4 Mevinsäuren
5.5 Synthese von ββββ -C-Glykosiden
5.5.4 Änderung der Schutzgruppenstrategie
Da sich die Silylgruppe als zu instabil und möglicherweise auch sterisch zu anspruchsvoll erwies, wurde die Verwendung einer neuen Schutzgruppe für dasα-Hydroxyketonrac-133in Betracht gezogen. Hier sollte außerdem auf eine Möglichkeit des direkten Zugangs zu einer äquatorialen Stereochemie an C4 durch die Reduktion der Carbonylfunktion hingearbeitet werden. Dies erschien jedoch nur möglich, wenn die verwendete Schutzgruppe die Möglichkeit der Komplexierung bietet, bzw. ein Boot-Übergangszustand während der Reduktion erzwungen werden kann.232
Abbildung 5.5.4.1 zeigt mögliche Übergangszustände für die Reduktion der Carbonylfunktion. Entscheidend ist die Komplexierung durch eine Lewis-Säure, die die Bevorzugung eines äquatorialen Angriffs aufgrund der bicyclischen Substratstruktur kompensieren müßte. Die Komplexierung könnte mit dem Ring-Sauerstoff (Boot-ähnlicher Übergangszustand143) oder einer geeigneten Schutzgruppe (P) bzw. dem axialen Sauerstoff
231 Eine Alternative wäre die Entschützung der 1-Phenylethyl-geschützten OH-Funktion um das Epoxid in einer intramolekularen Reaktion mit Triacetoxyborhydrid zu öffnen. Diese Methode der regioselektiven Öffnung von 2,3-Epoxyalkoholen ist literaturbekannt: Honda, T.; Mizutani, H.Heterocycles1998,48, 1753. Versuche zu diesem Ansatz wurden nicht unternommen.
232 Obwohl die äquatoriale Position thermodynamisch günstiger ist, konnten auch Reduktionsversuche in Dekalin unter thermodynamischer Kontrolle (170°C) nur ein Gemisch beider Alkohole (äq/ax = 1.2/1) liefern (vgl.
Ref. 222).
Schema 5.5.3.4: Mögliche Öffnungen des Epoxids
O
O Ph
rac-140 O OH
O Ph OR
1 2
4 3
O O Ph
OR OH
Öffnung an C3 Öffnung an C4
LA, MOR, LM LA, MOR, LM
LA = Lewis-Säure MOR = Acetat
O
an C3 stattfinden, so daß die äquatoriale Stereochemie etabliert wird Übergangszustand144).
Sollte so ein direkter Zugang nicht möglich sein, bliebe mit einer stabilen Schutzgruppe an C3 schließlich die Option der Inversions-Strategie untersuchenswert.233
Ein erster Ansatz zur diastereoselektiven Reduktion der Carbonylfunktion bestand in der Verwendung der β-Methoxyethoxymethyl-Gruppe als Schutzgruppe für die axiale Hydroxyfunktion an C3. Der Vorteil dieser Schutzgruppe besteht neben der Kompatibilität bezüglich derorthogonalen Schutzgruppen-Strategie (eine selektive Entschützung mit Lewis-Säuren in aprotischen Medien ist möglich) in der großen Anzahl an Sauerstoffatomen, die eine Komplexierung des CeCl3 während der Reduktion oberhalb der Carbonylgruppe ermöglichen könnten.
Zur Schützung ist in der Literatur sowohl die Verwendung von MEM-Cl unter basischen Bedingungen als auch die Verwendung eines neutralen Salzes MEM(Et)3NCl beschrieben.234 Die Darstellung des entsprechenden MEM-geschützten Hydroxyketons rac-146 gelang
233 Die verwendete Lewis-Säure muß bidentat sein, damit eine Komplexierung in der gezeigten Weise möglich ist. Die Ausbildung eines 5- oder 6-Rings mit der Lewis-Säure, einem α-Substituenten und dem Carbonylsauerstoff ist in der Literatur dokumentiert. Für eine Übersicht siehe: a) Reetz, M. T.Acc. Chem.
Res. 1993, 26, 462. b) Reetz, M. T. Angew. Chem. 1984, 96, 542.
234 Diese Schutzgruppe wurde zuerst beschrieben von: Corey, E. J.; Gras, J.-L.; Ulrich, P. Tetrahedron Lett.
1976,11, 809. Die Schützung unter basischen Bedingungen ergab ein Produkt-Gemisch, in dem scheinbar auch das an C3 invertierte MEM-geschützte Hydroxyketon vorlag. Die Darstellung des MEM-Salzes gelang nach: Ranganathan, D.; Ranganathan, S.; Mehrotra, M. M. Tetrahedron1980,36, 1869. Für die Schützung unter neutralen Bedingungen siehe z.B.: Enders, D.; Zamponi, A.; Schäfer, T.; Nübling, C.; Eichenauer, H.;
Demir, A. S.; Raabe, G. Chem. Ber. 1994, 127, 1707.
Abbildung 5.5.4.1: Mögliche Reaktionswege der Reduktion an C4
O
schließlich in 85 % Ausbeute. Die Reduktion unter den gefundenen Bedingungen lieferte allerdings, entgegen den Erwartungen wiederum die axiale Stereochemie an C4.
Auch die Verwendung von MgBr2 als Lewis-Säure235 bei der Reduktion des Ketons rac-146 mit NaBH4 in Methanol lieferte ausschließlich den axialen Alkohol. Die Reaktion mit LiBH4236 ohne zusätzliche Lewis-Säure führte zu keinem Ergebnis (die Reaktion ergab ein komplexes Produktgemisch).
Da ein Zugang zu der gewünschten Stereochemie an C4 durch eine diastereoselektive Reduktion der Carbonylfunktion nicht möglich erschien, wurde die Inversionsstrategie untersucht. Diese führte über das instabile Triflat rac-148 jedoch nur zu einem Eliminierungsprodukt rac-149 (siehe Schema 5.5.4.2). Kontrollexperimente mit Tetrabutylammoniumnitrit in DMF führten ebenfalls zu dem gezeigten Eliminierungsprodukt.
Variation des Lösungsmittels (Toluol) führt zur langsamen Zersetzung der Ausgangsverbindung.
Das Alken rac-149 bietet im Hinblick auf die Syntheseziele wenig Möglichkeiten zur Einführung einer Hydroxyfunktion an C4. An die trisubstituierte Doppelbindung muß unter
235 Die Verwendung von MgBr2bei der Reduktion eines geschützten, α-dihydroxylierten, bicyclischen Ketons liefert stereoselektiv den äquatorialen Alkohol; siehe Reuter, H. Dissertation in Vorbereitung, Universität Hannover. Zur Verwendung von MgBr2siehe z.B.: Keck, G. E.; Castellino, S.J. Am. Chem. Soc.1986,108, 3847.
236 Zur Verwendung von LiBH4siehe: Pennig, T. D.; Djuric, S. W.; Haack, R. A.; Kalisch, V. J.; Miyashiro, J.
M.; Rowell, B. W.; Yu, S. S. Synth. Commun. 1990, 20, 307.
Schema 5.5.4.1: Verwendung der MEM-Schutzgruppe
O
Schema 5.5.4.2: Inversion mit der MEM-Schutzgruppe
O OMEM
anti-Markovnikow-Bedingungen addiert werden, was durch den Alkoxy-Substituenten allerdings nur z.B. durch eine Hydroborierung gelingen könnte. Durch das Vorhandensein einer zweiten, sehr viel besser zugänglichen Doppelbindung im Molekül und die Abschirmung der Oberseite durch die MEM-Schutzgruppe besteht jedoch wenig Aussicht auf Erfolg. Da die Art der Schutzgruppe die Untersuchung anderer Lewis-Säuren zum Komplexieren während der Reduktion nicht zuläßt (Entschützung), wurde auch dieser Ansatz nicht weiterverfolgt.
Eine weitere Möglichkeit der Komplexierung bietet eine Esterschutzgruppe.237 Marcantoni et al.untersuchten in jüngerer Zeit die Lewis-Säure vermittelte diastereoselektive Reduktion acyclischer α-Alkyl-β-Ketoester. Dabei ist es ihnen gelungen sowohl diesyn- als auch anti-Stereochemie zwischen der entstehenden Hydroxyfunktion und dem α-Alkyl-Rest einzustellen. Entscheidend ist die Art der Lewis-Säure für das zu erwartende stereochemische Ergebnis einer solchen Reaktion.238
Allerdings gestalten sich die Verhältnisse im Fall eines cyclischen Esters aus dem Hydroxyketonrac-133 nicht nur aufgrund der bicyclischen Struktur sondern vor allem durch die Position der Ketofunktion anders, da die Estergruppe über das Alkoxy-Sauerstoffatom und nicht über das Carbonyl-C-Atom an das bicyclische Keton gebunden ist. Dieser größere Bindungsabstand sollte jedoch durch die axiale Position der Estergruppe im THP-Ring und die damit verbundene räumliche Nähe zur Carbonylfunktion (C4) kompensiert werden können.
Zu diesem Zeitpunkt konnten erste Ergebnisse bei der Inversion der Stereochemie an C3 erzielt werden, indem die axiale Hydroxyfunktion als Pivaloylester geschützt und unter basischen Bedingungen zum äquatorialen Pivaloyl-geschützten Hydroxyketon umgesetzt wurde.239 Zusätzlich versprach die tert-Butylgruppe aufgrund ihres sterischen Anspruchs ein Erschweren des Angriffs auf die Carbonylgruppe von der Oberseite. Das Sauerstoff-Atom der Estercarbonylfunktion sollte nun durch die Komplexierung mit dem Sauerstoff der Ketofunktion für eine Lenkung der Stereochemie in der gewünschten Weise zumsyn-Produkt sorgen.240
237 Beispiel: Sato, T.; Nishio, M.; Otera, J. Synlett 1995, 965. Eine Übersicht zur Reduktion α-substituierter β−funktionalisierter Carbonylverbindungen siehe: Oishi, T.; Nakata, T. Acc. Chem. Res. 1984, 17, 338.
238 Zur Darstellung acyclischerα-Alkoxy-β-hydroxyester siehe: a) Marcantoni, E.; Alessandri, S.; Malavolta, M.
J. Org. Chem.199964, 1986. b) Bartoli, G.; Bosco, M.; Cingolani, S.; Marcantoni, E.; Sambri, L. J. Org.
Chem.199863, 3624. c) Bartoli, G.; Bosco, M.; Dalpozzo, R..; Marcantoni, E.; Sambri, L.Chem. Eur. J.
1997 3, 1941. d) Bartoli, G.; Bosco, M.; Marcantoni, E.; Sambri, L. Tetrahedron Lett. 1996, 35, 241.
239 Zu Inversionsversuche an diesem Zentrum siehe : Stark, C. B. W. Dissertation, Universität Hannover2000;
Erste Ergebnisse mit der Pivaloyl-Schutzgruppe konnte H. Reuter erzielen. Reuter, H. Dissertation in Vorbereitung, Universität Hannover.
240 Die Verwendung von CeCl3in als Lewis-Säure THF führte zur Isolierung deranti-β-Hydroxyester. (vgl. Ref.
238a. Die Komplexierung mit Ce(III) ist literaturbekannt: a) Greeves, N.; Pease, J. E.; Bowden, M. C.;
Brown, S. M.Tetrahedron Lett.199637, 2675. b) Evans, W. J.; Feldman, J. D.; Ziller, J. W.J. Am. Chem.
Soc. 1996 118, 4581.
Zu diesem Zweck mußte zuerst die Hydroxyfunktion als Pivaloylester geschützt werden.241 Unter optimierten Bedingungen gelang dies in sehr guter Ausbeute unter Verwendung von 0,13 Äquivalenten DMAP.
Mit dem Ester-geschützten Hydroxyketonrac-150sollte nun eine Kombination aus Lewis-Säure und Reduktionsmittel nach Marcantoni et al. zur Darstellung der syn-Ester getestet werden.242 Es handelt sich dabei um TiCl4 und einen BH3·Pyridin-Komplex als Reduktionsmittel. Zusätzlich wurden wiederum die Reduktionsmethode mit CeCl3 an diesem System untersucht.
Der Versuch die Stereochemie an C4 über eine stereoselektive Reduktion direkt zum äquatorialen System aufzubauen schlug auch in diesem Fall fehl. Dagegen ist die Darstellung des bisaxialen Systems rac-152 auch in diesem Fall in guter Ausbeute möglich. Die bisherigen Ergebnisse weisen alle auf eine Art der Komplexierung hin. Unabhängig von der Schutzgruppe der α-ständigen OH-Funktion und der verwendeten Lewis-Säure ist ein bisaxiales monogeschütztes Diol in allen Fälle in guten Ausbeuten zugänglich.
Dies spricht für eine Komplexierung zwischen dem Carbonylsauerstoff und dem äquatorialen, elektronenreichen benzylischen Sauerstoff in α'-Position zur Carbonylgruppe.
Diese Art der Komplexierung würde zur Ausbildung eines 5-Rings führen (vgl.
241 Zur Einführung der Pivaloyl-Schutzgruppe siehe: Ferrier, R. J.; Prasit, P.; Tyler, P. C.J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1983, 1641.
242 Die Bezeichnung syn bezieht sich hier auf die Stellung des α-Alkyl- und β-Hydroxyrestes zueinander.
Schema 5.5.4.3: Einführung der Pivaloyl-Schutzgruppe
O
O
OH O Ph O
O O OO Ph 1. Et3N, DMAP, DCM
2. Pivaloylchlorid, 0°C bis RT 95 %
rac-133 rac-150
Schema 5.5.4.4: Die Pivaloyl-Schutzgruppe in der Reduktion
O
O O OO Ph
rac-150
O O OO Ph
rac-152 O O OO Ph
rac-151
CeCl3, NaBH4, EtOH/THF, -55°C 1.DCM, -78°C
TiCl4 2.BH3· Py
90 % OH
OH
Übergangszustand 142, Abbildung 5.5.4.1) und scheint stark begünstigt zu sein. Da alle Versuche zum direkten Aufbau der äquatorialen Stereochemie an C4 scheiterten, wurden keine weiteren Untersuchungen in diese Richtung unternommen, sondern die Inversions-Strategie erneut aufgenommen.