Denosumab
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3Calcimagon®-D3/Calcimagon®-D3 Forte: Z: Calcimagon®-D3: Calcii carbonas 1250 mg (entspr. 500 mg elementares Calcium), Cholecalciferoli concentras 10 µg (entspr.
Cholecalciferol 400 I.E.); Calcimagon®-D3 Forte: Calcii carbonas 2500 mg (entspr. 1000 mg elementares Calcium), Cholecalciferoli concentras 20 µg (entspr. Cholecalciferol 800 I.E.) Hilfsstoffe: Aspartamum, Aromatica (Calcimagon®-D3: Zitronen-, Spearmint- und Orangenaroma; Calcimagon®-D3 Forte: Zitronenaroma), Antiox.: E320 (bei Orangenaroma), Excip. pro compresso. Darreichungsform: Kautablette. I: Therapie und Prophylaxe eines Calcium-/Vitamin-D-Mangels bei älteren Patienten. Unterstützung der Vorbeugung und der Therapie der Osteoporose. D: 1–2 Calcimagon®-D3 bzw. 1 Calcimagon®-D3 Forte Kautabletten pro Tag. K: Überempfi ndlichkeit gegen einen oder mehrere Inhaltsstoffe, Hyperkalzämie, Hyperkalziurie, Nephro- oder Urolithiasis, Hypervitaminose D; länger dauernde Immobilität, Niereninsuffi zienz, Phenylketonurie.
V: Leberinsuffi zienz. IA: Phenytoin, Barbiturate, Digitalis-Präparate, Tetrazykline, Chinolinantibiotika, Levothyroxin, Natriumfl uorid, Bisphosphonate, Eisenpräparate, Kortikosteroide, Thiaziddiuretika. UAW: Hyperkalzämie und Hyperkalziurie, gastrointestinale Beschwerden. Bei entsprechender Veranlagung und längerer Therapie mit hohen Dosen: Bildung von Konkrementen in den Harnwegen. P: Calcimagon®-D3: 20*, 60* und 120*;
Calcimagon®-D3 Forte: 14, 30*, 60* und 90* Kautabletten. Abgabekategorie: D. Vertrieb: Takeda Pharma AG, Freienbach. Ausführlichere Informationen: vgl. Arzneimittelkompendium der Schweiz. *Kassenzulässig. 2012-CAL-010
1 Tang BMP et al. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. Lancet 2007; 370:657–666.
2 Saini D et al. Effect of Medication Dosing Frequency on Adherence in Chronic Diseaseas, Am J Manag Care. 2009; 15(6):e22-e33.
3 Liste der zugelassenen Arzneimittel, www.swissmedic.ch, Stand 01.06.2012.
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cherheit beantworten. Dieser Vergleich (MA. 27) betätigt die Effektivität beider Substanzen bei leicht unterschied-lichem Nebenwirkungsprofil [38]. Die ausführlichsten Daten liegen nach wie für Anastrozol und Letrozol vor.
Es gibt aber keinen erkennbaren Grund Exemestan nicht ebenfalls am Anfang der Therapie einzusetzen. Ver-gleicht man Effektivität und unerwünschte Wirkungen könnte Letrozol als Substanz der ersten Wahl bezeichnet werden [39]. Im Bezug auf die Verträglichkeit (TEAM Trial) erscheint auch der Beginn mit Tam gefolgt von Ex-emestan ist eine Alternative zu sein [40].
Warum bei niedrigem Risiko nicht nur 5 Jahre Tam?
Nach dem Motto „old but good enough“ raten nicht we-nige Therapeuten bei low risk Patientinnen (z. B.: G1 pT1 N0) zur fünfjährigen Tam Therapie. Nach allen vorlie-genden Erfahrungen ist Tamoxifen nicht grundsätzlich das „harmlosere“ Medikament. Die chronische östrogene Stimulation des Endometriums führt über eine längere Dauer zur mehr Endometriumveränderungen als die kür-zere Therapie [41]. Zudem steigt die Gefahr thromboem-bolischer Komplikationen. Ob allerdings die Vorstellung noch aufrecht zu erhalten ist, dass bei längerer Gabe die Gefahr der Resistenzentwicklung besteht, die sogar zur Stimulation führen kann, muss nach den ATLAS Daten (5 vs. 10 Jahre Tam) bezweifelt werden. Wenn keine Kontraindikationen gegen AIs bestehen, dann sollten diese nach drei Jahren Tam eingesetzt werden.
Warum weiter Letrozol nach 5 Jahren Tam?
Das Rezidivrisiko vieler Brustkrebspatientinnen ist nach fünf Jahren nicht beseitigt. Auch späte Rezidive zeigen eine schlechte Prognose. Die vom Spätrezidiv (länger als 5 Jahre nach Erstbehandlung) betroffenen Frauen haben im Vergleich zu Frauen ohne Rezidiv ein mehr als fünf-mal so hohes Risiko Fernmetastasen zu entwickeln und Faktor herangezogen werden sollte ist nicht abschließend
geklärt. Einige Studien lassen vermuten, dass die Überex-pression von HER2 die Wirkung einer endokrinen Thera-pie, insbesondere von Tamoxifen, abschwächt. Experi-mentelle Untersuchungen an Zelllinien sprechen ebenfalls dafür, dass Interaktionen zwischen ER und HER2 die Si-gnaltransduktion in ER- und HER2-positiven Tumorzel-len verändern und Tamoxifen in TumorzelTumorzel-len mit starker HER2/neu-Expression wie ein Östrogenagonist wirken kann [36].
Die klinische Bedeutung dieser experimentellen in-vitro-Befunde konnte jedoch durch die bisher vorliegenden, fast ausschließlich retrospektiven klinischen Auswertun-gen nicht sicher belegt werden, da zum Einfluss einer HER2-Expression auf das Ansprechen gegenüber Tam-oxifen, sowohl in der (neo-)adjuvanten als auch in der metastasierten Situation, widersprüchliche Ergebnisse pu-bliziert wurden [37]. Vor diesem Hintergrund ist die der-zeitige Diskussion um die optimale adjuvante Hormon-therapie bei Patientinnen mit HER2-positivem Mamma-karzinom zu sehen.
Unstrittig ist, dass Patientinnen mit ER und HER2 Positi-vität auch von der endokrin adjuvanten Therapie profitie-ren. Präklinische Daten und Subgruppen-Analysen liefern Hinweise darauf, dass bei postmenopausalen Patientinnen mit HER2-positivem und ER-positivem/PR-negativem Mammakarzinom die adjuvante Gabe eines AI besser wirksam ist als Tamoxifen.
Insgesamt wird man bei bekannt erhöhtem Rezidivrisiko der HER2 positiven Tumoren den AI Einsatz großzügig indizieren.
Sind alle Aromatase-Inhibitoren gleich wirksam?
Da es bislang nur einen direkten Vergleich (Exemestan vs. Anastrozol) gibt, kann man diese Frage nicht mit
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Anti-hormonal Drug Holidays
Im SOLE Trial wird geprüft ob eine Therapiepause von drei Monaten (nach einer neunmonatigen Einnahme) einen Einfluss auf die Ergebnisse hat. Die Hypothese geht davon aus, dass die Unterbrechung eventuell sogar die Tumorzellen stärker gegen die Therapie sensibilisiert, bzw. weniger Resistenzentwicklung zu beobachten ist [44]. Wenn die Patientinnen dieses Purge-Konzept (engl.
Purge, „Auswaschphase“) annehmen, ist dies dem Ab-bruch der Therapie vorzuziehen.
Salicylate
Es gibt eine Reihe von Daten die auf einen positiven Ein-fluss von Salicylaten in der primären und sekundären Prävention hindeuten. 4164 Patientinnen mit Brustkrebs wurden im Rahmen der Nurses Health Study auf die Ein-nahme von Aspirin und die Rezidivhäufigkeit beim Brustkrebs untersucht. Die Risikoreduktion war eindeutig und zwar abhängig von der Häufigkeit der Einnahme und der Aspirindosis [45]. Wenn sich diese Studie bestätigt, könnten Frauen ihr Brustkrebsrezidivrisiko mit der regel-mäßigen Einnahme von Aspirin (drei normale Dosen pro Woche) um ca. die Hälfte verringern. Über den Wir-kungsmechanismus wurde viel spekuliert. Es konnten bei Frauen nach den Wechseljahren mit Aspirineinnahme um ca. 10 % niedrigere Östrogenspiegel gemessen werden. In der Studie war die Aspirinwirkung jedoch rezeptorunab-hänig. Die Acetylsalicylsäure wirkt unter anderem auch durch die Hemmung der sogenannten Cyclooxygenasen.
Diese Enzyme sind bei der Entstehung von entzündlichen Vorgängen im Körper wesentlich beteiligt. Welche Rolle sie bei der Entstehung von Tumorrezidiven spielen, ist bislang nicht bekannt. Eine der Vermutungen ist, dass spezifische Hemmstoffe der Cyclooxygenasen (z.B. Cele-coxib als COX-2-Antagonist) die Entzündungsreaktion im Gewebe um Tumorzellen herum verringern und damit die Entwicklung von Mikrometastasen blockieren. Ob dies ein neuer Ansatz zur Behandlung sein könnte, unter-sucht die REACT Studie (multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie der Phase III zum Vergleich von an der Erkrankung zu versterben [42]. Dies ist die
Ratio-nale für die verlängerte Therapie bei den nodal positiven Mammakarzinomen, vorausgesetzt dass die Patientinnen die Therapie tolerieren.
Was tun, wenn trotz aller Argumente die Patientin keine antiöstrogene Therapie toleriert?
Wenn die Patientinnen trotz aller Argumente und effekti-ver Therapieeffekti-versuche der Nebenwirkungen auch nach Wechsel des Präparats nicht zur Fortsetzung der Therapie zu motivieren sind (ca. 25–30 %), gibt es keine gesicherte vergleichbar wirksame Alternative. Aber bevor man resi-gniert und der Patientin zu ungesicherten Konzepten rät (Ut aliquid fieri videatur, Um es so aussehen zu lassen, es werde etwas getan) sollte man berücksichtigen, dass es Ansätze gibt, die zumindest nicht völlig unsinnig sind.
Reinduktion
Wenn Patientinnen nach 2–3 Jahren Tamoxifen die wei-tere Therapie ablehnen, kann man eine Therapiepause einlegen. Danach sollte aber der Versuch erfolgen die Patientin zur erneuten Therapie mit Letrozol zu moti-vieren. Die Analyse der MA 17 Studie zeigt, dass auch nach längerer Therapieunterbrechung im Switch noch eine signifikante Effektivität und Risikoreduktion zu beobachten ist [43].
Alternative SERMS
Wenn Patientinnen auch nach guter Aufklärung Tamoxi-fen absetzen wollen, wäre ToremiTamoxi-fen eine denkbare Al-ternative, da es häufig besser vertragen wird. Toremifen ist aber bislang für diese Indikation nicht zugelassen. Bei Vorliegen einer Osteoporose kann Raloxifen rezeptiert werden. Beide Substanzen wirken antiöstrogen und sind vermutlich wirksamer als keine endokrine Therapie.
Künftig werden Lasofoxifen und Ospemifen besonders bei vulvo-vaginaler Atrophie und Dyspareunie als Alter-nativen zur Verfügung stehen.
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sammenhänge untersucht [51]. Die Ergebnisse sind ebenso eindrucksvoll wie überraschend. Bei 123 Patien-tinnen mit Brustkrebs und Tamoxifeneinnahme, wurden die Veränderungen der Brustdichte nach 12–18 Monaten überprüft. Bei 46 % der Patientinnen kam es unter Tam-oxifen zu einer Abnahme der Brustdichte um 10 % und mehr. Bei diesen Patientinnen betrug die Risikoreduktion 63 %! Kam es unter Tamoxifen zu keiner Verminderung der Brustdichte, konnte auch keine signifikante Risikore-duktion beobachtet werden [52].
Das würde bedeuten, ein Verzicht auf die endokrine The-rapie ist bei Patientinnen, bei denen sich die Brustdichte vermindert hat, folgenschwerer als bei Patientinnen ohne diese Effekt. Deshalb kann die Bestimmung der Brust-dichte die Diskussion mit den Betroffenen erleichtern.
Zusammenfassung
Tamoxifen hat die Hormontherapie des Mammakarzi-noms begründet, doch aus guten Gründen ist heute die Kombination mit den neueren Aromatase-Inhibitoren („Switch“) als Therapie der Wahl zu betrachten.
Als Folge der Therapie („Hormonblocker“) kommt es regelhaft zu Ausfallserscheinungen (Hitzewallungen, Schweißausbrüchen, Nachtschweiß, vaginale Trockenheit und Haarausfall) die bei 25–30 % zum vorzeitigen Ab-setzten der Medikamente führen. Daneben sind die wich-tigsten unerwünschten Wirkungen der endokrinen Thera-pie mit Tamoxifen das induzierte Endometriumkarzinom, tiefe venöse Thrombosen, sowie Katarakt und Retinopa-thie. Hauptnebenwirkung der AI sind Knochen und Ge-lenkschmerzen („muskulo-skelettale Probleme“) sowie ein erhöhtes Frakturrisiko (Osteoporose) und kardiale Ereignisse. Anders als Tam können AI einen negativen Einfluss auf die Knochendichte (Osteoporose) haben. Bei Patientinnen mit vorbestehenden Knochen- und Muske-lerkrankungen ist deshalb Vorsicht beim Einsatz von AI geboten. Der negative Einfluss auf die sexuelle Aktivität sollte berücksichtigt werden.
Celecoxib versus Placebo bei Patientinnen mit primärem Mammakarzinom).
Salicylate nehmen über das Enzym AMPK (AMP-Acti-vated Protein Kinase) Einfluss auf den Energiestoffwech-sel in den Zellen und können darüber die Zellteilung hemmen [46]. Die Aktivierung von AMPK führt anderer-seits zu einem Anstieg der Fettverbrennung und einem Abbau von Fett in der Leber [47]. Über die Aktivität von AMPK könnten Salicylate auch einer diabetischen Stoff-wechsellage entgegenwirken. Tatsächlich gibt es für Sal-salat, ein derzeit nicht gebräuchliches Salicylat, Belege für eine Wirkung beim Typ-2-Diabetes mellitus [48].
Noch kann man Brustkrebspatientinnen aufgrund dieser Daten nicht zur Einnahme von Acetylsalicylsäure raten.
Erst wenn in weiteren Studien mit einer sorgfältigen Risiko-Nutzen Analyse unter Berücksichtigung der be-kannten Nebenwirkungen der Acetylsalicylsäure (Sod-brennen, Magenschmerzen und Blutungen im Verdau-ungstrakt) der positive Effekt bestätigt wird, rechtfertigt sich eine entsprechende Therapieempfehlung. Dennoch, wenn Patientinnen die nachweislich wirksame Nachbe-handlung mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer – aus welchen Gründen auch immer – absetzen und alle Versuche scheitern sie zur weiteren Einnahme zu bewe-gen, könnte ein Versuch der präventiv „adjuvanten“
Therapie mit Aspirin vielleicht besser sein als keine Nachbehandlung [49]. Hinzu kommt, dass Aspirin offenbar auch das Risiko eines Endometriumkarzinoms reduziert [50]. Es scheinen jedoch nur adipöse Frauen zu profitieren.
Bestimmung der Brustdichte
Wie wissen wir, dass Tamoxifen die röntgenologische Dichte der Brust vermindern kann (gilt in gleicher Weise für AI). Bislang war jedoch nicht bekannt, ob diese Ab-nahme der Brustdichte mit der Risikoreduktion korreliert.
Im Rahmen einer großen internationalen Studie (Interna-tional Breast Cancer Intervention) wurden jetzt diese