eingreifen und zur Elongation der Mikrotubuli und damit zum Auswachsen des Neuriten führen.
Zu diesem Zweck müsste sich das Kristallin allerdings in der Nähe der noch nicht aktivierten PKC aufhalten. Diese befindet sich zumeist in Nähe der Plasmamembran. Auch das βB1-Kristallin hätte die Möglichkeit mit der Plasmamembran zu interagieren und sich daran anzukoppeln. Zum einen durch die bereits beschriebenen exponierten Phenylalanine der vier „Greek Key“ Motive und zum anderen durch einen potentiellen Myristyl-Anker, der vom Myristyl–CoA Enzym N-Myristyltransferase an das N-terminale Glycin der Konsensus Sequenz für Myristylation gebunden werden könnte, wie dies auch für MARCKS-Proteine beschrieben wurde (Aderem et al., 1988; Bratnagar et al., 1997;
Taniguchi et al., 1999; SWISSPROT, 2002).
Die Rolle des βB1 als Kalziumdonator könnte sich über Calmodulin außerdem modulierend auf MARCKS-Proteine auswirken, die in das Assembly des Aktin-Zytoskeletts des Wachstumskegels involviert sind (Bubb et al., 1999; Laux et al., 2000; Wohnsland et al., 2000; Rosé et al., 2001; Yarmola et al., 2001). Untersuchungen zum Phosphorylierungsmuster des Kristallins, z.B. über NMR (Nuclear Magnetic Resonance), vor und nach „Entry“ in die Zielzelle könnten Aufschluss darüber geben, ob diese Vermutung richtig ist. Außerdem besteht die Möglichkeit, dass βB1-Kristallin neben der Abgabe des gebundenen Kalziums die CaMKIIβ3+-Splice-Variante direkt mit Hilfe seines prolinreichen N-Terminus aktivieren könnte, indem es sich in den Holoenzymkomplex einfügt (Lund & McQuarrie, 2002).
Interessant sind aber auch die Motiv Ähnlichkeiten des βB1-Kristallins zu den MARCKS-Proteinen. Obwohl sie nicht miteinander homolog und auch von der Sekundärstruktur her völlig verschieden sind, verfügen beide über Merystyl-Bindungs-, Casein-Kinase-Phosphorylierungs-, einige PKC-Bindungsstellen und alaninreiche, mit Prolin alternierende
Kapitel 5 Diskussion
Ähnlich wie bei den MARCKS-Proteinen mit fünf Lysinen (K), befinden sich auch bei βB1-Kristallin vier dieser Aminosäuren im N-Terminus. Ihnen wird bei den MARCKS-Proteinen die Bindungsfähigkeit an Aktinfilamente zugeschrieben.
Es handelt sich bei βB1-Kristallin um die Lysine der „AAKASA“ (humane AS 4-9), „KGK“
(humane AS 20-22) und „AKAELPP“ (humane AS 48-54) Sequenzen. Interessanterweise sind die Lysine der ersten beiden Sequenzen zwar sehr konserviert bei Ratte, Rind und Mensch, aber gerade die „AKAELPP“-Sequenz ist bei der Ratte in dieser Form nicht vorhanden. Und tatsächlich zeigt sich ein Unterschied zwischen der Effektivität von Ratten und Rinder-βH-Kristallin, wie in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden konnte. Somit bietet sich ein direkter Zusammenhang einer potenziellen Aktinbindung und der neurotrophen Wirkung von βB1-Kristallin an. Allerdings fehlt dem βB1-Kristallin das „Lysin-Cluster“ der MARCKS-Protein-Hauptdomäne. Es soll für die schnelle Polymerisation von Aktin notwendig sein (Wohnsland et al., 2000). Bleibt also die Frage weiterhin offen, ob βB1-Kristallin nach einer Bindung an Aktinfilamente noch weitere Effekte auf diese ausübt oder ob es sich lediglich an ihnen entlang zu seinem eigentlichen Wirkungsort in der Zelle weiter bewegt.
Denkbar wäre zum Beispiel eine Einschleusung und Freisetzung des Kristallins nach Beladung mit Kalzium in die Zelle. Anschließend könnte sich das Protein mit Hilfe seiner N-terminalen Lysine am Aktin entlang zur Zellmembran bewegen, dort mit seiner Hauptdomäne und über einen Meristyl-Anker in der Plasmamembran verankern, von einer PKC phosphoryliert werden und damit sein gebundenes Kalzium abgeben oder (wenn kein Meristylanker den N-Terminus an der Plasmamembran verankert) mit Hilfe seines prolin reichen N-Terminus eine oder mehrere PKC direkt aktivieren (Abb. 5-19).
Kapitel 5 Diskussion
Abb. 5-19: Denkbarer intrazellularer Mechanismus. Kalzium-Ionen (rote Kreise) binden an den Kalziumbindungsstellen des βB1-Kristallins. Dieses wird durch einen Transporter (transparent grün) in die Zelle geschleust und bindet mit seinem N-Terminus am Aktinfilament (gepunktete rote Linie). Daran entlang bewegt sich das βB1-Kristallin zu einer Plasmamembran (Zellmembran, ER, Kernmembran etc.) wo es dann entweder (I) durch einen Meristyl-Anker (blaues Kästchen) oder durch seine Hauptdomäne (II) in der Membran verankert und durch eine PKC (transparent orange) phosphoryliert wird, wobei es sein Kalzium verliert. Das Kalzium bindet an Calmodulin (türkiesfarbenes Kästchen) und aktiviert es damit. A) Das Kalzium-Calmodulin aktiviert seinerseits eine PKC wie etwa die CaMKIIβ3+-Splice-Variante (orangefarbene Ellipse). Diese katalysiert anschließend die Elongation von Tubulin zu Mikrotubuli (waagerechte blaue, gepunktete Linie). Die Elongationsrichtung wird von schwarzen Pfeilen dargestellt. B) Kalzium-Calmodulin und der N-Terminus des βB1-Kristallins aktivieren gemeinsam die PKC.
Die tatsächlichen Interaktionen von βB1-Kristallin mit Bestandteilen in der Zelle konnten (II)
Aktin-Filament
Transporter
Ca2+ Ca2+ extrazellulär
intrazellulär Mikrotubuli
Calmodulin PKC Meristyl-Anker Plasmamembran
PKC PKC
PKC
(I)
(B) (A)
Ca2 Ca2
Calmodulin
Elongations- Richtung
PKC
Kapitel 6 Zusammenfassung
6 Zusammenfassung
Wasserlösliche Linsenkristalline haben eine neurotrophe Wirkung auf axotomierte retinale Ganglienzellen (RGZ) der adulten Ratte. Unter anderem wurde in vivo und in vitro gezeigt, dass auch einzelne HPLC-Fraktionen der Linsenproteine einen neurotrophen Effekt auf adulte RGZ ausüben. Der erste Teil dieser Dissertation beschäftigte sich daher mit der Frage, ob die einzelnen HPLC-Fraktionen der Augenlinse im Allgemeinen und βH-Kristallin im Besonderen einen neurotrophen Effekt auf Neurone des Rückenmarks ausüben können. Es konnte in dieser Dissertation gezeigt werden, dass alle HPLC-Fraktionen der Augenlinse ein neurotrophes Potential beinhalten und dass die βH-Kristallin-Fraktion neben einer Mischfraktion aus α-Kristallinen den größten Effekt auf das Gewebe des Rückenmarks ausübt. Der Verlauf der Konzentrations-Wirkungskurven für βH-Kristallin und der nahezu vollständige Block dieses Effektes nach Einsatz eines spezifischen Antikörpers deuten auf einen rezeptorvermittelten Mechanismus hin, der dem anderer neurotropher Faktoren sehr ähnlich zu sein scheint.
Anhand der Gewebekultur lässt sich die direkte Art der neurotrophen Wirkung von βH-Kristallin auf einzelne Zielzellen nicht nachweisen. Sie kann sowohl neuronaler oder glialer, neuroprotektiver, neurotroper als auch neuritogener Natur sein. Der zweite Teil dieser Dissertation beschäftigte sich daher mit der Frage, ob βH-Kristallin einen direkten neurotrophen Effekt auf Motoneurone der Einzelzellkultur ausüben kann. Es ließ sich zeigen, dass βH-Kristallin direkt neurotroph aber nicht neuroprotektiv auf Motoneurone wirkt. Ob der Effekt neurotrop oder neuritogen ist, konnte jedoch mit den durchgeführten Experimenten nicht unterschieden werden.
Im dritten Teil dieser Dissertation wurde untersucht, ob das rekombinante βB1-Kristallin neurotroph auf Motoneurone wirken kann und ob sich der Effekt durch Mutationen in der Hauptdomäne in seiner Effektivität modulieren lässt. Es ließ sich nachweisen, dass rekombinantes βB1-Kristallin selbst einen direkten neurotrophen Effekt auf Motoneurone ausübt und dabei die gleiche maximale „Wirkungsstärke“ wie das βH-Kristallin aufweist.
Auch dieser Effekt lässt sich durch den für βH-Kristallin spezifischen Antikörper vollständig blockieren.
Kapitel 6 Zusammenfassung
Der Einsatz der Deamidierungs-Mutante Q204EβB1-Kristallin konnte außerdem nachweisen, dass sich der neurotrophe Effekt durch eine Auflockerung der Struktur im 4.
„Greek Key“-Motiv des Proteins verstärken lässt. Dies deutet darauf hin, dass der neurotrophe Effekt von βB1-Kristallin und damit auch der HPLC-Fraktion βH-Kristallin vermutlich nicht alleine rezeptorvermittelt wirkt, sondern auch eine intrazelluläre Komponente enthält.
Der wahrscheinlichste Wirkmechanismus für den neurotrophen Effekt der βγ-Kristallinfamilie ist eine Kalziumdonator Funktion, da alle Mitglieder dieser Familie in der Lage sind extrazellulär Kalzium an ihren vier „Greek Key“-Motiven der Hauptdomäne zu binden und offenbar gezielt durch Phosphorylierung intrazellulär wieder abzugeben.
Bei der HPLC-Fraktion βHigh hingegen deuten die Ergebnisse dieser Arbeit darauf hin, dass der Wirkmechanismus vermutlich aus einer Kombination aus der angesprochenen Kalziumdonator-Funktion mit einem spezifischen rezeptorgekoppelten Mechanismus seines βB1-Kristallins besteht.
Kapitel 7 Danksagung
7 Danksagung
Die Autorin bedankt sich herzlich bei Prof. Dr. Dr. Solon Thanos für die Ermöglichung dieser wissenschaftlichen Arbeit und seine hervorragenden experimentellen und wissenschaftlichen Anleitungen, Prof. Dr. Andreas Kreiter für die universitäre Betreuung der Dissertation, Prof. Dr. Lampi für die freundliche Überlassung des rekombinanten βB1-Kristallins Wildtyp, Q204E und N157D sowie Dr. Dietmar Fischer und Frau Mechthild Langkamp-Flock für die Herstellung der gereinigten Ratten-Kristalline. Außerdem ein herzliches Dankeschön an Frau Irina Nickeleit, Dr. Silke Stoll und Herrn Dieter Brand-Kruth für die freundlichen und konstruktiven Diskussionen, so wie der gesamten Arbeitsgruppe der Experimentellen Ophthalmologie der Augenklinik Münster für eine wunderschöne und erfolgreiche Zeit in ihrer Mitte.
Recke den, 10.11.03.
Kapitel 8 Literatur
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