Archiv "Myokarditis" (18.05.2012)

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Deutsches Ärzteblatt

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18. Mai 2012 361 ÜBERSICHTSARBEIT

Myokarditis

Frühzeitige Biopsie ermöglicht differenzierte regenerative Therapie.

Uwe Kühl, Heinz-Peter Schultheiss

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund und Methoden: Myokarditiden und entzündli- che Kardiomyopathien sind Erkrankungen des Herzmus- kels, die durch Infektionserreger, zahlreiche Medikamente und toxische Substanzen oder im Rahmen von Autoim - munerkrankungen auftreten. Die klinischen, diagnosti- schen, therapeutischen und prognostischen Informationen der dargestellten Krankheitsbilder beruhen auf selektiven Literaturrecherchen, aktuellen Expertenmeinungen und klinischen Erfahrungen.

Ergebnisse: Therapeutisch beeinflussbare Pathomechanis- men laufen mit überwiegend uncharakteristischen Be- schwerden auf zellulärer und molekularer Ebene ab. Diffe- renzielle neue Behandlungsstrategien können deshalb nur auf dem Boden einer standardisierten Biopsiediagnostik und nicht aufgrund rein klinischer Untersuchungsdaten erfolgen. Klinische Entscheidungen müssen immer auf den Informationen kompletter myokardbioptischer Untersu- chungen und, wenn spezifische Therapieentscheidungen anstehen, in Kenntnis des individuellen klinischen Verlaufs getroffen werden. Weiterhin ist zu berücksichtigen, dass ein positiver Behandlungseffekt nur eintreten kann, wenn behandelbare Ursachen wie Virusinfektionen, Entzün- dungsprozesse oder zum Beispiel kardiodepressive Auto- antikörper vorliegen und das Myokard ein noch regenera- tives Potenzial besitzt. Sind, wie bei einer zu spät diagnostizierten postinfektiösen oder postentzündlichen DCM (dilatative Kardiomyopathie, „dilated cardiomyopathy“), bereits irreversible Myokardschäden eingetreten, kann die Entwicklung oder Progression einer Herzinsuffizienz langfristig nicht verhindert werden.

Schlussfolgerung: Aktuelle Studien zeigen, dass exakt myokardbioptisch charakterisierte viral-entzündliche oder autoimmune Kardiomyopathien von spezifischen Behand- lungsansätzen profitieren. Die optimalen Behandlungsbe- dingungen müssen durch weitere randomisierte Untersu- chungen an größeren Patientengruppen bestätigt werden.

►Zitierweise

Kühl U, Schultheiss HP: Myocarditis — early biopsy allows for tailored regenerative treatment. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(20): 361–8. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0361

M

yokarditiden sind entzündliche Erkrankungen des Herzmuskels mit vielfältigen infektiösen und nichtinfektiösen Ursachen (Kasten). Bei den akuten Krankheitsbildern lösen in der Regel infektiöse Erreger eine myokardiale Entzündung mit konsekutiver links- und/

oder rechtsventrikulärer Funktionsstörung aus. In den westlichen Industrieländern sind dies ins besondere Viren, in Entwicklungsländern oftmals auch Bakterien, Protozo- en oder Pilze. Infektiös und nicht infektiös getriggerte Myokardprozesse liegen auch den chronisch-entzündli- chen Myokarderkrankungen zugrunde (Grafik 1). Gelingt es dem Immunsystem, möglicherweise auf dem Boden einer genetischen Prädis position, durch eine unzureichende Aktivierung den infektiösen Erreger nicht frühzeitig zu eliminieren, entwickelt sich eine chronische Infektion, die mit oder ohne Begleitentzündung ablaufen kann (1).

Klingt die Entzündungsreaktion dagegen nach erfolgrei- cher Elimination der auslösenden Noxe nicht spontan ab, liegt eine chronisch-entzündliche Kardiomyopathie vor (Grafik 1) (2). Neben diesen postinfektiösen Entzün- dungsprozessen können auch zelluläre oder humorale Be- gleitentzündungen bei Systemerkrankungen das Herz - muskelgewebe langfristig schädigen.

Aufgrund der uncharakteristischen Beschwerde- symptomatik und ihrer klinisch nicht unterscheidbaren ätiologischen Faktoren ist die Prävalenz infektiöser und nichtinfektiöser Ursachen der Myokarditis nicht bekannt. Eine therapierelevante Diagnose ist nur myokardbioptisch möglich (3). In der vorliegenden Arbeit sollen deshalb pathophysiologische Erkenntnisse, Indi- kationen und Möglichkeiten der myokardbioptischen Diagnostik unter Berücksichtigung der Biopsieleitlini- en (4) und die darauf basierenden therapeutischen Op- tionen bei erworbenen Herzmuskelerkrankungen dis- kutiert werden.

Klinisches Erscheinungsbild

Myokarditiden können wie ein Myokardinfarkt mit plötzlich einsetzender Angina pectoris, Arrhythmien und/oder einer sich innerhalb von Tagen entwickelnden Herzinsuffizienz auftreten. Die Mehrzahl der Myokar- ditiden verläuft anfänglich aber mit so uncharakteristischen Beschwerden, dass die Symptome zunächst häu- fig im Zusammenhang mit dem durchgemachten Infekt und nicht als kardial bedingt eingestuft werden. Eine Herzbeteiligung wird differenzialdiagnostisch oftmals erst in Betracht gezogen, wenn kardiale Symptome wie Palpitationen, pektanginöse Beschwerden und/oder eine Belastungsdyspnoe nach einem bereits länger abge-

Medizinische Klinik II, Kardiologie und Pneumonologie,

Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Berlin:

Dr. rer. nat. Kühl, Prof. Dr. med. Schultheiss

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18. Mai 2012 klungenem Infekt persistieren oder sich im Verlauf neu

entwickeln. Zu diesem Zeitpunkt liegen die für eine akute Myokarditis charakteristischen elektrokardiogra- phischen und laborchemischen Befunde – wie die auf eine akute Myokardbeteiligung beziehungsweise -schä- digung hinweisenden ST-Streckenveränderungen und erhöhten Herzenzyme – nicht mehr vor. Eine jetzt erst einsetzende Diagnostik kann auch mit Hilfe bildge - bender Verfahren (Echokardiographie, Angiographie, Magnetresonanztomographie [MRT]) nur noch Infor- mationen über das Ausmaß der Myokardschädigung dokumentieren, spezifische Herzerkrankungen wie eine

ischämische Kardiomyopathie oder ein Klappenvitium ausschließen oder Anhaltspunkte für die Verdachtsdiag- nose einer infektiösen Herzmuskelerkrankung liefern, nicht aber die Ursache der vorliegenden Erkrankung klären. Während sich 60 bis 70 % der Patienten klinisch und hämodynamisch verbessern, entwickeln die übri- gen innerhalb von Monaten oder Jahren eine chronische Herzinsuffizienz oder dilatative Kardiomyopathie (DCM) (2, 5).

Für eine differenzialdiagnostische Abklärung und sich daraus ableitenden spezifischen Behandlungs - strategien ist eine eindeutige Diagnosesicherung unab- dingbare Voraussetzung (Grafik 1, Tabelle 1). Da die pathophysiologischen Veränderungen infektiöser und nichtinfektiöser Myokarditiden auf zellulärer und sub- zellulärer Ebene ablaufen, erfordert ein spezifischer Er- reger- und/oder Entzündungsnachweis eine direkte Un- tersuchung von Myokardgewebe, das mittels Biopsie problemlos erhalten werden kann. Für therapeutische Überlegungen ist weiterhin zu berücksichtigen, dass ein positiver Behandlungseffekt nur eintreten kann, wenn behandelbare Ursachen wie Virusinfektionen, Entzündungsprozesse oder kardiodepressive Autoanti- körper vorliegen und das Myokard ein noch regene - ratives Potenzial besitzt (6). Sind, wie bei einer zu spät diagnostizierten postinfektiösen oder postent - zündlichen DCM, bereits irreversible Myokardschäden ohne spezifische Interventionsmöglichkeiten aufgetreten (Grafik 1), können die Entwicklung oder die Progression einer Herzinsuffizienz langfristig nicht verhindert werden.

Prognose

Akute Myokarditiden sprechen auf eine symptomatische Herzinsuffizienzmedikation meist nur unzureichend an und weisen trotz Behandlung eine hohe Leta- lität auf. Der langfristige Erkrankungsverlauf hängt dabei vom auslösenden Erreger, dem Ausmaß und der Art der Entzündung und den bereits initial entstandenen Myokardschäden ab. Fokale Borderline-Myokar- ditiden heilen klinisch häufig spontan aus, wenn initial keine wesentliche Herzinsuffizienz aufgetreten ist.

Die frühen Letalität der intensivpflichtigen fulminan- ten lymphozytären Myokarditis liegt in den ersten vier Wochen bei über 40 % (7). Auch die unbehandelte Riesenzell- oder eosinophile Myokarditis weist mit 4-Jahresüberlebensraten von < 20 % eine extrem schlechte Prognose auf (8). Die granulomatös-nekroti- sierende Myokarditis verläuft unerkannt und unbehan- delt letal. Die nichtfulminante aktive Myokarditis ist durch progrediente Herzinsuffizienz und plötzlichen Herztod mit einer Letalität von 25 bis 56 % innerhalb von drei bis zehn Jahren belastet, vor allem wenn bereits frühzeitig eine symptomatische Herzinsuffizienz vorliegt (9–11, e1). Neben der linksventrikulären (LV)- und rechtsventrikulären (RV)-Funktionsein- schränkung stellen eine persistierende Virusinfektion, die chronische Entzündung und kardiodepressive Au- toantikörper eigenständige prognostisch ungünstige Verlaufsprädiktoren dar (9, 12, 13).

KASTEN

Ätiologie der humanen infektiösen und

nichtinfektiösen entzündlichen Kardiomyopathie

●

Virusinfektionen – Adenoviren

– Enteroviren (Coxsackie A/B, Echo) – Cytomegalievirus

– Erythroviren – Herpesviren – Influenza A/B – HIV

– Hepatitisvirus C – Poliovirus – Varizellen-Zoster – Arboviren – Mischinfektionen

●

(Auto-)Immunaktivierung – postinfektiös

– Grippeimpfung

– SLE (syst. Lupus erythematodes) – Sarkoidose

– Sjögren-Syndrom – Churg-Strass-Syndrom – Wegener-Granulomatose – Takayasu-Arteriitis

– entzündliche Darmerkrankungen – Riesenzellmyokarditis

●

Bakterien – Mykobakterien – Chlamydien – Streptokokken – Myokoplasmen – Legionellen – Salmonellen – Rickettsien – Corynebakterien – Borrelien

●

Protozoen

– Trypanosoma cruzi – Toxoplasma gondii – Trichinen – Echinokokken

●

^Toxine

– Anthrazycline – Katecholamine – Zytokine – Kokain – Alkohol

– Chemotherapeutika

●

Allergisch/hypersensitiv – Penicillin

– trizyklische Antidepressiva – Clozapine

– Antirheumatika – Sulfonamide – Cephalosporine

●

Physikalische Noxen – Arsen

– Lithium – Bestrahlung – Hypothermie – Hitzschlag

●

^Parasiten

– Schistosomiasis – Larva migrans

●

Pilze – Aspergillus – Candida – Cryptokokkus – Histoplasmodien

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18. Mai 2012 363 Diagnostik

Die bei viral-entzündlichen Prozessen entstandenen Aus- wirkungen auf die Myokardfunktion und den Erkran- kungsverlauf können klinisch mittels Anamnese, Labor, EKG/Langzeit-EKG, Echokardiographie, Computerto- mographie [CT]/Magnetresonanztomographie [MRT]

oder Katheterdiagnostik gut erfasst werden. So ist es ohne weiteres möglich, eine systolische oder diastolische Herzinsuffizienz, hämodynamisch wirksame Arrhyth- mien oder Schädigungen des Klappenapparates qualita- tiv und quantitativ zu erfassen und dilatative, restriktive oder hypertrophe Kardiomyopathien voneinander abzu- grenzen.

Akute „infarktähnliche“ EKG-Veränderungen, ein positives Troponin-T/I, ein erhöhtes NT-pro-BNP und der Ödemnachweis beziehungsweise ein positives frühes Enhancement weisen bei Patienten mit klinischem Ver- dacht einer Myokarditis unspezifisch auf eine virus- oder entzündungszellassoziierte Myokardschädigung hin. Sie geben aber keinen Aufschluss über die Art des Infekti- onserregers oder der Entzündung oder darüber, ob der In- fektionserreger komplett eliminiert beziehungsweise die Entzündung abgeklungen ist. Da sich die für den klinischen Phänotyp „Myokarditis“ verantwortlichen toxi- schen, infiltrativen oder infektiös-entzündlichen Prozes- se auf zellulärer Ebene abspielen, werden sie von einer nichtinvasiven klinisch Diagnostik einschließlich MRT nicht oder nur unzureichend erfasst. Für die spezifische Diagnostik als Grundlage einer kausalen Therapie ist daher die frühe Entnahme und Untersuchung von Myokardbiopsien entsprechend der Empfehlungen der europäischen und amerikanischen Fachgesellschaften wichtig (4). Eine vermeintlich spezifische Therapie (Im- munsuppression) ohne exakte molekularbiologische Diagnostik zum Virusausschluss kann deshalb für den Patienten fatale Folgen haben (12). Die Gewebeproben sollten nur in Einrichtungen untersucht werden, die eine vollständige molekularbiologische Virus- und Entzün- dungsdiagnostik anbieten. Der Probenversandt ist in spe- ziellen Medien problemlos möglich.

Bei Entnahme biventrikulärer Biopsien werden Virus- genom (12,6 % versus 7,1 %) oder Entzündung (18,7 % versus 7,9 %) etwas häufiger in den linksventrikulären Gewebeproben nachgewiesen (14). Der circa 12 % höhe- re diagnostische Biopsiebefund ist zum Teil aber auch durch die größere Biopsiezahl bedingt. Schwerwiegende Komplikationen treten bei rechtsventrikulären Biopsien in 0,12 % auf und liegen bei LV-Biopsien niedriger (e2).

Nachweis der Infektionserreger

Sieht man von der Borreliose, bei der in circa 8 % eine kardiale Beteiligung auftritt ab, besitzen nichtvirale In- fektionen in westlichen Ländern keine wesentliche Be- deutung (6). 10 bis 15 % der virusassoziierten Myo - karditiden beruhen auf Enterovirusinfektionen, daneben spielen, in geografisch unterschiedlichen Häufigkeiten, Adenoviren, Herpesviren, Erythroviren, Zytomegalievi- ren, HIV und Hepatitisviren eine Rolle. Nichtinfektiöse Autoimmunprozesse treten bei Systemerkrankungen in circa 10 % auf (e3).

Die molekularbiologische Erregerdiagnostik mittels Polymerase-Kettenrektion (nPCR) erfasst relevante In- fektionserreger (Kasten) hochsensitiv. Die qualitative Vi- rusdiagnostik wird durch die quantitative Bestimmung der Viruslast (Realtime-PCR) und eine Sequenzierung zur Virus-Subtypenbestimmung beziehungsweise Quali- tätskontrolle ergänzt (15). Akute, latente und im Myo- kard aktiv replizierende Infektionen können durch paral- lele Untersuchungen der Blutkompartimente (periphere Zellen, Plasma, Serum) und Nachweis einer transkriptio- nellen Aktivität unterschieden werden. Da verschiedene Viren und Virussubtypen unterschiedlich auf antivirale Medikamente ansprechen und teilweise nicht komplett eliminiert, sondern nur in ihrer fortlaufenden Replikation blockiert werden, sind diese Informationen für eine diffe- renzielle Therapieentscheidung und den Behandlungs- erfolg wichtig.

Gewebe- und Entzündungsdiagnostik

Bei akut-entzündlichen Krankheitsverläufen finden sich in den histologischen und immunhistologischen Präparaten häufig fokale oder diffuse Zellinfiltrate aus Lymphozyten und/oder Makrophagen, seltener

ausge- prägter Rest-

schaden

Virale Infektion

Entzündung des Herzmuskelgewebes

symptomatische Herzinsuffizienztherapie ACE-Hemmer/AT-1-Blocker, Betablocker, Diuretika (Antiarrhythmika, gegebenenfalls ICD/Assid Device)

angeborene Immunität erworbene Immunität

Viruselimination abgeklungene Ent-

zündung

Immunsuppression

(Cortison/Azathioprin, Ciclosporin, gegebenen- falls Immunadsorption)

antivirale Therapie (Interferon-α/β Gan-/Valaciclovir) abgeheilte

Myo- karditis

Viruselimination persistierende Ent-

zündung

chronische Virus- infektion ± Herz- muskelentzündung ohne/

geringer Rest- schaden

dilatative Kardio- myopathie

ausge- prägter Rest-

schaden

chronische Myo- karditis

ohne/

geringer Rest- schaden

entzünd- liche Kardio- myopathie

chronisch virale Herzmuskelerkrankung GRAFIK 1

Pathogenese der viral-entzündlichen Herzmuskelerkrankung und aus der Biopsie- diagnostik resultierende Therapieentscheidungen

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18. Mai 2012 TABELLE 1

Stadiumabhängige Behandlungsoptionen der viral-entzündlichen Herzmuskelerkrankungen Erkrankungsphase

Symptomatische Herzinsuffizienzbehandlung akute Myokarditis (frühe Phase)

postinfektiöse (Auto)Immunität

chronisch-virale Herzmuskelerkrankung

Pathomechanismus und Infektionserreger

direkte zytopathische Myokardschädigung angeborene Immunantwort

(Makrophagen, NK-Zellen, Zytokine) adaptive Immunantwort

(T/B-Zellen, Antikörperproduktion)

Enterovirus Adenovirus Erythro-/Parvovirus

humanes Herpesvirus Typ 6A/B Zytomegalovirus

Ebstein-Barr-Virus

Herpes simplex-Virus Varizella

Respiratory Syncytial Virus Hepatitis-C-Virus HIV

Therapieoption

antivirale Therapie?

intravenöse Immunglobuline?

Immunmodulation – Steroide – Immunadsorption – intravenöse Immunglobuline Interferon-β

Interferon-β

intravenöse Immunglobuline (akute Infektion) Typ I-Interferone (chronische Infektion) Vala-/Ganciclovir

Vala-/Ganciclovir Foscanet Cidofovir Vala-/Ganciclovir Foscanet Cidofovir Aciclovir Aciclovir Ribavirin

Pegyliertes Interferon-α + Ribavarin antiretrovirale Medikamente

Abbildung: Myokardbioptische Entzündungsdiagnostik (Histologie und Immunhistologie). a) normales Myokard, b) akute lymphozytäre Myokarditis mit fokalem Zellinfiltrat und Untergang von Myozyten, c) fortgeschrittene postentzündliche dilatative Kardiomyopathie mit Kardiomyozytenhypertrophie und ausgeprägten Fibrosen/Narben

c b

a

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18. Mai 2012 365 auch Eosinophile oder Riesenzellen (Abbildung). Im

Gegensatz zur Borderline-Myokarditis liegen bei der aktiven lymphozytären Myokarditis entzündungs - zellassoziierte akute Myokardzelluntergänge (Nekro- sen) vor (Abbildung). Die Infiltrationsdichte der Ent- zündungszellen beeinflusst den Erkrankungsverlauf akut und langfristig, wobei die klinische Bedeutung des Entzündungsausmaßes und der Entzündungszell- Subtypen bisher nicht geklärt ist (7, 11, 16, e4). Die Riesenzellmyokarditis, die idiopatische eosinophile Myokarditis, Entzündungsprozesse bei granuloma - tösen Erkrankungen und allergische medikamente- ninduzierte Myokarditiden sind relativ selten und werden in weniger als 20 % der akut-entzündlichen Herzmuskelerkrankungen nachgewiesen.

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und einer DCM treten entzündliche Zellinfiltrate in circa 30 %, bei systemischen Erkrankungen in 10 bis 20 % auf. Die Entzündungszellen sind dann nicht fo- kal sondern diffus verteilt und zahlenmäßig deutlich niedriger als bei den akuten Krankheitsbildern. Da Immunzellen in den histologischen Schnitten schwer erkennbar sind, werden histologische Färbungen sinnvollerweise durch sensitivere immunhistologi- sche Untersuchungsverfahren ergänzt (6, e5, e6). Ei- ne Hypertrophie der Kardiomyozyten, interstitielle Fibrosen und Narben weisen bei entzündlichen und postentzündlichen Kardiomyopathien auf einen schon länger andauernden Schädigungsprozess mit Myo- kardverlust (Narben) hin (Abbildung).

Therapie

Grundlage jeder Therapie ist die Behandlung der Herzinsuffizienz oder Rhythmusstörung die – unab- hängig von der auslösenden Ursache – zunächst symptomatisch nach den allgemeinen evidenzbasier- ten Richtlinien erfolgt (1, 17). Die spezifische Be- handlung richtet sich nach den Ergebnissen der myokardbioptischen Diagnostik, wobei aber auch der bis- herige Erkrankungsverlauf und die aktuelle klinische Symptomatik des individuellen Patienten berücksich- tigt werden muss. Da in den meisten Therapiestudien keine vollständige Biopsiediagnostik und insbesondere kein Virusnachweis erfolgte, basieren die hier diskutierten Therapieempfehlungen auf nur zwei randomisierten Studien zur Immunsuppression beziehungsweise einer offenen und einer kontrollierten antiviralen Studie sowie langjährigen Erfahrungen weniger größerer Zentren (12, 18, 19). Therapieleitlinien der Fachgesellschaften liegen bisher nicht vor.

Akute Verläufe

Die viral induzierte akute Myokardentzündung besitzt zunächst einen kardioprotektiven Charakter und zielt auf eine rasche Elimination der Virusinfektion ab, noch bevor irreversible Myokardschäden entstan- den sind. Ob eine frühzeitige Entzündungshemmung beziehungsweise antivirale Therapie den Erkran- kungsverlauf günstig beeinflusst, ist aufgrund feh- lender Daten nicht bekannt (10, 20). Wird eine an-

tientzündliche Therapie vor der vollständigen Virus - elimination durchgeführt, kann dies eine Virusper- sistenz und langfristig einen ungünstigen Erkran- kungsverlauf induzieren (12).

Da sich akute viral-entzündliche Herzmuskeler- krankungen nach spontaner Viruselimination und rückläufiger Entzündung unter der Behandlung mit ACE-Hemmern, Betablockern und Diuretika innerhalb weniger Wochen oder Monate häufig (circa 60 %) spontan verbessern, ist bei stabilisierbaren Patienten in Kenntnis des Biopsiebefundes zunächst ein ab- wartendes Vorgehen gerechtfertigt. Indikationen zur frühen Implantation einer mechanischen Kreislauf- unterstützung oder eines Defibrillators (ICD) sollten daher zunächst zurückhaltend gestellt und erst bei Persistenz der Symptomatik durchgeführt werden.

Zur Überbrückung kann ein tragbarer LifeVest-Defi- brillator eingesetzt werden.

Entwickelt sich trotz optimaler medikamentöser Behandlung dagegen rasch eine progrediente Pump- funktionsstörung oder liegen intraktable Arrhyth- mien bei einem spezifischen Entzündungsbefund vor, ist eine rasche und wenn möglich ätiologisch ge- zielte Behandlung erforderlich. Zu den behandelba- ren und wegen der hohen Letalität eine umgehende Behandlung erfordernde Erkrankungen gehören die Riesenzell- und eosinophile Myokarditis sowie die akute Herzinsuffizienz bei nekrotisierender Myokar- ditis. Wird zu spät mit der Behandlung begonnen, bleiben aufgrund der sich rasch entwickelnden irre- versiblen Myokardschäden häufig nur noch die Mög- lichkeit der mechanischen Kreislaufunterstützung

TABELLE 2

Immunsuppression bei akuter Riesenzellmyokarditis, chronischen Myokarditi- den und entzündlicher Kardiomyopathie

*¹ cave initiale Hypotension; *² Kontrolle der Leber- und Nierenwerte;

*³ Kontrolle Differenzial-Blutbild, Blutzucker;

*⁴ reduzieren/absetzen wenn Leukozyten < 1 000/nL bzw. Leberwerte > dreifache Norm OKT, orale Kortisontherapie Riesenzellmyokarditis

OKT 3 (anti-CD3-Antikörper)*¹ Ciclosporin*²

Methylprednisolon*³

Chronische/autoimmune Myokarditis, eosinophile Myokarditis, entzündliche Kardiomyopathie

Methylprednisolon*³

Azathioprin*^{2, 3, 4}

Magenschutz Pantoprazol

Kalziumsubstitution

5 mg/Tag i.v. über 7 Tage 10 mg/kg KG (3 Tage)

angestrebter Talspiegel: 100–120 μg/mL 1 mg/kg KG (1 Woche)

Reduktion: 10 mg/4 Wochen

1 mg/kg KG (2 Wochen), dann Reduktion um jeweils 10 mg/4 Wo. auf Erhaltungsdosis 10 mg (Behandlungsdauer 6 Monate)

50–150 mg/Tag (6 Monate)

20 mg/die 1 × 1 g/die

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18. Mai 2012 oder – als ultima ratio – die akute Herztransplantati-

on. Aufgrund der häufigen Spontanverbesserung und somit kleiner Patientenzahlen existieren zur Trans- plantationshäufigkeit bei akuter Myokarditis keine verlässlichen Zahlen.

Spezifische Behandlungsregime

Für die Riesenzellmyokarditis ist ein aggressives Therapieregime mit anti-CD3-Antikörpern, Ciclo- sporin (Talspiegel 100–120 µg/mL und Kortison erforderlich (Tabelle 2) (21). In der Folgezeit kann das Kortison in zweiwöchigen Abständen schrittweise um jeweils 10 mg bis auf eine Erhaltungsdosis von 5–10 mg/Tag reduziert werden. Die Behandlung wird unter Beibehaltung des Ciclosporins mindes- tens zwölf Monate durchgeführt (Tabelle 2).

Die eosinophile Myokarditis wird, wie die chronisch-lymphozytäre Myokarditis und Autoimmun- myokarditiden, mit Kortison und Azathioprin behandelt, wobei das Kortison von anfänglich 1 mg/kg KG in 14-tägigen Abständen um jeweils 10 mg bis auf eine Erhaltungsdosis von circa 10 mg reduziert und zum Therapieende nach sechs Monaten ausschlei- chend abgesetzt wird (Tabelle 2).

Fulminant verlaufende granulomatöse Myokardi- tiden werden meist erst post mortem erkannt. Andere granulomatöse Erkrankungen mit myokardialer Be- teiligung wie die Sarkoidose oder rheumatoide Ar- thritis sprechen relativ gut auf Kortison an, bedürfen aber oft einer längeren Behandlungsdauer (e7). Die Prognose der Riesenzellmyokarditis kann nur durch die frühzeitige Immunsuppression signifikant verbessert werden. Für die eosinophilen und granuloma- tösen Myokarderkrankungen liegen trotz positiver Einzelberichte bisher zu wenige Daten für eine zu- verlässige Abschätzung der Letalität vor.

Chronisch entzündliche Kardiomyopathien Chronische postinfektiös oder autoimmun getriggerte Entzündungsprozesse mit einer Erkrankungsdauer

> 6 Monate sprechen gut auf eine sechsmonatige Im- munsuppression mit Kortison und Azathioprin an, sofern eine Viruspersistenz myokardbioptisch ausgeschlossen wurde (12, 19, 20, 22). In zwei randomisierten Studien konnte gezeigt werden, dass immun- suppressiv behandelte Patienten einen signifikanten Behandlungsvorteil gegenüber den rein symptomatisch behandelten Patienten erfahren (Grafik 2) (19, 22). Insbesondere die TIMIC-Studie belegt in der Placebogruppe zudem den myokardschädigenden Einfluss der persistierenden Entzündung (22).

Behandelt wurden in der TIMIC-Studie Patienten mit einer chronisch-aktiven Myokarditis und einge- 300

250 200 150 100 50 0 50

40

30

20

10

0

p < 0,001 p < 0,001

p < 0,001

Verum

TIMIC 2009 Wojnicz et al. 2001 Placebo Verum Placebo

Verum

TIMIC 2009 Wojnicz et al. 2001 Placebo Verum Placebo p < 0,001

p = 0,001 LV-EF (%)

LVEDV (ml)

a

b

Baseline 6 Monate p < 0,001

GRAFIK 2 Immunsuppressive Behandlung der Myokarditis/entzündli- chen Kardiomyopathie (aus 24, 25). In die TIMIC-Studie (22) wurden 85 Patienten über sechs Monate placebokontrolliert behandelt. Die immunsuppressive Therapie wurde additiv zu einer opti- mierten Herzinsuffizienztherapie gegeben. Die Patienten der Verum- gruppe (n = 43) zeigten eine signifikante Verbesserung der linksven- trikulären Pumpfunktion mit einem mittleren Anstieg der linksventri- kulären Ejektionsfraktion (LV-EF) um 25 %. In der Placebogruppe (n = 42) fiel die LV-EF dagegen um über 6 % ab. Parallel hierzu nor- malisierte sich die enddiastolische Ventrikelgröße (LVEDV), während sie in der Placebogruppe im gleichen Zeitraum zunahm (p jeweils

< 0,001). Die Daten bestätigen eine zweite randomisierte Untersu- chung aus dem Jahr 2001 (19), in der ebenfalls ein Behandlungsvor- teil der immunsupprimierten Patienten gesehen wurde, der auch zwei Jahre nach Behandlungsende noch Bestand hatte.

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18. Mai 2012 367 schränkter LV-Funktion (LV-Ejektonsfraktion [EF]

kleiner 45 %), die trotz symptomatischer Herzinsuf- fizienzmedikation länger als sechs Monate die Symptome einer chronischen Herzinsuffizienz auf- wiesen. Eine Virusinfektion wurde vor Behandlungs- beginn molekularbiologisch ausgeschlossen. Der pri- märe Endpunkt der Studie war eine Verbesserung der LV-EF nach sechs Monaten. 89 % der behandelten Patienten, jedoch keiner der Placebogruppe, verbes- serten sich entsprechend in der NYHA-Klassifikati- on. Nach Beendigung der Studie mussten fünf der 42 Placebo-Patienten (12 %) wegen progredienter Herz- insuffizienzsymptomatik stationär behandelt werden.

Innerhalb der folgenden 10–72 Monate verstarben zwei Patienten, zwei weitere wurden transplantiert.

In der Verumgruppe traten im Verlauf keine negati- ven Ereignisse auf.

In einer weiteren placebokontrollierten Studie blieb der positive Behandlungseffekt (Grafik 2) auch über zwei Jahre erhalten (19). Daten zur langfristi- gen Überlebensrate nach Immunsuppression liegen bisher nicht vor, wenngleich die Letalität im amerikanischen Myokarditis-Trial nach vier Jahren zumin- dest tendenziell einen Behandlungsvorteil aufzeigte (10). Wesentlich ist, wie eine vorausgegangene Un- tersuchung der TIMIC-Autoren gezeigt hat, dass ein günstiger Verlauf nur bei virusnegativen Patienten eintritt (12). In dieser unkontrollierten Behandlungs- studie hatten sich unter Immunsuppression nach zwölf Monaten fast ausschließlich virusnegative Patienten signifikant verbessert (LV-EF-Anstieg 21,4 %). Die retrospektiv durchgeführte Virusdiag- nostik erbrachte bei 85 % der Nonresponder dagegen eine myokardiale Virusinfektion. Innerhalb eines Jahres verstarben fünf dieser Patienten, drei weitere mussten transplantiert werden.

Behandlung der

viralen Herzmuskelerkrankung

Die Prognose der viralen (entzündlichen) Kardio- myopathie wird durch eine Viruspersistenz ungüns- tig beeinflusst (9, 12, 13, 23). Der Verlauf der viralen Herzmuskelerkrankung ist für bestimmte Virustypen eng mit dem spontanen Verlauf der Virusinfektion assoziiert, da die spontane Viruselimination mit einer klinischen Verbesserung einhergeht, während diese bei Patienten, die eine Viruspersistenz entwickeln, ausbleibt (23).

Antivirale Therapie

Bisher wurden nur wenige antivirale Behandlungs- studien durchgeführt. Entero- und Adenovirusinfek- tionen sprechen gut auf Interferon-ß (IFN-ß) an (24).

Das Behandlungsschema bei der chronisch-viralen Kardiomyopathie erfolgte dabei in enger Anlehnung an die bei der Multiplen Sklerose gemachten Erfah- rungen. In wöchentlichen Abständen wird die jeden zweiten Tag subkutan applizierte IFN-ß-Dosis von anfangs 2 × 10⁶ IU über 4 × 10⁶ IU auf 6–8 × 10⁶ IU IFN-ß gesteigert und insgesamt über 24 Wochen

fortgeführt. Die symptomatische Herzinsuffizienz- therapie wird unverändert beibehalten. Durch eine zunächst langsame Steigerung der IFN-ß-Dosis oder Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika können die medikamententypischen grippeartigen Neben- wirkungen deutlich reduziert werden.

In einer ersten offenen Behandlungsstudie führte die sechsmonatige Behandlung Entero- und Adeno- virus-positiver Patienten zu einer vollständigen Vi- rus-Elimination und Abklingen der Virus-assoziier- ten myokardialen Entzündungsreaktion (24). Parallel hierzu konnte eine signifikante klinische und hämo- dynamische Verbesserung bei zwei Dritteln der behandelten Patienten erreicht werden. Die Effektivität der antiviralen Therapie trat unabhängig von der Er- krankungsdauer ein, wobei insbesondere Patienten mit höhergradig eingeschränkter linksventrikulären Pumpfunktionsstörung (EF < 45 %) von der Behand- lung profitierten. Ähnliche Ergebnisse wurden auch aus einer Placebo-kontrollierten Behandlungsstudie erhalten (BICC-Trail), in der neben Enterovirus (EV)- und Adenovirus (ADV)- auch Parvovirus- B19-positive Patienten eingeschlossen wurden (1, 25). Das neben einer signifikanten Viruselimination beziehungsweise Lastreduktion eine signifikante klinische Verbesserung auch auftrat, wenn Parvoviren nicht vollständig eliminiert wurden, zeigt, dass durch die Immunmodulation mit Interferon unter- schiedliche Pathomechanismen beeinflusst werden.

KERNAUSSAGEN

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Virale Infektionen sind die häufigsten Auslöser ent- zündlicher Herzmuskelerkrankungen und können bei Persistenz auch ohne Begleitentzündung das Myo- kard schädigen.

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Da die pathophysiologischen Prozesse bei Myokardi- tiden auf zellulärer und subzellulärer Ebene ablaufen, kann der für die Differenzialtherapie entschei- dende Erreger- und/oder Entzündungsnachweis nur durch direkte Untersuchung des Myokardgewebes (Myokardbiopsie) erfolgen.

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Anfänglich mit uncharakteristischen Beschwerden subakut verlaufende Myokarditiden werden häufig erst in fortgeschrittenen Stadien erkannt und kardial abgeklärt.

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Weil der Spontanverlauf einer Myokarditis klinisch nicht vorhersehbar ist, müssen alle Patienten mit ätiologisch unklarer Herzinsuffizienz myokardbioptisch abgeklärt werden, noch bevor irreversible und dann nicht mehr behandelbare Myokardschäden ent- standen sind.

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Zahlreiche chronische Virusinfektionen und postin- fektiöse beziehungsweise autoimmunologische Ent- zündungen des Myokards sind behandelbar.

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18. Mai 2012 Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte vorliegen. Die der Übersicht zugrundeliegenden Forschungsarbeiten wurden durch die DFG im Rahmen des Sonderforschungsbereich-Transregios (SFB-TR19) Inflammatorische Kardiomyopathie unterstützt.

Manuskriptdaten

eingereicht: 9. 8. 2011, revidierte Fassung angenommen: 6. 3. 2012

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Anschrift für die Verfasser Dr. rer. nat. Uwe Kühl

Medizinische Klinik II, Kardiologie und Pneumonologie Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin

uwe.kuehl@charite.de

Zitierweise

Kühl U, Schultheiss HP: Myocarditis — early biopsy allows

for tailored regenerative treatment. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(20): 361–8.

DOI: 10.3238/arztebl.2012.0361

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit2012

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

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18. Mai 2012 9 ÜBERSICHTSARBEIT

Myokarditis

Frühzeitige Biopsie ermöglicht differenzierte regenerative Therapie.

Uwe Kühl, Heinz-Peter Schultheiss

eLITERATUR

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