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ie Langerhans-Zellhistiozytose (LCH) ist eine seltene Erkrankung, die am häufigsten bei Kin- dern zwischen 1 und 15 Jahren auftritt. Kinder erkran- ken meist mit einem disseminierten Befall innerer Or- gane und des ZNS. Dies wird bei Erwachsenen in der Regel nicht beobachtet; bei ihnen ist ein isolierter pul- monaler Befall am häufigsten. Jedoch können auch viele andere Organe einzeln oder kombiniert erkran- ken (Kasuistik). Bei Erwachsenen sind die Thera- piemöglichkeiten sehr begrenzt, weil im Gegensatz zur Erkrankung bei Kindern keine kontrollierten The-rapiestudien vorliegen (Kasten). Diese Übersichtsar- beit auf der Basis von Leitlinien und einer selektiven Literaturaufarbeitung widmet sich daher speziell dem aktuellen Wissen über Klinik, Diagnostik und inter- disziplinärer Therapie der LCH beim Erwachsenen.
Unter dem Begriff LCH werden Krankheitsbilder zusammengefasst, die gekennzeichnet sind durch eine bisher ätiologisch unbekannte lokale oder generali- sierte Proliferation von Histiozyten, die zu den diffe- renzierten Zellen aus der Monozyten-Makrophagen- Reihe gehören. Bei Erwachsenen konnte eine isolierte ÜBERSICHTSARBEIT
Langerhans-Zellhistiozytose des
Erwachsenen – eine interdisziplinäre Herausforderung
Joachim Fichter, Claus Doberauer, Heinrich Seegenschmiedt
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Die Langerhans-Zellhistiozytose (LCH) ist charakterisiert durch ätiologisch unbekannte Infiltrate mit Histiozyten, Lymphozyten und Eosinophilen.
Methoden: Selektive Literaturaufarbeitung und Berück- sichtigung von Leitlinien zur Therapie bei Erwachsenen.
Ergebnisse und Diskussion: Bei Kindern ist ein dissemi- nierter Befall mit Beteiligung von Leber, Milz, Knochenmark und Lungen häufig. Im Gegensatz dazu tritt bei Erwachse- nen die isolierte pulmonale Manifestation am häufigsten auf, die nahezu ausschließlich Raucher betrifft, gefolgt von ossärer und kutaner Beteiligung. Für eine klinische Stadieneinteilung wird die Einzelorganerkrankung von der Mehrorganerkrankung unterschieden. Aufgrund des potenziell generalisierten Befalls sollte die Diagnostik die am häufigsten betroffenen Organsysteme einschließen, insbesondere hinsichtlich einer pulmonalen, ossären und kutanen Manifestation der Erkrankung. Spontanremis- sionen, besonders bei pulmonalem Befall, sind häufig, daher sollte eine Steroidtherapie nur bei einer symptoma- tischen nodulären Form erwogen werden. Bei unilokulären ossären Läsionen steht die Lokaltherapie/Radiotherapie an erster Stelle. Bei polyostotischem Befall, insbesondere bei Beteiligung der Wirbelsäule mit drohender Myelonkom- pression oder Befall von Schädelknochen mit intrakraniel- ler Tumorausdehnung sowie bei Multisystembefall steht die systemische Therapie im Vordergrund, obwohl gesi- cherte Studien zur Therapie bei Erwachsenen fehlen.
Dtsch Arztebl 2007; 104(34–35): A 2347–53 Schlüsselwörter: Langerhans-Zellhistiozytose, Diagnose- stellung, Differenzialdiagnose, Therapiekonzept, systemi- sche Therapie
SUMMARY
Langerhans Cell Histiocytosis in Adults – an Interdisciplinary Challenge
Introduction: Langerhans cell histiocytosis (LCH) is characterized by proliferation of histiocytes, lymphocytes and eosinophiles, of unknown etiology. Methods: Selective review of literature and of treatment guidelines for adults.
Results and discussion: Whereas generalized involvement of liver, spleen, bone marrow and lungs are common in children, the predominant feature in adults is isolated pulmonary involvement, which affects almost exclusively smokers. Bone and skin manifestations are less common.
Single organ disease is distinguished from disease with multi-organ involvement. Because of the risk of a generalized disease, investigation should focus on those organs most commonly affected, such as lungs, bones and skin. Where there is lung involvement, spontaneous remission is common, hence glucocorticoid therapy should be restricted to patients with symptomatic nodular disease. In unilocular osseous lesions, local therapy/radio therapy is preferable. Systemic treatment is indicated where there are multiple bony lesions. They can affect the lumbar spine and carry a risk of cord compression, involve the cranial bone with intracranial progression, or occur in multisystemic disease. However, the quality of the available evidence for treatment in adults is poor.
Dtsch Arztebl 2007; 104(34–35): A 2347–53 Key words: Langerhans cell histiocytosis, diagnosis, differential diagnosis, treatment, systemic treatment
Paracelsus Klinik, Osnabrück: Prof. Dr.
med. Fichter Evangelische Kliniken Gelsenkirchen:
Prof. Dr. med.
Doberauer Alfried Krupp Krankenhaus Essen:
Prof. Dr. med.
Seegenschmiedt
pulmonale LCH mit polyklonaler Proliferation von Histiozyten von einer zweiten Form mit monoklonaler Proliferation von Histiozyten abgegrenzt werden (1, 2, 3).
Historische Bezeichnungen für die LCH sind Histio- zytosis X, Morbus Abt-Letterer-Siwe, Morbus Hand- Schüller-Christian sowie eosinophiles Granulom. Die- se Begriffe sind heute obsolet, weil für den Verlauf der Erkrankung entscheidend ist, ob ein Organsystem oder mehrere Organe beteiligt und ob dabei Risikoorgane betroffen sind. Als Risikoorgane haben sich bei Kin- dern Leber, Milz, Knochenmark und Lungen heraus- gestellt. Bei Erwachsenen ist eine isolierte Lungenbe- teiligung die häufigste Form, wohingegen dies im Kindesalter nur selten vorkommt.
Bei der Einzelorganerkrankung wird die unilokulä- re, zum Beispiel ein monostotischer Knochenbefall, von der multilokulären Erkrankung, beispielsweise mit multiplen Knochenherden, unterschieden. Bei der Mehrorganerkrankung differenziert man noch zwi- schen einem disseminierten Befall mit oder ohne Funktionsstörung (4). Am häufigsten betrifft die LCH bei Erwachsenen Lungen, Skelett und Haut, aber auch endokrinologische Störungen, wie zum Beispiel ein Diabetes insipidus, treten relativ häufig auf.
Epidemiologie
Die LCH ist eine seltene Erkrankung, jedoch werden Inzidenz und Prävalenz unterschätzt, weil symptom- arme Formen möglich sind und spontane Remissionen vorkommen (5). Mehr als 50 % der Erkrankungen treten bis zum 10. Lebensjahr und 75 % bis zum 30.
Lebensjahr auf. Ein Hinweis zur Inzidenz ergibt sich aus einer pathohistologischen Untersuchung bei inter- stitiellen Lungenerkrankungen. Colby et al. (6) fan- den innerhalb von 6 Jahren 15 Patienten mit LCH im Vergleich zu 274 Patienten mit Sarkoidose. Danach kann die Inzidenz bei Erwachsenen auf mindestens 10 bis 15 pro 1 000 000 pro Jahr geschätzt werden. Auf- grund der geringen Inzidenz der Erkrankung beruhen die klinischen Angaben meist auf retrospektiven Da- ten, die über viele Jahre gesammelt wurden.
Frauen sind häufiger betroffen als Männer (7). Vas- sallo (3) fand bei Patienten mit alleiniger pulmonaler LCH ebenfalls einen erhöhten Anteil an Frauen. Islin- ger et al. (8) stellten einen höheren Anteil an Männern bei Patienten mit vornehmlich ossärer LCH fest. Das durchschnittliche Alter der Erkrankten liegt zwischen 29 und 38 Jahren (3, 8). Diese Unterschiede lassen sich durch die unterschiedliche Altersspanne der ver- schiedenen Studien erklären. An der LCH erkranken nahezu ausschließlich Kaukasier (9).
Immunologie und Pathomorphologie
Langerhans-Zellen (LH-Zellen) gehören zum Netz- werk der dendritischen Zellen, sie stammen von Stammzellen des Knochenmarks ab und präsentieren Antigene. Zytokine, einschließlich Granulozyten-Ma- krophagenkolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), spielen eine zen- trale Rolle bei der Differenzierung der LH-Zellen in verschiedene Subtypen. Ein Merkmal, das eine ein- deutige Identifikation der LCH ermöglicht, sind Bir- beck-Granula, die im Elektronenmikroskop als fünf- schichtige, stäbchenförmige intrazelluläre Strukturen erscheinen und wahrscheinlich eine antigenpräsentie- rende Funktion haben. Langerin (CD207), ein für Langerhans-Zellen spezifisches Lektin, (10) induziert die Bildung der Birbeck-Granula. Proben können auch mit Anti-Langerin markiert werden. Ein weiteres Merkmal ist die Expression vom CD1a-Antigen an der Oberfläche der histiozytären Zellen (Abbildung 1).
Die Akkumulation von LCH-Zellen neben Lympho- zyten und eosinophilen Granulozyten ist ein zentrales histopathologisches Merkmal der LCH.
KASUISTIK
Bei einer 45-jährigen Patientin diagnostizierte man im Rahmen der Abklärung von Belastungsdyspnoe radiologisch Zeichen einer interstitiellen Lungenkrank- heit. Eine minimal invasive Thorakotomie rechts mit atypischer Lungenkeilresek- tion ergab histologisch eine Langerhans-Zellhistiozytose der Lunge. 4 Monate später wurde aufgrund einer Polydipsie ein Diabetes insipidus centralis bei kern- spintomografisch umschriebener Verdickung des Hypophysenstils diagnostiziert und mittels Desmopressin behandelt. Nach weiteren 4 Monaten traten nässende Erosionen in den Hautfalten unter beiden Mammae und am Mons pubis auf, die sich histologisch ebenfalls als kutane Manifestationen der Langer- hans-Zellhistiozytose nachweisen ließen. Durch eine zytostatische Chemothera- pie mit Vinblastin, 6-Mercaptopurin, Etoposid und Prednisolon konnte eine weit- gehende Rückbildung der Hauteffloreszenzen und ein stabiler Lungenbefund erreicht werden. 4 Jahre später entwickelte die Patientin bei fortgesetztem Niko- tinabusus eine zunehmende Belastungsdyspnoe mit Zunahme der interstitiellen Lungenzeichnung sowie erneut nässenden und schmerzenden Hauteffloreszen- zen. Eine wegen ischialgiformer Schmerzen angefertigte Röntgenaufnahmen er- gab eine osteolytische Destruktion im rechten Os ileum (Abbildung Kasuistik).
Die Patientin erhielt dort eine Radiotherapie. Die Anwendung topischer Gluco- corticoide und eine Therapie mit 8-Methoxypsoralen und UV-A-Licht waren nicht erfolgreich. Im weiteren Verlauf blieb das Krankheitsbild stabil, und es wurde von einer erneuten Chemotherapie Abstand genommen.
Unilokulärer Befall des rechten Os ileum, Diagnosesiche- rung mittels CT-Punktion
Klinik
Das häufigste Symptom war in einer Studie bei 66 % der Patienten eine Belastungs- beziehungsweise Ruhedyspnoe (11). Als zweithäufigstes Symptom wur- de Husten mit und ohne Auswurf angegeben. Außer- dem berichteten die Patienten über Müdigkeit, Ge- wichtsabnahme, allgemeine Schwäche, Juckreiz, Nacht- schweiß, Gedächtnisstörungen, vermehrten Durst, Übelkeit und Fieber. 14,7 % der Patienten mit pulmo- naler LCH waren asymptomatisch (3). Es ist bekannt, dass Patienten mit pulmonaler LCH häufig initial symptomarm sind (9, 12), allerdings gibt es auch ei- nen akuten Beginn mit Fieber, Dyspnoe, Husten und Gewichtsverlust (6, 9, 13).
Typische Symptome bei ossärer Beteiligung sind ein lokalisierter Knochenschmerz, der unter Belastung aber auch als Nachtschmerz auftreten kann, und ein oft schmerzfreier Weichteiltumor über dem befallenen Knochenbezirk. Läsionen im Schädel und an den Rip- pen sind meist asymptomatisch, wohingegen bei Röhrenknochen durch vermehrte Belastung und Um- bauvorgänge häufiger belastungsabhängige Schmerzen bestehen. Nur selten gibt es eine Überwärmung oder Rötung, was eine differenzialdiagnostische Abgren- zung zur Osteomyelitis oder zu malignen Tumoren er- möglichen kann. Bei Wirbelsäulenläsionen können sel- ten neurologische Ausfallserscheinungen am Krank- heitsbeginn bestehen. Im Bereich der Röhrenknochen und der Rippen sind Spontanfrakturen möglich.
Diagnostik
Aufgrund des potenziell generalisierten Befalls soll- ten immer eine Anamnese und eine körperliche Untersuchung, insbesondere eine Inspektion von Haut und sichtbaren Schleimhäuten, erfolgen. Ferner soll- ten Blutbild, Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit, C-reaktives Protein, Kreatinin, Natrium, Kalium, Cal- cium, Glutamatoxalacetat-Transaminase (GOT), Gluta- matpyruvat-Transaminase (GPT), Gammaglutamyl- Transpeptidase (γGT), alkalische Phosphatase (AP), Bilirubin und Urinstatus erhoben werden. Sonografie von Hals mit Schilddrüse sowie von Abdomen und Pelvis, Röntgen von Thorax, Schädel, Wirbelsäule, Becken und der langen Röhrenknochen sind weitere durchzuführende Untersuchungen. Bei Hinweisen auf pathologische Befunde sollten eine Computertomo- grafie des Thorax in hochauflösender Technik sowie eine Kernspintomografie des Schädels und der Wirbel- säule erfolgen.
Da ein Knochenbefall typischerweise mit Osteoly- sen einhergeht, reicht ein Skelettszintigramm allein nicht zur Diagnostik aus. Mit der Somatostatinrezep- torszintigrafie (14) scheint es möglich, aktive Krank- heitsherde darzustellen. Weitere Untersuchungen richten sich nach Beschwerdebild und Hinweisen aus der Basisdiagnostik. Es wird zwischen aktiver Erkran- kung mit den Kategorien Regression, stabiler Krank- heit und Progression sowie nicht aktiver Erkrankung unterschieden. Auf die Besonderheiten von Organbe- teiligungen wird im Folgenden eingegangen.
Pneumologie
Obwohl die pulmonale LCH zu den interstitiellen Lungenkrankheiten gezählt wird, handelt es sich zunächst um eine Erkrankung der Bronchiolen mit ei- ner variablen Ausdehnung in das Lungeninterstitium.
Röntgenologisch sind meist beide Lungen symme- trisch befallen. Typischerweise besteht eine Aus- sparung der kostophrenischen Winkel. Meist handelt es sich um noduläre Herde mit unscharfer Begren- zung. Weiterhin findet man retikuläre Veränderungen mit Einschmelzungen, die sich teilweise als scharf be- grenzte Ringstrukturen mit diffuser Verteilung dar- stellen. Die pulmonale LCH kann mit der hochauflö- senden Computertomografie die charakteristischen Zeichen mit unregelmäßig begrenzten, häufig kon- fluierenden zystischen Veränderungen nachweisen (Abbildung 2) (4). Differenzialdiagnostisch kann es sich bei Frauen um eine Lymphangioleiomyomatose (LAM) handeln, bei der die Zysten aber dünnwandi- ger und gleichmäßiger verteilt sind.
Der Gasaustausch ist eingeschränkt; dies kann durch eine Erniedrigung des CO-Transferfaktors be- ziehungsweise des Krogh-Faktors mit hoher Emp- findlichkeit nachgewiesen werden. Atemmechanisch kann es zu einem obstruktiven Muster, teils auch mit Überblähung kommen. Zusätzlich kann eine restrikti-
KASTEN
Klinische Aspekte der LCH bei Erwachsenen
>Isolierter pulmonaler Befall häufigste Manifestation
>Tritt nur bei Rauchern oder Exrauchern auf
>Weitere Organmanifestationen möglich, am häufigsten ossärer, kutaner und hypophysärer Befall
>Hohe Spontanremissionsrate
>Keine gesicherten evidenzbasierten Therapiestudien bei Erwachsenen vorhanden
>Chirurgische, strahlentherapeutische und systemische Therapieoptionen
Abbildung 1:
Knotenförmige Aktivierung von Langerhans-Zellen in der Lunge, immunchemische Reaktion mit CD1a-Antikörpern
ve Komponente auftreten. Eine bronchoalveolären Lavage, die mit > 4 % CD1-positiven Zellen einher- geht, kann die Diagnosesicherung der pulmonalen LCH unterstützen (4, 13, 15, 16). Die bioptische Treffsicherheit durch die Bronchoskopie bei der pul- monalen LCH ist gering, weil es sich meist um lokali- sierte und disseminiert gelegene Herde handelt. Daher ist die diagnostische Methode der Wahl die video- thorakoskopische Entnahme von Lungengewebe.
Orthopädie
Radiologisch werden unspezifische solitäre Osteoly- sen diagnostiziert. Je nach Stadium und Aktivität der Erkrankung reicht das Spektrum von gut begrenzten Osteolysen mit Sklerosesaum bis hin zu mottenfraßar- tigen Destruktionen mit Arrosion oder Zerstörung der Kompakta. Am Schädel gibt es oft scharf begrenzte rundliche Osteolysen mit unterschiedlichem Durch- messer („punched-out lesions“). Mehrere Herde kön- nen konfluieren und das Bild von Knochensequestern zwischen den Herden erzeugen. Die meisten Herde am Röhrenknochen liegen diaphysär, nur selten meta- oder epiphysär. Bei einer kompletten Durchsetzung des Markraumes entsteht das Bild der spongiösen Osteopenie. Bei aktiven Läsionen zeigen sich häufig zwiebelschalenartige Periostreaktionen. An der Wir- belsäule ist meist der Wirbelkörper befallen, doch auch eine Ausbreitung auf Wirbelbogen und -fortsätze
ist möglich. Bei ausgedehntem Befall sintert der Wir- belkörper, und es zeigt sich das klassische Bild der Vertebra plana.
Zur differenzialdiagnostischen Abklärung ist eine Biopsie des Herdes notwendig. Abzugrenzen sind am Röhrenknochen solitäre Knochenzysten oder maligne Prozesse, bei jungen Patienten das Ewing- und Osteo- sarkom oder chondrogene Tumoren sowie entzündli- che Veränderungen. MRT oder CT sind selten für die Differenzialdiagnose geeignet, geben aber wichtige Informationen über Ausdehnung und Weichteilbeteili- gung. Der szintigrafische Befund hängt von der Akti- vität der Herde ab und reicht von einer fehlenden Auf- nahme bei ausschließlich lytischen, inaktiven Herden bis hin zur deutlichen Mehrspeicherung bei aktiven Prozessen, vor allem im Randbereich.
Kieferchirurgie
Die häufigsten klinischen Symptome der LCH im Kieferbereich sind unklare Schmerzen und Schwel- lungen (17). Der Befall der Gingiva kann klinisch ei- ne ausgeprägte Parodontitis marginalis vortäuschen (Abbildung 3). Der Gingivalsaum ist dabei typischer- weise deutlich gerötet, hyperplastisch und zeigt häu- fig eine Ulzeration im Bereich der Gingivalpapillen.
Bei fortgeschrittenen Läsionen können sich Zähne lockern oder ausfallen (18). Werden solche Zähne we- gen hochgradiger Lockerung schließlich extrahiert und die eigentliche Ursache nicht erkannt, ist das Nichtabheilen der Extraktionswunden geradezu pa- thognomonisch.
Dermatologie
Das klinische Erscheinungsbild der mukokutanen LCH ist sehr variabel. Die akut verlaufende LCH ist durch disseminierte, häufig hämorrhagisch und hä- morrhagisch nekrotisierende Papeln und Plaques ge- kennzeichnet. Bei chronischem Verlauf können die Läsionen durch Xanthomisation eine gelbbraune bis gelbe Färbung annehmen. Prädilektionsstellen der juckenden und schmerzenden Läsionen sind die be- haarte Kopfhaut, die intertriginösen Areale, die se- borrhoischen Hautareale sowie die Mund- und selte- ner die Genitalschleimhaut. Die schuppig erosiven Läsionen der Kopfhaut erinnern an ein seborrhoisches Ekzem und die ulzerierenden Plaques im Inguinalbe- reich an eine Intertrigo. Bei therapieresistentem Kopf- ekzem und Intertrigo muss daher eine LCH mittels Biopsie ausgeschlossen werden.
Therapie und Prognose
Die Therapie der LCH bei Erwachsenen hängt von der Klassifikation und dem Krankheitsstatus ab (Tabelle 1 und 2). Einflussfaktoren für eine schlechtere Progno- se sind ein höheres Lebensalter, das Ausmaß des Or- ganbefalls sowie der Grad der Dysfunktion der betrof- fenen Organe (3). Nach Nezelof et al. (19) besteht ei- ne Korrelation zwischen der Anzahl der befallenen Organe und der Letalität. Da der Verlauf der LCH nicht absehbar ist – mit Progression oder spontaner Abbildung 3:
Langerhans- Zellhistiozytose im
Bereich der Gingiva der Zähne 4 2 und 4 3.
Durch die Retraktion und das entzündliche Bild der Gingiva wird eine Parodontitis
marginalis vorgetäuscht.
Abbildung 2:
Hochauflösendes Computertomo- gramm (CT) des Thorax mit ausgedehnten zystischen Veränderungen beider Lungen
Remission muss gerechnet werden – ist eine prognos- tische Einschätzung schwierig.
Die Prognose bezüglich der Lebenserwartung ist bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler LCH nach 15 Jahren um etwa 40 % niedriger als in der Normal- bevölkerung (3). Dies ist insbesondere auf eine sich potenziell entwickelnde respiratorische Insuffizienz zurückzuführen. Als diagnostische Prädiktoren für ei- ne schlechte Prognose wurden eine bronchiale Ob- struktion, Hyperinflation und ein eingeschränkter Transferfaktor identifiziert. In dieser Studie (3) war eine zusätzliche extrapulmonale Beteiligung nicht prognostisch ungünstig. Bei einer pulmonalen LCH gibt es keine evidenzbasierten Daten, die für eine Corticoidtherapie sprechen. Ein möglicher Therapie- nutzen bei symptomatischen Patienten und potenziell unerwünschten Wirkungen dieser Therapie sind daher streng abzuwägen, weil immer wieder Spontanremis- sionen vorkommen. Tazi (20) empfiehlt eine Stero- idtherapie bei symptomatischer nodulärer Form der pulmonalen LCH.
Die orthopädisch chirurgische Therapie richtet sich nach Lokalisation und Ausdehnung der Läsion. Bei monostotischen Läsionen steht die Lokaltherapie an erster Stelle. In nicht frakturgefährdete, schmerzhafte Herde kann lokal ein Corticoid instilliert werden; die Rezidivrate beträgt 3 bis 10 % (Evidenzniveau IIb) (21). Bei Frakturgefahr sollte der Herd ausgeräumt werden, üblicherweise in Kombination mit einer Spongiosaplastik (21). Lokalrezidive treten dann in der Regel nicht auf (Evidenzniveau IIb). Die Indikati- on zur Bestrahlung besteht bei drohenden neurologi- schen Ausfällen und hohem Operationsrisiko, zum Beispiel bei Affektion des N. opticus. Die Dosierung sollte zwischen 16 und 30 Gy liegen. Die Strahlenthe- rapie, als alleinige Therapie oder in Kombination mit anderen Therapien, erreicht bei uni- oder multilokulä- rer ossärer Manifestation ohne Befall anderer Organe eine lokale Kontrolle in bis zu 96 % der Fälle (Evi- denzniveau IIb) (12, 13, 19). Bei polyostotischem Befall, insbesondere bei Beteiligung der Wirbelsäule mit drohender Myelonkompression oder Befall von Schädelknochen mit intrakranieller Tumorausdeh- nung, sowie bei Multisystembefall steht die systemi- sche Therapie im Vordergrund.
Durch den Einsatz immunsuppressiver Substanzen soll eine aktive Erkrankung zurückgedrängt, eine Reaktivierung vermieden und Spätschäden an den Organen vorgebeugt werden. Dabei kommen in Hin- blick auf den variablen Krankheitsverlauf mit mög- lichen Spontanremissionen bevorzugt nur mäßig toxische Behandlungsregime in Betracht. Aus pro- spektiven Multicenterstudien an Kindern mit Multi- systembefall ist bekannt, dass eine risikoadaptierte Polychemotherapie über ein Jahr einer Monochemo- therapie mit Vinblastin oder Etoposid über 6 Monate zwar bezüglich Ansprechen und späterer Reaktivie- rung der Erkrankung überlegen ist, aber das Überle- ben nicht signifikant verlängert (Evidenzniveau IIa) (21, 22, 23, 24). Das Ansprechen während der ersten
6 Wochen ist ein wichtiger Prognosefaktor (23). Zwi- schen Vinblastin und Etoposid ergaben sich keine Wir- kungsunterschiede (Evidenzniveau IIa). Bei Kindern mit Multisystembefall und Beteiligung von Risiko- organen, wie Leber, Milz, Lungen und/oder Knochen- mark, konnte durch die Hinzunahme von Etoposid zu Vinblastin und Prednisolon keine Verbesserung er- reicht werden (Evidenzniveau IIa) (22). Die bei Kin- dern mit Multisystembefall erhobenen Therapieergeb- nisse scheinen nach einigen kleineren Studien auch auf erwachsene Patienten übertragbar zu sein.
Zur Erfassung des Krankheitsverlaufs und zur Klärung geeigneter Therapiestrategien bei Erwachse- nen mit Langerhans-Zellhistiozytose wurde 2004 von der Histocyte Society die internationale LCH-A1- Studie aufgelegt. In diese Untersuchung werden Patienten mit multilokulärem Knochenbefall oder Knochenbefall mit dem Risiko für eine Rückenmarks- kompression oder für eine intrakranielle Tumor- ausdehnung sowie Patienten mit Multisystembefall eingeschlossen. Es ist eine systemische Initialthera- pie aus Vinblastin und Prednisolon über 6 Wochen sowie eine Erhaltungstherapie mit 6-Mercaptopurin, Vinblastin und Prednisolon über 6 oder 12 Monate vorgesehen.
Patienten mit schlechter Prognose oder nach kurzer Zeit rekurrierender Erkrankung können möglicher- weise von anderen Zytostatika wie 2-Chlorodeoxy- adenosin (25) allein oder in Kombination mit Cytosin- Arabinosid profitieren (Evidenzniveau IIb) (e1). Im- munsuppressive Medikamente wie Ciclosporin (e2) oder immunmodulatorische Substanzen wie Thalido- mid (e3) waren bei Patienten ohne Risikoorganbefall mäßig effektiv (Evidenzniveau IIb). Bei multiplem Knochenbefall mit Schmerzen hat sich auch eine sup- portive Therapie mit einem Bisphosphonat bewährt (Evidenzniveau IIb) (15).
Autologe beziehungsweise allogene Stammzell- transplantationen eröffnen zwar die Chance einer Hei- lung, gehen aber mit einem hohen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko einher, sodass ihr Einsatz bislang nur in progredienten und therapierefraktären Verläu- fen gerechtfertigt ist (e4). Bei einer fortgeschrittenen
TABELLE 1
Interdisziplinäre Betreuung und typisches Befallsmuster der LCH
Fachgebiet Typisches Befallsmuster
Pneumologie Lunge und Mediastinum
Hämatologie und Radio-Onkologie Knochenmark und multiple Organe
Endokrinologie Hypophyse: Diabetes insipidus
Dermatologie Haut und Unterhaut
Orthopädie Knochen und Weichteile
Zahn-Mund-Kiefer-Heilkunde Gingiva und Kieferknochen Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde Mundschleimhaut und Lymphknoten
Organinsuffizienz kommen auch eine Leber- oder Lungentransplantation in Betracht (e5, 6). Allerdings kann sich die Krankheit im Spenderorgan erneut ma- nifestieren (e7, 8).
Ausblick
Aufgrund der Seltenheit der LCH insbesondere bei Erwachsenen fehlte bislang ein systematischer und in- terdisziplinärer Ansatz zur Diagnosestellung und The- rapie ebenso wie ein langfristiges Nachsorgekonzept.
Die Versorgung von erwachsenen Patienten mit LCH sollte daher nicht sektoral, sondern von Anfang an fachübergreifend erfolgen. Interdisziplinäre Leitlini- en zur Standardisierung von Diagnose und Therapie und der weitere Aufbau eines zentralen Registers bei der LCH des Erwachsenen sind notwendig (11). Eine
internationale Therapiestudie mit Erwachsenen hat gerade begonnen, und es werden alle Ärzte eingela- den, Patienten für diese Studie zu registrieren (www.ehx-ev.de, www.histio.org) um die Therapie bei Erwachsenen zu optimieren.
Danksagung
Prof. Dr. med. Ulrich Costabel, Ruhrlandklinik Essen; Prof. Dr. med. Arnold Ganser, Medizinische Hochschule Hannover; Prof. Dr. med. Gerhard Kolde, Berlin; Prof. Dr. med. C. Niekhart, Universitätsklinik Aachen; Dr. med. Tho- mas Olschewski, Alfried Krupp Krankenhaus Essen; Prof. Dr. med. Thomas Wilhelm, Städisches Klinikum, Nürnberg
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 9. 3. 2006, revidierte Fassung angenommen: 19. 4. 2007 TABELLE 2
Therapieoptionen bei Erwachsenen
Therapie Dosierung Dauer Evidenzklasse
Isoliert pulmonal (symptomatische noduläre Form)
Prednisolon 1 mg/kg/Tag über 6 Monate IIb
max. 60 mg ausschleichend
isoliert (symptomatisch) kutan topisch
Glucocorticoidsalbe
Tacrolismuscreme IIIa
systemisch
Methotrexat 6 Monate
Thalidomid 12 Monate IIIa
Monostotische Läsion
nicht frakturgefährdet lokale Corticoidinstillation IIIa
frakturgefährdet chirurgische Ausräumung IIb
in Kombination mit Spongiosaplastik Drohende neurologische Ausfälle oder hohes OP-Risiko
Radiatio 16–30 Gy IIb
Polyostotischer Befall mit Beteiligung der Wirbelsäule mit drohender Myelokompression oder Befall von Schädelknochen mit intrakranieller Tumorausdehnung oder Multisystembefall
Initialbehandlung Prednisolon 1 mg/kg/Tag 6 Wochen IIb
max. 60 mg Vinblastin i.v. 6 mg/m2max. 10 mg,
Tag 1, 8, 15, 22, 29, 36
Erhaltungbehandlung 6-Mercaptopurin 30 mg/m2/Tag 6 bzw. 12 Monate max. 50 mg
Vinblastin i.v. 6 mg/m2max. 10 mg, Tag 1 alle 3 Wochen
Prednisolon 1 mg/kg/Tag
max. 60 mg Tag 1–5 alle 3 Wochen
Patienten mit schlechter 2-Chlorodeoxyadenosin IIIa
Prognose oder nach kurzer allein oder in Kombination Zeit rekurrierender mit Cytosin-Arabinosid Erkrankung
Supportive Therapie bei Bisphosphonat über 12 Monate IV
multiplem Knochenbefall
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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Joachim Fichter Paracelsus Klinik
Am Natruper Holz 69 49076 Osnabrück E-Mail: j.fichter@t-online.de
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www.aerzteblatt.de/english Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
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WEITERFÜHRENDE LITERATUR
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Deutsche Gesellschaft für Orthopädie und Traumatologie und Berufsver- band der Ärzte für Orthopädie (Hrsg). Leitlinien der Orthopädie. Köln:
Deutscher Ärzte-Verlag 1999; 49ff.
ÜBERSICHTSARBEIT
Langerhans-Zellhistiozytose des
Erwachsenen – eine interdisziplinäre Herausforderung
Joachim Fichter, Claus Doberauer, Heinrich Seegenschmiedt
