5.2 Klinische Studie
5.2.2 Altersgruppenverteilung
Nicht nur die hohe Inzidenz, sondern auch die von der in der Literatur bisher beschriebene abweichende Altersverteilung der an dem equinen Cushing-Syndrom erkrankten Pferde, ist eine neue Erkenntnis. Nach Beech (1999), T. Mair et al. (1998) und Freestone et al. (1995) erkranken hauptsächlich „ältere“ Pferde an dem equinen Cushing-Syndrom. T. Mair et al.
(1998) schreiben, dass über equines Cushing bei jüngeren Pferden keine Berichte vorliegen.
Heinrichs et al (1990) hingegen finden bei ihren Untersuchungen ein siebenjähriges Pferd mit Mikroadenomen in der Pars intermedia der Hypophyse. Evans et al. (1972) diagnostizieren hauptsächlich bei älteren Pferden eine DPI, während ihr jüngster Fall ein 13 jähriges Pferd
war. Ein durchschnittliches Alter von 20 Jahren der am Cushing-Syndrom erkrankten Pferde beschreibt van der Kolk (1995).
Eigene Untersuchungen bestätigen die beschriebenen Aussagen über die höhere Inzidenz bei
„älteren“ Pferden. Von den 63 „Cushing-Pferden“ waren 59 % in der Altersgruppe der 20-40 Jährigen und 33 % in der Gruppe der 10-20 Jährigen. Auffallend ist jedoch die Gruppe der bis 10 jährigen Pferde, die mit einem Vorkommen von 8 % eine ernstzunehmende Patientengruppe darstellen. Damit ergibt sich eine gänzlich neue Patientenschaft, für die das equine Cushing-Syndrom bislang als unwahrscheilich galt. Wichtig ist es, in diesem Zusammenhang herauszustellen, dass die Verdachtsdiagnose bei diesen jüngeren Pferden allein aufgrund einer vorliegenden unergründlichen Lahmheit bzw. Hufrehe gestellt wurde oder sogar ein reiner Zufallsbefund ohne Vorhandensein klinischer Symptome war, der nur durch erhöhtes Plasma-ACTH erfasst wurde.
5.2.3 Symptomatik
Unter diesem Aspekt sollte in der vorliegenden Arbeit ein Bild erstellt werden, welche Symptome sich im wesentlichen beim equinen Cushing-Syndrom zeigen, bzw. welche Besonderheiten sich hinsichtlich dem klinischen Erscheinungsbild ergeben.
Dazu ist anzumerken, dass es aufgrund des Versuchsaufbau zwar eine genaue Auszählung der aufgelisteten Symptome möglich war, aber davon ausgegangen werden muß, dass nicht bei jedem Pferd jedes einzelne Symptom erwähnt wurde und deshalb auch nicht zur Auszählung kam. Das ergab sich zum einen dadurch, dass die Symptomatik der Pferde, deren Krankheitsgeschichte schon länger zurück liegt als der Beginn dieser Arbeit, von anderen Tierärzten oder den Besitzern selber beschrieben wurden oder aber einfach durch die großen räumlichen Distanzen nicht eigenhändig untersucht worden konnten. Zum anderen handelt es sich zum Teil um Symptome die unter verschiedenen Haltungsbedingungen nicht beobachtet werden konnten und deshalb nicht erwähnt wurden. Beispielsweise sind Polyurie und Polydipsie bei entfernter Weidehaltung der Pferde schwer zu kontrollieren. Im weiteren ist es mit zunehmendem Alter der Patienten nicht immer leicht, natürliche geriatrische Erscheinungen von Symptomen wie allgemeiner Muskelatrophie, Leistungsinsuffizienz,
zunehmender Schwäche und Gewichtsabnahme in ihrer Genese vom equinen Cushing-Syndrom abzugrenzen. Laborparameter wie Blutbilder, Blutglukose und Glukosewerte im Harn lagen nicht immer vor.
Demnach können anhand dieser Aufstellung (s. Tab. 9, Seite 45) Erkenntnisse und Aussagen in erster Linie über die sehr augenscheinlichen Symptome wie den Hirsutismus und die Hufrehe formuliert werden. Bezüglich der anderen Symptome können nur Tendenzen aufgezeigt werden.
Van der Kolk et al. (2001) sind der Meinung, dass Cushing-Pferde initial als bemerkenswertes klinisches Symptom nur einen Hirsutismus zeigen. Als bedeutende Folgeerscheinungen der Dysfunktion der Pars intermedia nennen sie den Diabetes mellitus und die Hufrehe (van der Kolk et al. 1993b).
In dieser Studie zeigten 40 der 63 Cushing-Pferde einen Hirsutismus, 38 Pferde hatten Hufrehe, in 22 Fällen lag eine Kombination der beiden Symptome (neben weiteren Symptomen) vor und 4 Pferde zeigten weder einen Hirsutismus noch Hufrehe. Diese Zahlen zeigen, dass das „Kardinalsymptom“, der Hirsutismus, in dieser Studie bei einem Drittel der Cushing-Pferde fehlte. Demnach sind auch Pferde, denen das typische, lockige und lange Fell fehlt potentiell verdächtig und sollten beim Auftreten anderer Symptome wie z.B. Hufrehe, Polydipsie, Polyurie, allg. Muskelatrophie, Leistungsinsuffizienz, Fertilitätsprobleme usw.
unbedingt durch den Dexamethason-Suppressionstest und die Plasma-ACTH Bestimmung kontrolliert werden. Letzteres gilt insbesondere für die Symptomatik der Hufrehe. Zwei Drittel bzw. 38 der Cushing-Pferde dieser Studie hatten Hufrehe, 16 Pferde davon zeigten keinen Hirsutismus und bei 5 Pferden war die Hufrehe das einzige Symptom. Bei einem Vergleich der klinischen Daten dieser 5 „Rehe- Pferde“ fiel auf, dass alle unter 10 Jahre alt sind und somit die Gruppe der ganz jungen Pferde dieser Studie bilden. Hier bietet sich die Vermutung an, dass eine bei jungen Pferden auftretende Hufrehe, die nicht auf eine zu hohe Belastung oder eine falsche Fütterung zurückzuführen ist, das erste Anzeichen des equinen Cushing-Syndroms sein kann.
Somit sollte in jedem Fall sowohl jungen als auch alten Rehe-Pferden eine erhöhte Aufmerksamkeit zukommen und das equine Cushing-Syndrom als Ursache in Erwägung gezogen werden.
5.2.4 Therapieverlauf
Von den 63 Pferden standen nur 13 Pferde zur Verfügung, bei denen labordiagnostische Maßnahmen und klinische Erscheinungen vor und während der Therapie dokukumentiert werden konnten. Die Kontrolle des Therapieverlaufes beinhaltet die Entwicklung des klinischen Erscheinungsbildes, welches mit den Ergebnissen des Dexamethason-Suppressionstestes und der Plasma-ACTH-Bestimmung verglichen werden. Jedem Pferd dieser Studie werden bzw. wurden täglich 0,01 mg Pergolidmesilat/kg KGW verabreicht. Wie schon bei den Ergebnissen aufgeführt, ist der Therapieverlauf der 13 mit dem Dopaminagonisten ParkotilR behandelten Cushing-Pferde insgesamt als positiv zu bewerten.
Im Bezug auf die klinische Symptomatik kam es zu einer deutlichen Besserung der einzelnen Symptome und des Allgemeinbefindens bishin zum gänzlichen Abklingen aller Symptome.
Bei dem Versuchsaufbau muß berücksichtigt werden, dass die 13 Probanden mit unterschiedlichen Voraussetzungen gestartet sind: Es ist davon auszugehen, dass die Erkrankung bei jedem Pferd zu Behandlungsbeginn unterschiedlich weit vorangeschritten war, ebenso ist hier das uneinheitliche Alter der einzelnen Pferde zu nennen, welches nach Meinung von Froin et al. (1998) zu unterschiedlich stark progressiven Krankheitsverläufen führen kann. Letztlich ist noch die zum Zeitpunkt der klinischen Beurteilung und Durchführung der Wiederholungsteste unterschiedliche lange Behandlungsdauer aufzuführen.
Danach kann man die 13 behandelten Cushing-Pferde wie folgt in Gruppen zusammenstellen um Aussagen zu treffen. :
Bei vier Pferden liegen keine Wiederholungsteste vor. Diese vier Pferde wurden allein nach ihrem klinischen Erscheinungsbild 2-5 Monate nach Therapiebeginn beurteilt. Bei allen vier Pferden kam es zu guten Resultaten im Bezug auf die jeweiligen vorliegenden Symptome (vgl. dazu Tab. 10, Pferde Nr. 1-4).
Drei Pferde (Tab. 10, Pferd Nr. 5,6 u.13) zeigten 5 Monate, 1 Jahr bzw. 3 Wochen nach Therapiebeginn hervorragende Ergebnisse sowohl in den wiederholten Dexamethason-Suppressionstesten und Plasma-ACTH-Bestimmungen als auch in der klinischen Entwicklung. Ein Pferd (Tab. 10, Pferd Nr. 12) wies in den Ergebnissen eine Diskrepanz im Hinblick auf die gute klinische Entwicklung und dem derzeitigen Allgemeinbefinden auf. Die
Suppression der Cortisolwerte war ungenügend, aber besser als im vorausgegangenen Test.
Der Plasma-ACTH-Spiegel lag bei 55,8 pg/ml und ist als grenzwertig bis ggr. erhöht anzusehen. Dieses Pferd stand zum Zeitpunkt der Wiederholungsteste erst seit kurzer Zeit (seit 2 Monaten) unter Therapie.
Die 5 übrigen Pferde (vgl.Tab. 10, Pferd Nr. 7-11) werden jeweils seit 2 bis 3 Jahren täglich mit ParkotilR behandelt. Ursache für die mangelhafte Suppression der Cortisolwerte und die erhöhten ACTH-Werte bei den Wiederholungstesten ist in diesen Fällen möglicherweise ein Fortschreiten des Krankheitsprozesses. Die Behandlung mit dem Dopaminagonisten ParkotilR unterdrückt lediglich die Auswirkungen des Hypophysenadenoms, nicht aber den progressiven Verlauf des equinen Cushing-Syndroms (Munoz et al. 1996). An dieser Stelle ist zu überlegen, ob eine höhere Dosis des ParkotilR einen fortgeschrittenen Krankheitsverlauf günstig beeinflussen könnte. Es gibt in der Literatur Angaben über höhere tägliche Dosen von ParkotilR. So verabreichten Munoz et al. (1996) einem Pferd 3 mg / Tag und erzielten gute klinische und biochemische Resultate, allerdings ist zum jetzigen Zeitpunkt sicherlich auch der finanzielle Aspekt dieser sehr kostspieligen Behandlung zu berücksichtigen.
Die Einteilung der im voraus beschriebenen Gruppen lässt folgende Aussagen über die Behandlung der Dysfunktion der Pars intermedia mit dem Dopaminagonisten Pergolidmesilat zu. Durch die Therapie werden die Symptome des ECS in der Regel deutlich gemildert bis hin zum gänzlichen Schwinden der Symptomatik. Das Ausmaß und die Dauer des Therapieerfolges ist vermutlich davon abhängig, wieweit die Krankheit zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns fortgeschritten war. Die DPI ist ein progressiv verlaufendes Krankheitsgeschehen, dessen Auswirkungen durch die Behandlung eine gewisse Zeit unterdrückt werden können. Es zeigt sich in dieser Studie, das Pferde, die seit mehreren Jahren unter Therapie stehen, bei noch gutem klinischen Erscheinungsbild schlechte Ergebnisse in den Wiederholungstesten aufweisen, was als ein Hinweis auf ein weiteres Fortschreiten der DPI verstanden werden kann.
Aus den vorliegenden Daten wird ersichtlich, dass sich das equine Cushing-Syndrom nicht immer in seiner klassischen Form darstellt und eine höhere Inzidenz, als sie in der Literatur beschrieben wird, aufweist. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, einfache labordiagnostische Testverfahren wie den Dexamethason-Suppressionstest und die
Bestimmung des Plasma-ACTH-Spiegels viel häufiger auf Verdacht hin durchzuführen. Die Behandlung der Dysfunktion der Pars intermedia mit dem Dopaminagonisten Pergolidmesilat, ParkotilR führt für eine gewisse Zeit zu einer deutlichen Besserung der klinischen Symptomatik und damit des Allgemeinbefindens und kann somit als lebensverlängernde Maßnahme angesehen werden.
6 Zusammenfassung
Das equine Cushing-Syndrom (ECS) galt lange Zeit als eine seltene, bei älteren Pferden auftretende Krankheit. Durch neue Erkenntnisse über die klinischen Erscheinungen, die Diagnostik und eine verbesserte Aufklärung der Tierärzteschaft wurde der equine Hyperadrenokortizismus in den vergangenen Jahren immer häufiger diagnostiziert.
In der vorliegenden Arbeit sollte im Rahmen der Diagnostik des ECS die Plasma-ACTH-Bestimmung dahingehend verbessert werden, das instabile Plasma-ACTH für den Probentransport bei Raumtemperatur zu stabilisieren.
Danach wurde der Therapieverlauf von Cushing-Pferden, die mit dem Dopaminagonisten Pergolidmesilat behandelt wurden, hinsichtlich ihrer klinischen Entwicklung und den Ergebnissen von wiederholt durchgeführten Dexamethason-Suppressionstesten und ACTH-Bestimmungen beurteilt.
Stabilitätsstudie
Die Stabilität des equinen Plasma-ACTHs wurde in einer Studie mit 29 Pferden untersucht.
Dabei wurde wie folgt vorgegangen: Blutproben wurden in EDTA-Polypropylenröhrchen mit und ohne Zusatz des Proteasenhemmers Aprotinin entnommen, binnen 30 Minuten zentrifugiert und für 24 Stunden bei unterschiedlichen Lagerungstemperaturen (-22 °C, +6 °C, +20 °C) gelagert. Es zeigte sich, dass sowohl eine niedrige Lagerungstemperatur als auch der Zusatz von Aprotinin die ACTH-Konzentration in den Blut- bzw. Plasmaproben stabilisiert und der Abbau des ACTHs in Nativ-Proben bei Raumtemperatur nicht so massiv ausfiel wie ursprünglich erwartet.
Für die praktische Anwendung in der täglichen Praxis kann somit folgende Vorgehensweise beim Probenhandling und Probentransport empfohlen werden. Im Hinblick auf eine größtmögliche diagnostische Aussagekraft sollten die Proben mit Aprotinin versetzt werden oder mindestens gekühlt versandt werden, da für die Beurteilung von ACTH-Konzentrationen, die im Grenzbereich liegen, sehr genaue Werte von Bedeutung sind.
Klinische Studien
In der klinischen Studie wurde die Krankengeschichte von 63 Cushing-Pferden beurteilt. In die Auswertung kamen Pferde mit einem eindeutigen klinischen Erscheinungsbild des ECS, einem positiven Dexamethason-Suppressionstest und/oder einer erhöhten Plasma-ACTH-Konzentration.
Die Altersgruppenverteilung dieser 63 Cushing-Pferde zeigt ein neues, von dem bisher in der Literatur beschriebenen abweichendes, Bild auf. Neben den alten (20-40 Jahre) und den mittelalten (10-20 Jahre) Pferden, die auch in dieser Studie den größten Anteil bilden, fällt eine Gruppe junger Pferde (bis 10 Jahre) auf, die nach den hier gewonnenen Ergebnissen eine ernstzunehmende Patientengruppe darstellt.
Bei der Auswertung der Symptomatik wird deutlich, das diese jungen Pferde klinisch nur durch eine Hufrehe auffällig wurden oder als Zufallsbefund durch die Plasma-ACTH-Bestimmung als Cushing-Pferde diagnostiziert wurden. Vierzig der 63 Pferde zeigten einen Hirsutismus, 38 Pferde hatten Hufrehe und in 22 Fällen lag eine Kombination der beiden Symptome vor. Im weiteren konnte festgestellt werden, dass sich das „Kardinalsymptom“ der Hirsutismus nicht immer vorhanden ist und somit auch Pferde, denen das lange lockige Fell fehlt, potentiell als verdächtig angesehen werden müssen. Sie sollten beim Auftreten weiterer Symptome unbedingt durch den Dexamethason-Suppressionstest oder die ACTH-Bestimmung kontrolliert werden.
Der Therapieverlauf wurde bei 13 Cushing-Pferden labordiagnostisch und klinisch kontrolliert. Jedem Pferd dieser Studie wurde täglich eine Dosis von 0,01 mg Pergolidmesilat/kg KGW verabreicht. Nach unterschiedlichen Behandlungszeiträumen die zwischen 3 Wochen und 4 Jahren liegen wurde die klinische Erscheinung beurteilt und mit den Ergebnissen der wiederholten Dexamethason-Suppressionstesten und ACTH-Bestimmungen verglichen. Alle 13 Probanden zeigten unter Behandlung eine deutliche Besserung ihrer Symptomatik, während in einigen Fällen die Suppression des Cortisols ungenügend und die ACTH-Konzentration erhöht war.
Diagnosis and long-term Treatment of equine Cushing syndrome - the role of the endogeneous
ACTH-Christina Brüns
7 Summary
The equine Cushing syndrome (ECS) has been considered a rare disease, confined to older animals in the past. Improved diagnostic methods, better understanding of clinical symptoms and a better informed veterinary profession have led to an increased number of cases being recognised. The present paper describes attemps to stabilise plasma ACTH for transport to the laboratory to facilitate routine ACTH assays for the diagnosis of ECS. Using these measurements and dexamethasone suppression tests, patients under therapy with the dopamine agonist Pergolid mesylate were monitored.
Stabilising ACTH
Blood samples from 29 horses were collected in EDTA polypropylene tubes with and without addition of the protease inhibitor Aprotinin, centrifuged within 30 min. of collection and stored for 24h at –22°C, +6°C and 20°C and assayed for ACTH by an immuno-chemiluminescence assay. Low temperature and the presence of Aprotinin stabilise plasma ACTH. Therefore it is recommended that either Aprotinin be added to blood plasma samples before transportation or frozen if the protease inhibitor is not available.
Clinical study
Case histories of 63 confirmed ECS patients wich had been selected on the basis of their clinical symptoms, positiv dexamethasone suppression tests and/or elevated plasma ACTH were studied. The age distribution of these cases differs from that described in the literature in that we found a significant number of young (< 10 years) animals amongst the majority of elderly patients. Surprisingly the younger patients had Hufrehe as the only symptom or did not show any clinical signs and had been detected through random ACTH measurements.
Fourty of 63 animals had developed hirsutism, 38 had Hufrehe and 22 had both symptoms. It
should be pointed out that the „leading“ clinical symptom hirsutism is not always present, and that horses without the typical curly long hair can be potentially suspect for ECS.
Therapy was monitored in 13 ECS patients both clinically and through ACTH measurements as well as by dexamethasone suppression tests. All animals received a daily dose of 0,01 mg of Pergolide mesylate per kg body weight. Clinical success and hormonal response were juged repeatly over a period of up to 4 years. All patients improved considerably under the therapy however the dexamethasone suppression tests were not back to normal in all cases and plasma ACTH remained elevated in some patients.
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