Fettgewebe wird heute als multifunktionales Organ angesehen. Zusätzlich zu seiner zentralen Rolle als Lipidspeicher hat es bedeutende endokrine Funktionen und sezerniert Hormone und andere Proteine, die in ihrer Gesamtheit Adipokine genannt werden (34). Der Begriff
„Adipokin“ ist allerdings unscharf definiert. Letztlich stellen auch Stoffwechselprodukte wie unveresterte Fettsäuren, andere Lipidspezies, Glyzerol und Laktat Sekretionsprodukte der Adipozyten dar. Außer Adipozyten, die das größte Volumen des Fettgewebes einnehmen, kommen dort noch andere Zelltypen wie Endothelzellen, Fibroblasten, Leukozyten und Makrophagen vor, dabei korreliert die Zahl der Makrophagen direkt mit der Ausprägung der Adipositas (35). Daher ist auch die Herkunft der Adipokine heterogen, so können Adipozyten
selber, aber auch das Fettgewebe infiltrierende mononukleäre Zellen und Endothelzellen wesentlich zur Gesamtheit der vom Fettgewebe freigesetzten Botenstoffe beitragen.
Insbesondere die infiltrierenden mononukleären Zellen sind vermutlich die Ursache dafür, dass eine Vermehrung des viszeralen Fettgewebes mit subklinischer Inflammation einhergeht (36, 37). Diese ist durch erhöhte Interleukin 6 (IL-6) und hs-CRP (hoch-sensitives c-reactives Protein) Konzentrationen im Blut und verstärkte Expression der entsprechenden Gene im Fettgewebe charakterisiert (38). Abbildung 1 gibt einen Überblick über bekannte Sekretionsprodukte des Fettgewebes und die häufigsten im Fettgewebe vorkommenden Zelltypen.
Abbildung 1: Übersicht der wichtigsten Zelltypen und Sekretionsprodukte des Fettgewebes ASP – acylation stimulating protein, LPL – Lipoproteinlipase, PG – Prostaglandin, PAI-1 – Plasminogen Aktivator Inhibitor 1, IL-1ß – Interleukin 1ß, IL-6 – Interleukin 6, IL-8 – Interleukin 8, IL-10 – Interleukin 10, TGF-ß – transforming growth factor, VEGF – vascular endothelial growth factor, MMPs – Matrix Metalloproteasen, TIMPs – tissue inhibitors of metalloproteases, TNF- - Tumor Nekrose Faktor , MCP-1 – monocyte chemoattractant protein 1, MIF – macrophage migration inhibitory factor, M-CSF – macrophage colony stimulating factor, NO – Stickstoffmonoxid, ADMA – Asymmetrisches Dimethylarginin.
Deutlich über hundert Adipokine sind bislang beschrieben worden, aber nur wenige wurden intensiv charakterisiert. Zu den besser untersuchten Adipokinen gehören z.B. Adiponectin, Leptin, FABP4 und Visfatin. Aber auch andere, schon lange bekannte Cytokine wie 6, IL-1, Tumor Nekrose Faktor (TNF- und Komplementfaktoren werden im Fettgewebe gebildet, oft allerdings nicht von Adipozyten sondern von Immunzellen (s. Abbildung 1).
TNF- z.B. wird beispielsweise bei Adipösen vermehrt im Fettgewebe exprimiert und die Expression reduziert sich bei Gewichtsabnahme. Dies ist nur ein Beispiel dafür, dass
Adipokine in ihrer Expression und Sekretion durch Gewichtsabnahme und Lebensstilintervention beeinflusst werden können (39). Das weiße Fettgewebe kommuniziert mit dem Gehirn und anderen peripheren Geweben über Adipokine (40). Signale aus dem Fettgewebe sind an vielen Prozessen wie der Regulation von Hunger und Sättigung, der Fettverteilung, der Insulinsensitivität, dem Energieumsatz und an Entzündungszuständen beteiligt. Die bei Adipositas veränderte Sekretion von Adipokinen wird als ein wichtiger Grund für die gestörte Funktion anderer Gewebe bei vermehrter Fettmasse diskutiert. Mit der veränderten Sekretion von Adipokinen werden Adipositas-assoziierte Störungen wie Insulinresistenz und Hypertonie in Verbindung gebracht. Im Folgenden werden einige Adipokine exemplarisch beschrieben.
Adiponectin: Adiponectin wird von Adipozyten gebildet und stärker im subkutanen als im viszeralen Fettgewebe exprimiert. Die Bildung von Adiponectin erfolgt unabhängig von der Adipozytengröße. Die Sekretion von Adiponectin ist bei Adipositas, Insulinresistenz und Diabetes Typ II vermindert und steigt bei Gewichtsreduktion an (38, 41). Supprimierte Adiponectin-Konzentrationen sind prädiktiv für die spätere Entwicklung von Diabetes mellitus Typ 2 und KHK (42, 43). Testosteron und pro-inflammatorische Zytokine unterdrücken die Expression von Adiponectin. Im Tiermodell hat Adiponectin anti-inflammatorische und kardioprotektive Wirkung und verbessert Insulinsensitivität und Fettstoffwechsel. Die Rezeptoren für Adiponectin wurden im Skelettmuskel (Adipo-R1) und in der Leber (Adipo-R2) nachgewiesen. Die Adiponectin-Rezeptoren vermitteln die Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK). Die aktivierte AMP-Kinase steigert im Muskel die Glukoseaufnahme und die Fettsäureoxidation und unterdrückt in der Leber die Glukoneogenese (44).
Leptin: Leptin wird hauptsächlich von Adipozyten und stärker im subkutanen als im viszeralen Fettgewebe gebildet. Leptin wird mit zunehmender Adipozytengröße vermehrt sezerniert. Frauen weisen höhere Leptin-Konzentrationen als Männer auf, Katecholamine hemmen, Insulin, Glukokortikoide und TNF- dagegen steigern die Sekretion von Leptin.
Leptin nimmt beim Fasten ab und bei Sättigung zu und trägt wahrscheinlich zur Blutdruckerhöhung bei Adipositas bei. Adipöse Menschen zeigen generell erhöhte Leptin-Konzentrationen im Blut. Diese korrelieren mit der Fettmasse, weil hypertrophe Adipozyten vermehrt Leptin sezernieren und weil bei Adipositas eine Leptinresistenz vorliegt. Rezeptoren für Leptin werden in verschiedenen Isoformen in vielen Organen und im Gehirn besonders in Hypothalamus und im Hirnstamm exprimiert. Der Leptin-Rezeptor hat Ähnlichkeit mit klassischen Cytokin-Rezeptoren. Eine der metabolischen Wirkungen des Leptin-Rezeptors
beruht auf der Aktivierung der AMP-Kinasen. In Leber und Muskel führt dies zu erhöhter Fettsäureoxidation (45). Die physiologische Wirkung von Leptin, die ektope Lipidspeicherung zu kontrollieren, geht bei Leptinresistenz verloren (46, 47).
Retinol-bindendes Protein 4 (RBP4): RBP4 ist ein schon lange bekanntes Transportprotein für Vitamin A. RBP4 wird hauptsächlich in der Leber, aber auch zu einem gewissen Teil von Adipozyten im Fettgewebe gebildet. Rezeptoren für RBP4 finden sich auf vielen Zellen in verschiedenen Organen (48). Die RBPR4-Serumkonzentration ist ein guter Marker für die viszerale Fettmasse (49). RBP4 ist im Tiermodell mit Adipositas und Insulinresistenz assoziiert (50, 51) und wurde daher in mehreren Arbeiten als vielversprechender Kandidat betrachtet, der möglicherweise Adipositas, Insulinresistenz, Diabetes mellitus Typ 2 und andere metabolische Komplikationen verbindet (32, 52-58). Eine solche Assoziation oder direkte Kausalität konnte zwar in mehreren klinischen Studien nicht gezeigt werden (59-62), aber die Mehrheit, der bis jetzt erschienenen klinischen Studien an Kindern und Erwachsenen stützt die Hypothese, dass RBP4 eine Rolle bei Adipositas und der Entwicklung der Insulinresistenz spielt (63-68).
Fatty acid binding protein 4 (FABP4): FABP4 wird von Adipozyten und Makrophagen gebildet {{Kralisch S 2013}}. Die Rezeptoren für FABP4 wurden bisher nicht identifiziert.
FABP4 ist bei Insulinresistenz, Diabetes mellitus Typ 2 und KHK erhöht. Bei Adipösen korrelieren die FABP4-Konzentrationen mit Hüftumfang, Blutdruck, Insulinresistenz und dem Risiko ein metabolisches Syndrom zu entwickeln (69). Im Tiermodell verbessert die pharmakologische Inhibition von FABP4 Leberschäden bei der Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) (70). Niedrigere FABP4 Expression in Adipozyten verringert die Lipolyse (71, 72). FABP4-Konzentrationen sind im viszeralen höher als im subkutanen Fettgewebe (73). Eine besondere Rolle scheint FABP4 als kardiodepressorisches Adipokin zu spielen. Die Inkubation von Kardiomyozyten in vitro mit FABP4 verschlechtert die Kontraktilität der Zellen, und in einer klinischen Studie mit adipösen Probanden wurde eine Assoziation von linksventrikulärem Remodelling mit den FABP4-Konzentrationen im Blut nachgewiesen (74, 75). Damit ist FABP4 ein wichtiger Kandidat für die bei Adipositas gehäuft auftretende linksventrikuläre Hypertrophie und Herzinsuffizienz.
Fetuin: Fetuin wird in der Leber gebildet. Fetuin-A ist ein natürlicher endogener Inhibitor der Insulin-stimulierten Insulinrezeptor-Tyrosinkinaseaktivität und hemmt die Phosphorylierung des Insulinrezeptors in Leber und Muskel (76, 77). Übergewichtige und adipöse Menschen zeigen erhöhte Blutkonzentrationen von Fetuin-A. Eine erhöhte Fetuin-A Konzentration ist
ein unabhängiger Risikofaktor für Insulinresistenz und Diabetes mellitus Typ 2.
Fettakkumulation in der Leber ist mit erhöhten Fetuin-A Blutkonzentrationen assoziiert. Die Reduktion des Leberfetts durch Lebensstilmaßnahmen ist mit verringerten Fetuin-A Konzentrationen im Blut assoziiert (41, 78-80).
Vaspin: Vaspin wird im Fettgewebe, Magen, Leber und Pankreas gebildet (81). Es handelt sich um einen Serinprotease-Inhibitor, der Ligand eines membranständigen Anionenkanals von Endothelzellen, dem „Cell-surface GRP78/Voltage-dependent Anion Channel Complex“, ist (82). Die genauere Pathophysiologie ist bisher nicht bekannt. Schlanke Menschen haben keine messbaren Vaspin-Blutkonzentrationen, die Häufigkeit messbarer Konzentrationen steigt jedoch von leichtem Übergewicht bis zu manifester Adipositas kontinuierlich an und die Serumkonzentration korreliert mit dem Körperfettgehalt. Die Genexpression von Vaspin ist im viszeralen höher als im subkutanen Fettgewebe. Frauen haben höhere Serumvaspin-Konzentrationen als Männer (83). Die Serumvaspin-Konzentrationen von Vaspin folgen einem mahlzeitenabhängigen Verlauf. Sie sind präprandial höher und sinken nach einer Mahlzeit. Im Tierversuch reduziert Vaspin die Nahrungsaufnahme und verbessert Insulinsensitivität und Hyperglykämie (84). Vaspin stimuliert die Adiponectin- und supprimiert die Leptin- und TNF-Expression (85).
Visfatin: Visfatin wird in viszeralem, subkutanem, perivaskulärem und anderem Fettgewebe von Adipozyten und Makrophagen gebildet, aber auch viele andere Gewebe wie Herz, Muskel und Pankreas exprimieren Visfatin (86). Visfatin ist eigentlich eine Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase, die an der NAD-Synthese beteiligt ist. Mehrere Studien fanden eine Korrelation der Visfatin-Konzentration im Plasma mit Adipositas, viszeraler Fettmasse, Diabetes mellitus Typ 2 und der Ausprägung des metabolischen Syndroms (87-90). Andere Studien konnten jedoch keinen Zusammenhang zwischen Visfatin und viszeraler Fettmasse oder Parametern des Insulinstoffwechsels zeigen (91-94). Visfatin stimuliert die Expression von TNF- und IL-6 Expression in mononukleären Zellen (85). Einige Autoren vermuten, dass Visfatin an der Regulation der ß-Zellfunktion und an immunmodulatorischen Prozessen beteiligt ist (85, 86).
4.3 „Neue“ A dipokine
In dieser Arbeit soll die Bedeutung von Adipositas und Gewichtsreduktion für die Regulation einiger neuer Adipokine im Blut und im Fettgewebe untersucht werden. Die ausgewählten Adipokine waren Progranulin, pigment epithelium derived factor (PEDF), Betatrophin und Adipolin.
Progranulin: Progranulin ist ein hauptsächlich von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen sezerniertes Glykoprotein, das sich in Plasma und Liquor findet (95-98). Ein spezifischer Rezeptor für Progranulin konnte noch nicht identifiziert werden (99), aber Progranulin bindet an Sortilin sowie Typ 1 und 2 TNF-Rezeptoren und entfaltet, vermutlich durch Blockade der Rezeptoren für das TNF-, anti-inflammatorische Wirkungen (100, 101).
Progranulin wird in vielen Geweben, besonders aber unter Bedingungen von starkem Gewebeumbau, exprimiert. In Geweben mit hohen Teilungsraten, wie z.B. in tiefen Darmkrypten oder epithelialen Keratinozyten, wird mehr Progranulin exprimiert als in Geweben mit wenig Mitoseaktivität. Entsprechend steigt Progranulin in Situationen mit akuter starker Zellproliferation, wie während der Wundheilung, stark an (102-104).
Progranulin hat neurotrophe Eigenschaften auf Neuronen des Kortex und Rückenmarks und ist ein potenter extrazellulärer anti-Apoptose-Faktor (98, 105-107). Ein Mangel an Progranulin verursacht die neurodegenerative Erkrankung der frontotemporalen Demenz (108, 109). Progranulin aktiviert typische Signaltransduktionswege von Wachstumsfaktoren (110, 111) und fördert das Tumorwachstum durch Proliferationsförderung, Hemmung der Apoptose und erhöhte Invasivität von Tochterzellen in die Extrazellulärmatrix (110-116).
Bei viszeraler Adipositas wurden erhöhte Progranulin-Konzentrationen im Serum beschrieben. Diese waren mit erhöhten Blutzuckerspiegeln und Dyslipidämie assoziiert und korrelierten mit BMI, Infiltration der Makrophagen im omentalen Fettgewebe, Gesamtcholesterin und CRP. Körperliches Training senkte die erhöhten Konzentrationen von Progranulin bei adipösen Typ 2 Diabetikern (97) . Weitere Korrelationen bestehen zur Expression von PPARγ(Peroxisom Proliferator aktivierter Rezeptor γ) (117) und, unabhängig von anderen Variablen, zum Grundumsatz (118).
Pigment epithelium derived factor (PEDF): PEDF wird in Leber und Fettgewebe, hier hauptsächlich von Adipozyten, gebildet (119-121). Die PEDF Genexpression ist im subkutanen höher als im omentalen Fettgewebe und bei morbider Adipositas im Fettgewebe insgesamt verringert. In der Leber dagegen steigt die PEDF Genexpression mit Adipositas und Insulinresistenz an und ist mit Nüchternglucose und glykosiliertem Hämoglobin (HbA1c)
assoziiert (122). Spezifische Rezeptoren für PEDF wurden bisher im retinalen Epithel, in Hepatozyten und anderen Geweben identifiziert (123), im Fettgewebe werden besonders viele PEDF Rezeptoren ausgebildet. PEDF hemmt die Angiogenese (124, 125), ist ein neuroprotektiver (126) und tumorhemmender Faktor (127-130) und reguliert oxidativen Stress, Inflammation und Insulinsensitivität. Im Gegensatz zu Daten aus Tiermodellen und Zellkultur beeinflusst die Hemmung des sympathoadrenergen Systems beim Menschen (pharmakologisch durch transdermal appliziertes Clonidin über 6 Tage) die PEDF-Bildung nicht (131). Akute ß-Adrenozeptorstimulation (pharmakologisch durch i.v. Isoproterenol über 30 min.) hemmt jedoch die PEDF-Bildung für die Dauer der Belastung (132).
PEDF im Serum ist positiv mit BMI, Waist-to-hip Ratio, Körperfett, Insulinresistenz und HbA1c assoziiert und die PEDF-Konzentration nimmt bei Gewichtsreduktion in Korrelation mit dem Blutdruck ab (133). Bei morbid adipösen Patienten korreliert die PEDF-Konzentration im Serum besser mit der Insulinresistenz als mit Merkmalen der Adipositas (134). PEDF senkt die Expression der Adipozyten-spezifischen Triglyceride Lipase (ATGL), verstärkt die Lipolyse in Adipozyten und reduziert ATGL-abhängig die Fettsäureoxidation im Muskel (135). Zunahme der Masse des Fettgewebes führt zu erhöhten PEDF Konzentrationen in Fettgewebe und Plasma. Erhöhte Plasmakonzentrationen von PEDF bei Adipösen steigern die Freisetzung freier Fettsäuren, was die ektope Triglyzeridakkumulation in peripheren Organen begünstigt (119) und zur Ausbildung der Insulinresistenz beiträgt (136). Eine vierwöchige fettreiche Diät bei schlanken Menschen und Kalorienrestriktion bei adipösen Menschen zeigten einen zeitlichen Zusammenhang von Energieaufnahme und PEDF-Bildung auf Genexpressions- als auch auf Proteinebene auf, der unabhängig von der Ausprägung der Adipositas sein könnte (137).
Betatrophin: Betatrophin ist ein hauptsächlich in der Leber und weniger stark auch in Fettgewebe und Gehirn gebildetes Protein (138, 139). Aufgrund unterschiedlicher experimenteller Strategien ist dieses Protein mehrfach entdeckt worden und trägt damit auch mehrere Namen: Lipasin, refeeding-induced fat and liver protein (RIFLP), angiopoetin-like 8 (ANGPTL8) und hepatocellular carcinoma-associated protein (TD26). Der Name
„Betatrophin“ leitet sich von dem Befund ab, dass im Mausmodell das Wachstum von pankreatischen ß-Zellen stimuliert und die Glucosetoleranz verbessert wurde (140-143). Beim Menschen bzw. an menschlichen ß-Zellen wurde diese Wirkung bislang nicht bestätigt (144).
Rezeptoren für Betatrophin sind noch nicht identifiziert worden. Die Regulation von Betatrophin wird durch TNF und Nahrungsaufnahme beeinflusst (137, 138). Betatrophin wirkt im Mausmodell prolipogen, eine Überexpression in der Leber verursacht
Hypertriglyzeridämie und bei Abwesenheit von Betatrophin sanken die Triglyzerid-Konzentrationen über die Aktivierung von ANGPTL3 ab (139, 145). Im Mausmodell stimuliert Insulinresistenz die Bildung von Betatrophin in der Leber (140). Bei Menschen mit Typ 1 Diabetes ist die Betatrophin-Konzentration im Blut zwar erhöht, korreliert aber nicht mit HbA1C oder C-Peptid (146). Im Mausmodell führte eine fettreiche Diät zum Anstieg und Fasten zum Abfall der Betatrophin-Konzentrationen (147). Refeeding nach Fasten geht im Tiermodell mit einem deutlichen Anstieg des zirkulierenden Betatrophins einher. Und auch bei allerdings wenig gut charakterisierten Probanden wurde ein Anstieg von Betatrophin 3-6h nach Nahrungsaufnahme nachgewiesen, wobei nicht beschrieben wurde, ob die Probanden vorher nüchtern waren (139).
Adipolin: Auch Adipolin (Adipose-derived insulin-sensitizing factor) hat mehrere Namen:
C1qdc2, FAM132A und C1q/TNF-related Protein-12 (CTRP12). Adipolin wird im Fettgewebe von Adipozyten gebildet und findet sich im Plasma. Rezeptoren für Adipolin sind nicht bekannt. Die Expression von Adipolin ist im subkutanen höher als im viszeralen Fettgewebe. Die Bildung von Adipolin im Fettgewebe ist in Nagermodellen der Adipositas reduziert. Unter den Bedingungen der Adipositas verbessert die Gabe von Adipolin die Insulinsensitivität und unterdrückt Entzündungsreaktionen im Fettgewebe (148). Die Herabregulation von Adipolin bei Adipositas kann durch die Gabe des Insulinsensitizers Rosiglitazon normalisiert werden (149).
Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom fanden sich in Serum und subkutanem Fettgewebe signifikant niedrigere Adipolin Protein-Konzentrationen und mRNA Expression als bei gesunden Frauen. Die Adipolin-Serumkonzentrationen waren signifikant negativ zu BMI, waist-to-hip-ratio und Glukose korreliert (150). Bei Glukosebelastung sinkt die Adipolinkonzentration akut ab. Diese Reaktion war bei gesunden Frauen deutlich stärker ausgeprägt als bei den Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS). Die Behandlung mit Metformin führte bei diesen Patientinnen zu einem Anstieg von Adipolin im Serum, parallel verbesserte sich die Insulinresistenz (151). Insulininfusionen induzierten bei gesunden schlanken Probanden signifikant erhöhte Adipolin-Konzentrationen für die gesamte Dauer der Hyperinsulinämie (152). Daher könnte der beschriebene Effekt der Glukosebelastung auch durch den gleichzeitigen Insulinanstieg vermittelt worden sein und die niedrigen Adipolin-Werte bei Adipositas durch die reduzierte Wirkung von Insulin erklärt werden.