Zur Fortbildung Aktuelle Medizin
Bei der Suche nach der Pathoge- nese menschlicher Malignome steht die Virusätiologie ganz im Vordergrund der augenblicklichen Forschung. DNS-Viren und DNS- Replica von RNS-Viren scheinen bei der malignen Transformation von Zellen eine entscheidende Rol- le zu spielen.
Erstmals formulierte der französi- sche Arzt Peyrilhe 1773 die Theo- rie, daß der Krebs durch ein konta- giöses Agens hervorgerufen wer- de. Obwohl 1908 Ellermann und Bang eine Leukämie des Huhnes durch zeltfreie Filtrate übertragen konnten und 1911 Rous ein Sarkom in gleicher Weise — beides RNS-Vi- ren —, wurde dieser Arbeitsrich- tung kaum Beachtung geschenkt.
Das Feld beherrschten die mit che- mischen und physikalischen Mit- teln induzierten Tumoren. Eine Wende trat erst in den 50er Jah- ren ein, als Ludwik Gross ein RNS- haltiges Leukämievirus und ein DNS-Tumor-Virus — nämlich Po- lyoma — bei der Maus fand. Das Interesse an DNS-Viren als mögli- che Kandidaten für die Entstehung menschlicher Neoplasmen konzen- trierte sich zunächst auf die Ade- noviren und Papova-Virert — vor allem Polyoma und SV
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welche bei verschiedenen Säugetieren ex- perimentell Neoplasmen hervorru- fen. Das Papilloma-Virus — das dritte der Papova Gruppe — er- zeugt beim Menschen die Warze und Papillome im Larynx. Obwohl nach dem gegenwärtigen Kenntnis- niedriger Atemfrequenz im Vorder-grund steht, empfiehlt sich die so- fortige intravenöse Injektion eines Morphinantagonisten, zum Beispiel Nalorphine hydrobromid, in einer Dosierung von 15 mg. Hierdurch kann häufig eine bessere Atem- funktion erreicht werden, und das Bewußtsein der Patienten hellt auf.
Duberstein und Kaufmann machten aber darauf aufmerksam, daß bei den Patienten, die primär eine Ta- chypnoe zeigten, und bei denjeni- gen, die auf eine initiale Nalorphin- Injektion mit vermehrter Agi- tiertheit reagierten, Morphinant- agonisten kontraindiziert sind, da sie eine schwere Entzugskrise aus- lösen können. Bei 19 Patienten mit dieser Konstellation hatten sie sie- ben Todesfälle registriert.
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Kortikosteroide in höherer Do- sierung sind aus theoretischen Er- wägungen (Hypersensibilitätsreak- tion, Membraneffekt) empfohlen worden. Kontrollierte Untersuchun- gen über den Effekt beim Heroin- induzierten Lungenödem sind aber nicht bekannt.0 Da es auch bei den Patienten, deren Befinden sich nach einer in- itialen Nalorphine-Injektion deutlich gebessert hatte, im Verlauf der nächsten Stunden wieder zu einer Verschlechterung der Atemfunktion kommen kann, und es sich — wie bereits erwähnt — um einen le- bensbedrohlichen Zustand handelt, empfiehlt es sich in jedem Falle, eine stationäre Einweisung zur weiteren Beobachtung zu veranlas- sen.
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Bei den Patienten, die in be- wußtlosem Zustand in die Klinik eingeliefert werden, sollte in jedem Falle eine sofortige Intubation und Beatmung durchgeführt werden, um auf diese Weise Hypoxämie und Azidose rasch zu beseitigen und einer Aspiration vorzubeugen.Literatur bei den Verfassern Anschrift der Verfasser:
Prof. Dr. med. A. Wagner Landkrankenhaus Coburg 863 Coburg
Ketschendorfer Straße 33
ÜBERSICHTSAUFSATZ
Die Beteiligung von DNS-Viren an der Entstehung
menschlicher Neoplasmen
Ein kurzer Überblick
Ulrich Jehn, Rudolf Gross, Gisela Jamjoom
Aus der Medizinischen Universitätsklinik Köln (Direktor: Professor Dr. med. Rudolf Gross)
Der genaue molekularbiologische Vorgang der Onkogenese ist nach wie vor unklar. Es verdichten sich jedoch die Hinweise dafür, daß Herpes-Viren — insbesondere das Epstein-Barr-Virus und das Virus des Herpes genitalis — eine Trigger-Wirkung bei der malignen Transformation einer Zelle ausüben. Durch die Vielfalt verfeinerter Methoden wurde es möglich, den Spurennachweis dieser DNS-Vi- ren ständig zu verbessern und die Lösung dieses Rätsels ei- nen großen Schritt voranzutreiben. Auch wenn die neueren Er- kenntnisse in absehbarer Zeit keine therapeutischen Konsequenzen haben werden, so sind gerade die epidemiologischen Untersu- chungsergebnisse ein vielversprechender Ansatzpunkt für eine wir- kungsvolle Vorsorge.
Lungenödem
3424 Heft 50 vom 11. Dezember 1975
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
stand Adenoviren, Polyoma und SV 40 bei der Entstehung menschli- cher Neoplasmen nicht beteiligt sind, haben sie doch wertvolle Ein- blicke in molekularbiologische Vor- gänge einer malignen Zelltransfor- mation im Tiermodell gegeben. Seit den 60er Jahren schließlich erre- gen die Herpes-Viren - allen vor- an das Epstein-Barr-Virus - die Aufmerksamkeit der Tumorvirolo- gen als eine Gruppe von DNS-Vi- ren, die möglicherweise eine ätio- logische Rolle bei einigen mensch- lichen Neoplasmen spielen. Der Beweis dafür, daß ein Virus im menschlichen Organismus ein Ma- lignom hervorrufen kann, ist des- halb so schwer, weil die auch heu- te noch gültigen Kriterien Kochs für die Entstehung einer Krankheit durch ein infektiöses Agens nicht erfüllt werden können:
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Es muß regelmäßig im infizier- ten Körper zu finden sein,8
Es muß sich isolieren, in Rein- kultur züchten und untersuchen lassen und8
Die Reinkultur muß, einem ge- eigneten Versuchstier beigebracht, wieder eine entsprechende Erkran- kung setzen.Deshalb muß sich jede Beweisfüh- rung auf indirekte Hinweise stüt- zen, welche dazu geeignet sind, Spuren aufzufinden, die ein Virus im Tumor bzw. im befallenen Orga- nismus hinterlassen hat. Geeignete Methoden sind immunologischer, biochemischer, molekularbiologi- scher und epidemiologischer Art.
Im folgenden werden die Indizien für eine Beteiligung von DNS-Viren an der Entstehung von vier menschlichen Neoplasmen aufge- zeigt:
1962 beschrieb Burkitt ein mali- gnes Lymphom, das bei Kindern in bestimmten Gegenden Afrikas en- demisch auftritt. 1964 entdeckten Epstein und Barr das nach ihnen benannte Virus elektronenoptisch in Zellkulturen eines solchen Lym-
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DNS-Viren und menschliche Neoplasmen
phoms. ln frischen Tumorzellen wurden nie Viruspartikel gefunden. Der Spurennachweis gelingt am einfachsten immunfluoreszenzmi- kroskopisch in Lymphoblasten-Kul- turen des Tumors, wobei vier Gruppen EBV-assoziierter Antigen- Systeme gefunden werden: EA, MA, VCA und EBNA. Obwohl man in frischen Tumorzellen keine Vi- ruspartikel findet, enthalten diese doch regelmäßig bis zu 20 Genom- Äquivalente EBV-spezifischer DNS,
Abkürzungen im Text:
BL Burkitt-Lymphom Ca Karzinom
DNS Deoxyribonuklein- EA
EBNA
EBV HSV MA NPC RNS SV40
uv
VCA
säure early Antigen Epstei n-Barr-Virus- assoziiertes nukleä- res Antigen
Epstein-Barr-Virus Herpes-simplex- Virus
Membran Antigen Nasopharyngeal Ca Ribonukleinsäure Simian Virus 40 ultraviolett
virales Capsid Anti- gen
stets das MA-System und EBNA, selten die beiden anderen. EBV können ferner normale periphere Lymphozyten in vitro transformie- ren und sind für die Etablierung von Langzeitkulturen notwendig.
Weiterhin haben 90 Prozent aller BL-Patienten hohe, gegen die er- wähnten Antigene gerichtete Anti- körpertiter mit Krankheitsverlaufs- bezogenen Schwankungen: bei- spielsweise haben Patienten, bei denen die Anti-EA-Antikörper unter der Behandlung verschwin- den, eine gute Prognose mit der Möglichkeit der Langzeitremis- sion. Umgekehrt sind die Patien-
ten, die unter der Behandlung anti- EA-positiv werden oder vor Einset- zen der Therapie schon sehr hohe Anti-EA-Titer haben, die Kandida- ten für Tumorrezidive mit ungün- stiger Prognose. Die epidemiologi- schen Hinweise für eine Virusätio- logie dieses Tumors sind schließ- lich
..,. die begrenzte geographische Verteilung der Erkrankung,
..,. das geringe Vorkommen des BL in kühlen Mikroklimaten innerhalb des endemischen Gürtels, welches - zusammen mit der Kongruenz der Malariagebiete - an ein Insekt als Überträger denken läßt,
..,. die Häufung des BL in zeitlich begrenzten Abständen
..,. und die Tatsache, daß die Er- krankung auf Kinder beschränkt ist, mit Ausnahme von Nomaden, die aus Gegenden mit niedrigem Tumorbefall in endemische Gebie- te einwandern.
Letztens muß erwähnt werden, daß nach Inokulation von EBV in Mar- mosetaffen ein dem BL sehr ähnli- ches Lymphom erzeugt werden kann.
Da in Zellkulturen des Nasopharyn-
geai-Ca der Chinesen ebenfalls elektronenoptisch EBV, immunfluo- reszenzmikroskopisch die erwähn- ten virusspezifischen Antigene und in frischem Biopsie-Material EBV- DNS gefunden werden, vermutet man auch bei diesem Malignom eine enge Korrelation von EBV und Karzinom. Regelmäßig werden ebenfalls hohe EBV-Anti körper-Ti- ter im Serum der Patienten gefun- den - im Gegensatz zu anderen Formen von Kopf- und Nackentu- moren - etwa dem Hypo- und Oropharynx-Ca der Inder.
Drittens wird die Hodgkinsche Er- krankung mit EBV in Verbindung gebracht, und zwar besonders die sarkomatöse, lymphozytenarme Form mit der schlechtesten Pro- gnose. Solche Patienten zeigen hohe Anti-VCA- und Anti-MA-Reak-
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Heft 50 vom 11. Dezember 19753425
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tivität — gut vergleichbar mit dem BL und NPC —, während Patienten mit der lymphozytenreichen, relativ gutartigen, paragranulomatösen Form nur schwach positiv reagie- ren und mit EBV-negativ Kontrollen vergleichbar sind. Die granuloma- töse Form liegt sowohl hinsichtlich des histologischen Bildes als auch der serologischen Reaktivität da- zwischen. Interessant ist, daß die lange Zeit für pathognomonisch gehaltenen „Reed-Sternberg-Zel- len" ebenfalls in rekurrierenden Läsionen des Burkitt-Lymphoms und bei Patienten mit infektiöser Mononukleose gefunden werden.
Es gibt auch epidemiologische Hinweise, die zumeist in einigen Fällen auf eine Virusätiologie des Hodgkins hindeuten: beispielswei- se wird in den USA bei der Erkran- kung jugendlicher Patienten eine geographische Häufung beobach- tet. Weiterhin wurde in der Stadt New York die Erkrankung dreimal häufiger bei tonsillektomierten Ju- gendlichen gefunden als bei sol- chen, die nicht tonsillektomiert wa- ren, eine Beobachtung, die auch in Finnland gemacht wurde. Eine jah- reszeitliche Schwankung im Auftre- ten des Hodgkin mit Schwerpunkt im Winter wurde aus England und Deutschland berichtet.
Ein anderes Herpes-Virus — Her- pes-simplex-Virus Typ II — wird mit der Entstehung des Zervix-Ca der Frau in Zusammenhang ge- bracht. Die Indizien dafür sind ähn- lich, wie sie für das EBV aufgezeigt wurden:
Ausgedehnte epidemiologische Un- tersuchungen der 60er Jahre leg- ten den Verdacht nahe, daß das Zervix-Ca im Prinzip eine veneri- sche Erkrankung ist. Die Vorstel- lung, daß ein Agens während des Geschlechtsverkehrs übertragen wird, führte zur Suche eines sol- chen Faktors, und so wurde auch bald anamnestisch eine hohe Über- einstimmung im Auftreten von Her- pes genitalis und Zervix-Ca gefun- den. Frauen, die während der Schwangerschaft an einem Herpes genitalis erkrankten, hatten sogar
eine noch höhere Zervix-Ca-Rate.
— 80 Prozent der Patienten mit Zervix-Ca haben Antikörper gegen HSV-II, entsprechende Kontroll- gruppen nur 25 Prozent. Insgesamt wurden vier HSV-II-spezifische An- tigene identifiziert:
O ein „non-virion Antigen", das selbst nicht Bestandteil des Virion ist, für das aber von integrierter Vi- rus-DNS codiert wird. Es wird für die maligne Transformation der Zellen verantwortlich gemacht.
Fast 100 Prozent der Frauen mit fortgeschrittenem Ca zeigen Anti- körper gegen dieses Antigen, wäh- rend Patienten mit einem Ca der Harnblase und Vulva etwa, negativ sind.
e ein „early Antigen", welches mit der klinischen Ausdehnung des Ca korreliert: 90 Prozent der Pa- tienten im Stadium III und IV haben Antikörper gegen dieses Antigen, verglichen mit 35 Prozent der Frau- en mit sehr frühen karzinomatösen Veränderungen der Zervix. Dar- über hinaus scheinen diese Antikör- per auch prognostische Bedeutung zu haben: positive Titer verschwan- den bei denjenigen Patienten mit massivem Befall, die auch klinisch nach intensiver Therapie frei von Tumorgewebe waren. Bei denjeni- gen, die zwei Jahre nach der Be- handlung serologisch wieder posi- tiv wurden, wurde auch klinisch bald ein Tumorrezidiv gefunden.
O in frischen Tumorzellen ein „vi- rales Capsid Antigen" und
O ein Membran-Antigen.
Aber Virus-assoziierte Antikörper sind nicht die einzigen Spuren, die dieses Virus in den Krebszellen hinterläßt: Fragmente von HSV-II-DNS wurden in frischen Tumorzellen nachgewiesen, welche bis zu 40 Prozent des Vi- rus-Genoms in integrierter Forni enthielten. Offenbar werden in Tumorzellen nur 5 Prozent des HSV-Genoms transkribiert, wäh- rend bei einer zell-lytischen Infek- tion und Replikation dieser Viren 50 Prozent transkribiert werden.
Diese Beobachtung unterstützt die Hypothese, daß eine Transforma- tion der Zellen nur durch defekte Viren veranlaßt werden kann — möglicherweise dann, wenn ihre DNS in das zelluläre Genom inte- griert ist. In Zellkulturen kann das
— etwa mit UV-Licht — inaktivier- te, „defekte" Virus Zellen perma- nent transformieren.
Abschließend muß gesagt werden, daß zwar weite Bevölkerungsteile Herpes-Viren ausgesetzt sind, aber nur relativ wenige an Malignomen der erwähnten Art erkranken. An- dere Faktoren müssen deshalb zu- sätzlich zu DNS-Viren an der Ent- stehung des Tumors beteiligt sein:
eine wesentliche Rolle scheint das Immunsystem zu spielen, welches normalerweise eine Tumorentste- hung verhindert, aber etwa infol- ge eines genetischen Defekts, ei- ner ablaufenden Infektion (Malaria) oder einer Immunsuppression von der Welle transformierter Zellen überrollt wird. Eine andere Mög- lichkeit wäre, daß zwei oder meh- rere Viren zusammenwirken müs- sen, um eine maligne Transforma- tion auszulösen, etwa dergestalt, daß DNS-Viren eine „Trig- ger"-Funktion an dem im normalen Gen-Pool aller Vertebraten latent vorhandenen Onkogen als Teil ei- nes Oncorna-Virus ausüben.
Auch wenn die Grundlagenfor- schung immer schwieriger wird, und selbst für den tätigen Wissen- schaftler in ihrer Komplexität schwer überschaubar ist, glauben wir dennoch, daß es wichtig ist, den praktisch tätigen Arzt von Zeit zu Zeit über den Stand der For- schung zu informieren.
Literatur bei den Sonderdrucken
Anschrift des Verfassers:
Privatdozent
Dr. med. Ulrich Jehn
Medizinische Universitätsklinik 5 Köln-Lindenthal
LFJ-Ebene 4
3426 Heft 50 vom 11. Dezember 1975
