Masterarbeit. Dr. med. univ. Humanmedizin. zur Erlangung des akademischen Grades. im Masterstudium. Eingereicht von Carmen Haneder

JOHANNES KEPLER UNIVERSITÄT LINZ Eingereicht von Carmen Haneder Angefertigt am Kepler

Universitätsklinikum Med Campus IV, Abteilung für Kinder- und

Jugendheilkunde Beurteiler / Beurteilerin Priv.-Doz. Dr. Gudrun Gröppel

Juni 2021

KLINISCHE

SEMIOLOGIE VON

INFANTILEN SPASMEN

Masterarbeit

zur Erlangung des akademischen Grades

Dr. med. univ.

im Masterstudium

Humanmedizin

EIDESSTATTLICHE ERKLÄRUNG

Ich erkläre an Eides statt, dass ich die vorliegende Masterarbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst, andere als die angegebenen Quellen und Hilfsmittel nicht benutzt bzw. die wörtlich oder sinngemäß entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe.

Die vorliegende Masterarbeit ist mit dem elektronisch übermittelten Textdokument identisch.

Ort, Datum Linz, 20.6.2021 Unterschrift

Danksagung

An dieser Stelle möchte ich mich bei allen Personen bedanken, die mich während des Verfassens dieser Arbeit und auch über das ganze Studium hinweg unterstützt haben.

Ein besonderer Dank geht an meine Betreuerin, Priv.-Doz. Dr. Gudrun Gröppel, die stets zuverlässig war, mir bei Fragen immer zur Verfügung stand und mir viel Handlungspielraum beim Durchführen der Studie und beim Verfassen meiner Arbeit gab.

Vor allem möchte ich mich bei meiner Familie und insbesondere meinen Eltern bedanken, die mir während meiner gesamten Studienzeit moralisch und finanziell zur Seite standen. Ohne sie hätte ich diesen Berufsweg nicht einschlagen können.

Außerdem möchte ich mich bei all jenen bedanken, die meine Studienzeit zu einem ganz besonderen und unvergesslichen Lebensabschnitt gemacht haben.

Zusammenfassung

Klinische Semiologie von infantilen Spasmen

Hintergrund: Infantile Spasmen (IS) gehören zur Gruppe der Epilepsiesyndrome, welche typischerweise im Säuglingsalter auftreten. Diese Erkrankung zählt zu den häufigsten epileptischen Enzephalopathien. Infantile Spasmen gehen häufig mit schweren Entwicklungsretardierungen einher und zeigen oft ein charakteristisches Bild im

Elektroenzephalogramm (EEG), die Hypsarrhythmie. Klinisch semiologisch kommt es zu epileptischen Anfällen mit blitzartigen kurzen und symmetrischen Muskelkontraktionen im Hals- Nacken-, Rumpf- und Extremitätenbereich. Das Auftreten der Spasmen in Clustern ist typisch.

Die Diagnose sollte schnellstmöglich mithilfe der klinischen Semiologie und dem Video-EEG gestellt werden, um durch eine entsprechende Therapie den Krankheitsverlauf so günstig als möglich zu beeinflussen.

Ziel: Das Ziel der Masterarbeit war die Analyse der iktalen Symptome bei infantilen Spasmen anhand von Video-EEG-Aufnahmen. Dabei wurde insbesondere auf lateralisierende, einseitige beziehungsweise fokale Zeichen geachtet. Die klinische Semiologie wurde dann auf eine mögliche Korrelation zur Ätiologie, zum Geschlecht und zum Alter geprüft. Dies soll zum besseren Verständnis der Erkrankung führen, da das klinische Erscheinungsbild von infantilen Spasmen scheinbar unabhängig von der Ätiologie ist und in der Literatur wenig bekannt ist, ob fokale beziehungsweise lateralisierende Symptome auch Teil des Syndroms sein können.

Methodik: In dieser retrospektiven Datenanalyse wurden alle Video-EEG-Aufnahmen studiert, die im Zeitraum zwischen Juli 2003 und September 2020 im Kepler Universitätsklinikum Linz Med Campus IV an der Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde aufgenommen wurden und einen epileptischen Anfall im Sinne von infantilen Spasmen dokumentiert haben. Aus dem

Krankenhausinformationssystem (KIS) wurden demographische Daten erhoben und die zugrundeliegende Ätiologie mithilfe von bildgebenden Befunden, Anamnesen, genetischen- sowie metabolischen Testungen und Laborbefunden ermittelt. In der Videoanalyse wurde besonders auf Symptome wie tonische Streckungen, Kloni, Blickdeviationen und verzogene Mundwinkel geachtet. Diese Symptome wurden als lateralisierend oder nicht lateralisierend eingestuft und eine mögliche Korrelation zur Ätiologie, zum Geschlecht und zum Alter wurde untersucht. Die Ergebnisse wurden mit Standardverfahren der deskriptiven Statistik

beziehungsweise die Gruppenvergleiche mit Chi-Quadrat-Tests ausgewertet.

Ergebnisse: Es konnten 18 Patienten in die Studie eingeschlossen werden. Es besteht kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen lateralisierenden Symptomen und der zugrundeliegenden Ätiologie beziehungsweise zum Alter oder zum Geschlecht. Eine

lateralisierende tonische Streckung der Extremitäten fand sich in 66,7 % der Patienten. 33,3 % wiesen keine lateralisierenden Symptome an den Extremitäten auf. 50 % dieser Patienten hatten eine strukturelle Läsion im Gehirn, unabhängig vom Vorhandensein einer lateralisierenden Streckung. Darüber hinaus wurden weitere fokale Symptome untersucht. Blickdeviationen auf eine Seite und verzogene Mundwinkel konnten in 61,1 % beziehungsweise 11,1 % festgestellt werden. Unter Berücksichtigung aller Symptome (Extremitäten, Blickdeviationen, verzogene Mundwinkel) konnten bei insgesamt 94,4 % fokale Zeichen beobachtet werden, wobei nur die Hälfte des gesamten Patientenkollektivs eine läsionelle Ursache aufwies.

Schlussfolgerung: In der Studie konnte gezeigt werden, dass lateralisierende Symptome bei infantilen Spasmen unabhängig von der Ätiologie auftreten. Ein möglicher Grund dafür ist das noch nicht vollständig ausgereifte Gehirn in diesem Alter. Auch zum Alter und zum Geschlecht besteht keine Korrelation. Aufgrund der kleinen Studienpopulation sind weitere Studien nötig, um die Ergebnisse dieser Studie zu untermauern. Das Ergebnis der Studie ist deshalb als interessant zu werten, da man bei älteren Kindern beziehungsweise Erwachsenen

normalerweise lateralisierende Symptome kontralateral zur Läsion erwarten würde und dies aber bei infantilen Spasmen scheinbar nicht zutrifft.

Abstract

Clinical Semiology of Infantile Spasms

Background: Infantile spasms belong to the group of epilepsy syndromes, which typically occur in infancy. This disease is one of the most common epileptic encephalopathies and is often associated with severe developmental retardation. Infantile spasms often show a characteristic pattern in the electroencephalogram (EEG), known as hypsarrhythmia. The epileptic seizure usually presents as sudden, brief and symmetric muscle contractions of the neck, trunk and extremities. The spasms frequently occur in clusters. The diagnosis should be made as soon as possible using clinical semiology and the Video-EEG in order to influence the course of the disease as favorably as possible with appropriate therapy.

Purpose: The aim of the master thesis was the analysis of clinical symptoms of infantile spasms using Video-EEG recordings. Special attention was given to lateralizing, unilateral or focal signs.

The clinical semiology was then assessed for a possible correlation with etiology, sex and age.

This should lead to a better understanding of the disease, since the clinical appearance of infantile spasms seems to be independent of the etiology and little is known in the literature whether focal or lateralizing symptoms can also be part of the syndrome.

Methods: In this retrospective data analysis, all available Video-EEG recordings were studied, which were recorded between July 2003 and September 2020 at the Kepler Universitätsklinikum Linz Med Campus IV at the Department for Pediatrics and Adolescent Medicine showing a documented epileptic seizure, more precisely infantile spasms. Demographic data was collected from the Krankenhausinformationssystem (KIS) and the underlying etiology was determined using imaging studies, genetic testing, metabolic testing, laboratory findings and medical history.

In the video analysis special attention was paid to symptoms such as tonic contractions, cloni, deviation of the eyes and warped corners of the mouth. These symptoms were classified as lateralizing or non-lateralizing, and a possible correlation with etiology, gender, and age was examined. The results were evaluated using standard methods of descriptive statistics and for group comparisons using chi-square tests.

Results: Eighteen patients could be included in the study. There is no statistically significant correlation between lateralizing symptoms and the underlying etiology, age or gender.

Lateralizing tonic contraction on the extremities was found in 66.7% of all patients. 33.3%

showed no lateralizing symptoms on the extremities. 50% of these patients had a structural lesion in the brain, regardless of the presence of lateralizing tonic contractions. In addition, other focal symptoms were investigated. Deviation of the eyes to one side and warped corners of the mouth were detected in 61.1% and 11.1%, respectively. Considering all symptoms (extremities, deviation of the eyes, warped corners of the mouth), focal signs could be observed in a total of 94.4%, with only half of the total patient population showing a lesional etiology.

Conclusion: The study showed that lateralizing symptoms occur in infantile spasms regardless of etiology. A potential reason for this is the not fully developed brain at this age. There is also no correlation with age and gender. Due to the small patient population, further studies are needed to back up the results of this study. Therefore, the result of the study is to be rated as

interesting, since one would normally expect lateralizing symptoms contralateral to the lesion in older children or adults, but this does not seem to be the case in infantile spasms.

Abkürzungsverzeichnis

ACTH Adrenocorticotropes Hormon BNS Blitz-Nick-Salaam

CT Computertomographie

DTI Diffusions-Tensor-Bildgebung EEG Elektroenzephalogramm FCD Fokale kortikale Dysplasie GABA Gamma-Aminobuttersäure fMRT funktionelles MRT

HIE Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie HWIS Hypsarrhythmie ohne infantile Spasmen

ICISS International Collaborative Infantile Spasms Study ISSV Infantile Spasmen der „single-spasm“-Variante ILAE International League Against Epilepsy

KIS Krankenhausinformationssystem MRT Magnetresonanztomographie PET Positronen-Emissions-Tomographie

SPECT Single Photon Emission Computed Tomography TSC Tuberöse Sklerose

UKISS United Kingdom Infantile Spasm Study ZNS Zentrales Nervensystem

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung ... 13

2. Begriffsdefinitonen ... 14

2.1. Klinische Spasmen ... 14

2.2. Epileptische Spasmen ... 14

2.3. Infantile Spasmen... 14

2.3.1. Infantile Spasmen: „single-spasm“-Variante ... 15

2.3.2. West-Syndrom ... 15

2.4. Hypsarrhythmie ohne infantile Spasmen ... 15

2.5. Epileptische Enzephalopathien ... 17

3. Epilepsie ... 19

3.1. Definition ... 19

3.2. ILAE-Klassifikation von Epilepsien ... 19

3.2.1. Anfallsform ... 20

3.2.2. Art der Epilepsie ... 20

3.2.3. Epilepsiesyndrom ... 21

4. Infantile Spasmen... 22

4.1. Geschichte ... 22

4.2. Epidemiologie ... 22

4.3. Ätiologie ... 23

4.3.1. Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie... 25

4.3.2. Chromosomale Anomalien ... 25

4.3.2.1. Down-Syndrom... 25

4.3.3. Malformationen der kortikalen Entwicklung ... 26

4.3.3.1. Fokale kortikale Dysplasie ... 26

4.3.4. Ischämischer Insult... 26

4.3.5. Tuberöse Sklerose ... 26

4.3.6. Periventrikuläre Leukomalazie und periventrikuläre Blutung ... 27

4.3.6.1. Periventrikuläre Leukomalazie ... 27

4.3.6.2. Periventrikuläre Blutung ... 27

4.4. Klinisches Erscheinungsbild... 27

4.5. Pathophysiologie ... 28

4.6. Diagnostik ... 29

4.6.1. Elektroenzephalographie ... 30

4.6.1.1. Interiktal ... 30

4.6.1.1.a Hypsarrhythmie ... 30

4.6.1.1.b Andere interiktale Muster ... 31

4.6.1.2. Iktal ... 32

4.6.2. Abklärung der Ätiologie ... 32

4.6.2.1. Magnetresonanztomographie ... 32

4.6.2.2. Metabolische Testung ... 32

4.6.2.3. Genetische Testung ... 32

4.7. Therapie ... 33

4.7.1. Medikamentöse Therapie ... 33

4.7.1.1. Hormonelle Therapie ... 33

4.7.1.1.a ACTH... 33

4.7.1.1.b Glukokortikoide ... 34

4.7.1.2. Vigabatrin ... 34

4.7.1.3. Kombinationstherapie (Hormonelle Therapie und Vigabatrin) ... 34

4.7.1.4. Andere Antikonvulsiva ... 35

4.7.1.5. Benzodiazepine ... 35

4.7.1.6. Pyridoxine (Vitamin B6) ... 35

4.7.2. Ketogene Diät... 35

4.7.3. Operative Therapie... 36

4.8. Prognose ... 36

4.9. Differentialdiagnosen ... 38

5. Begründung der Themenwahl, Zielsetzung und Fragestellung ... 39

6. Material und Methoden ... 40

6.1. Studiendesign... 40

6.2. Studienteilnehmer, Ein- und Auschlusskriterien ... 40

6.2.1. Einschlusskriterien ... 40

6.2.2. Ausschlusskriterien ... 41

6.3. Statistische Methoden ... 41

6.4. Ethische Erwägungen ... 41

6.5. Datenschutz ... 41

7. Ergebnisse ... 42

7.1. Deskriptive Statistik ... 42

7.2. Ergebnisse der Videoanalyse ... 44

7.2.1. Lateralisierende Symptome ... 44

7.2.1.1. Lateralisierende Zeichen an den Extremitäten ... 45

7.2.1.2. Blickdeviation auf eine Seite ... 45

7.2.1.3. Verzogene Mundwinkel ... 45

7.2.2. Vergleich lateralisierender Zeichen mit Läsionen des Gehirns ... 46

7.2.2.1. Läsionell/nicht läsionell ... 46

7.2.2.2. Unilaterale/bilaterale Läsionen ... 47

7.2.3. Vergleich lateralisierender Symptome mit dem Alter ... 50

8. Diskussion ... 51

9. Schlussfolgerung ... 55

10. Abbildungsverzeichnis ... 56

11. Tabellenverzeichnis ... 57

12. Literaturverzeichnis ... 59

Gendererklärung

Aus Gründen der besseren Lesbarkeit werden in dieser Masterarbeit personenbezogene Substantive und Pronomen, die sich auf beide Geschlechter beziehen, in der im deutschen Sprachraum üblichen männlichen Sprachform verwendet.

Es wird darauf hingewiesen, dass die ausschließliche Verwendung der männlichen Form keine Verletzung der Gleichheitsgrundsätze oder Diskriminierung des weiblichen Geschlechts

implizieren soll, sondern im Sinne einer geschlechtsneutralen Vereinfachung der Lesbarkeit verstanden werden soll.

1. Einleitung

Bei infantilen Spasmen, oder auch, nach dem Erstbeschreiber William James West, West- Syndrom genannt, handelt es sich um ein schweres Epilepsiesyndrom. Es gehört zu den häufigsten epileptischen Enzephalopathien. (1) Unter einer epileptischen Enzephalopathie versteht man das Auftreten von epileptischer Aktivität, welche kognitive Einschränkungen beziehungsweise Verhaltensauffälligkeiten verursacht. Definitionsgemäß verursacht die

epileptische Aktivität selber, das heißt über das Maß der zugrundeliegenden Pathologie hinaus, diese Beeinträchtigungen. (2,3)

Das klassische Alter bei Erstmanifestation liegt im Säuglingsalter, mit einem Erkrankungsgipfel zwischen dem vierten und siebten Lebensmonat. (4) Die Inzidenz beträgt circa 2-5/10000 Kinder und Buben sind mit einer Ratio von 6:4 etwas häufiger betroffen als Mädchen. (5)

Eine weitere Bezeichnung für diesen Krankheitskomplex ist die Blitz-Nick-Salaam (BNS)- Epilepsie, deren Name Rückschlüsse auf die klinische Semiologie gibt. (6) Das klinische Erscheinungsbild zeigt nämlich „blitzartige“, kurze Muskelkontraktionen im Hals-Nacken-, Rumpf- und Extremitätenbereich. Dies kann in einigen Fällen als Salaam-Gruß imponieren.

Diese Kontraktionen können sich als Flexion, Extension oder in gemischter Form präsentieren.

Ein einzelner Spasmus dauert ungefähr ein bis fünf Sekunden. Diese Spasmen treten

typischerweise in Clustern mehrmals hintereinander und öfters am Tag auf. (7) Dieses Syndrom geht häufig mit Entwicklungsverzögerungen einher. Im Elektroenzephalogramm zeigt sich oft das einzigartige, pathognomonische Bild der Hypsarrhythmie im Elektronenenzephalogramm, das aber für die Definition von infantilen Spasmen nicht zwingend auftreten muss. (5)

Es gibt viele verschiedene Ätiologien, die infantile Spasmen auslösen können, unter anderem können strukturelle Läsionen ursächlich sein. (8) Leider ist die Bildgebung

(Magnetresonanztomographie, MRT) bezüglich der Detektion solcher Läsionen in diesem Alter nicht sehr zuverlässig, da Läsionen oft nicht sichtbar sind. Dies hat mit dem

Myelinisierungsstadium des Gehirns zu tun. (9) Aus diesem Grund ist die Interpretation der klinischen Symptomatik umso wichtiger, damit sich Patienten mit Läsionen möglichst schnell einem eventuell kurativen epilepsiechirurgischen Eingriff unterziehen können. (10)

Das klinische Erscheinungsbild von infantilen Spasmen ist aber scheinbar unabhängig von der Ätiologie, also unabhängig von fokaler oder generalisierter Genese. In der Literatur ist wenig bekannt, ob fokale beziehungsweise lateralisierende Symptome auch Teil des Syndroms sein können, wie zum Beispiel bei den generalisierten Syndromen des Jugendalters. (11)

Aus diesem Grund ist das Ziel der Studie die klinische Semiologie von Patienten mit infantilen Spasmen genau zu analysieren und das Hauptaugenmerk auf fokale Symptome zu richten.

Wenn fokale Symptome zu identifizieren sind, könnten diese möglicherweise mit der Ätiologie korrelieren. Deshalb wird die Ätiologie in zwei Gruppen geteilt: sichtbar läsionell (sowohl

einseitig als auch beidseitig) gegen nicht läsionell. Würden fokale Symptome ausschließlich bei Patienten mit strukturellen Läsionen vorkommen, würde dies dazu beitragen diese

Patientengruppe strenger zu observieren, zum Beispiel mit regelmäßigen MRT-Untersuchungen, um bei bestehender Therapieresistenz möglichst früh mit der prächirurgischen Epilepsie-

Abklärung beginnen zu können.

Im ersten Teil dieser Masterarbeit werden zunächst Begriffsdefinitionen, die Klassifikation von Epilepsien und die Grundlagen zum Krankheitsbild der infantilen Spasmen erläutert.

Im zweiten Teil werden die Methoden und Ergebnisse der Studie präsentiert.

2. Begriffsdefinitonen

In der Literatur kommen einige verschiedene Begriffe rund um infantile Spasmen vor. Dies führt leider oft zu Verwirrungen hinsichtlich der Definitionen. Das folgende Kapitel soll vorneweg Klarheit schaffen. Die Abbildungen 1 und 2 schaffen noch besseres Verständnis für die Zusammenhänge der verschiedenen Begriffe.

2.1. Klinische Spasmen

Als klinische Spasmen werden ganz kurze und simultan auftretende Kontraktionen des Kopfes, des Stammes und der Extremitäten bezeichnet. Eine isolierte Kontraktion einer dieser drei Körperregionen ist auch möglich. Die Bewegungen können sich entweder als Flexion oder Extension oder auch als Mischung beider präsentieren. (12) Die Dauer eines Spasmus beträgt ungefähr ein bis zwei Sekunden. (5)

Der Unterschied zum Ausdruck der „epileptischen Spasmen“ ist laut ILAE jener, dass mit dem Begriff der klinischen Spasmen nur die Semiologie der Anfälle beschrieben wird und bei

„epileptischen Spasmen“ ein Anfallstyp gemeint ist, der darüber hinaus mit einem epileptiformen EEG assoziiert ist. (5) Ist das EEG im Zusammenhang mit klinischen Spasmen nicht

pathologisch, kann dies auch für einen nicht-epileptischen Zustand sprechen. (12)

2.2. Epileptische Spasmen

Epileptische Spasmen sind als kurze axiale Kontraktionen definiert. Es kann sich dabei um eine Flexion, eine Extension oder eine Mischung aus Flexion und Extension handeln. (13) Die Semiologie von epileptischen Spasmen kann aber beträchtlich variieren und teilweise auch schwierig zu erkennen sein. Das klinische Erscheinungsbild von epileptischen Spasmen kann von heftigen Spasmen mit Flexion des Nackens, des Bauches und der Hüfte bis zu

unscheinbaren Spasmen, die sich nur als Kopfnicken, Schulterzucken oder Flexion des Abdomens präsentieren, reichen. (14) Die Spasmen können sich symmetrisch oder

asymmetrisch präsentieren und dauern gewöhnlich einen Bruchteil einer Sekunde bis zu zwei Sekunden. Auch epileptische Spasmen sind altersabhängig und treten meist innerhalb des ersten Lebensjahres auf, können aber auch noch bis ins späte Kindesalter vorkommen. Das Auftreten der Spasmen in Clustern ist ebenfalls typisch. (13)

Epileptische Spasmen sind am häufigsten mit dem West-Syndrom assoziiert, aber auch andere Epilepsie-Syndrome, wie zum Beispiel das Lennox-Gastaut-Syndrom oder das Dravet-Syndrom und auch Epilepsien mit myoklonischen und atonischen Anfällen, sind beschrieben. (13)

Ein weiterer Punkt in der Definiton von epileptischen Spasmen, ist, dass auch das EEG pathologisch erscheinen muss, also mit einer Epilepsie vereinbar ist. Es muss aber nicht zwingend ein bestimmtes EEG-Muster, wie zum Beispiel die Hypsarrhythmie, zu finden sein.

(12)

2.3. Infantile Spasmen

Der Begriff „infantile Spasmen“ ist mit dem Begriff BNS-Epilepsie gleichzusetzen. (6) Infantile Spasmen beschreiben ein Epilepsiesyndrom, das in den meisten Fällen im ersten Lebensjahr erstmals auftritt. Die typische klinische Erscheinung tritt in Form von charakteristischen

Spasmen in Clustern auf. In vielen Fällen, aber nicht immer, sind infantile Spasmen mit dem Bild der Hypsarrhythmie im EEG assoziiert. Betroffene Kinder zeigen oft einen

Entwicklungsrückstand. (12)

Infantile Spasmen der „single-spasm“-Variante und das West-Syndrom werden als Untergruppe der infantilen Spasmen angesehen. (12)

Der Unterschied zum Begriff der „epileptischen Spasmen“ liegt darin, dass epileptische Spasmen den Anfallstyp und infantile Spasmen das Epilepsiesyndrom beschreiben. (6) Infantile Spasmen werden zur Gruppe der frühen infantilen epileptischen Enzephalopathien gezählt. (15)

2.3.1. Infantile Spasmen: „single-spasm“-Variante

In eher seltenen Fällen treten diese Spasmen nicht seriell in Clustern, sondern nur einzeln auf.

In diesem Fall werden die Spasmen, auch wenn eine Hypsarrhythmie im EEG vorhanden ist, nicht zum West-Syndrom gezählt. Infantile Spasmen der „single-spasm“-Variante (ISSV) ohne Hypsarrhythmie sind sehr selten und in diesem Fall sollen andere Diagnosen in Betracht gezogen werden. Einzelne Spasmen sind so definiert, dass eine Minute davor und eine Minute danach kein neuer Spasmus auftritt. (12)

2.3.2. West-Syndrom

Die Bezeichnung „West-Syndrom“ unterscheidet sich vom Begriff „infantile Spasmen“ dadurch, dass die Hypsarrhythmie obligat im EEG zu finden sein muss. Auch das Auftreten der Spasmen in Clustern ist erforderlich, das heißt Kinder mit sogenannter „single-spasm“-Variante fallen nicht in die Definition des West-Syndroms. Das Vorhandensein von Entwicklungsrückständen, wie es oft in der Literatur beschrieben wird, ist nicht zwingend erforderlich. (12)

2.4. Hypsarrhythmie ohne infantile Spasmen

Manchmal kommt es vor, dass bei Kindern eine Hypsarrhythmie im EEG zu sehen ist, aber klinisch nicht das Bild von infantilen Spasmen in Erscheinung tritt. Die Hypsarrhythmie ohne infantile Spasmen (HWIS) wird nicht als Subtyp von infantilen Spasmen angesehen. (12)

Abbildung 1: Begriffsdefinitionen bei Auftreten von klinischen Spasmen (12) Klinische Spasmen*

EEG**:

epileptiform

Nein

Nein

nicht infantile Spasmen oder West-Syndrom

nicht-epileptische Erkrankung, zum Beispiel benigne Myoklonien des

frühen Kindesalters

Epileptische Spasmen

Ja

Alter bei Erstmanifestation

< 2 Jahre***

Nein

anderes Syndrom, das mit Spasmen assoziiert ist, zum

Beispiel Gobbi-Syndrom Ja

Ja

EEG*: interiktales EEG ist mit infantilen Spasmen vereinbar und nicht hinweisend für ein

anderes Syndrom

Nein andere Epilepsie-Form

Infantile Spasmen

Spasmen treten in

Clustern auf Nein

Infantile Spasmen single-spasm-Variante

(ISSV)

EEG*: Hypsarrhythmie (mit oder ohne atpischen Merkmalen)

Nein

ISSVohne Hypsarrhythmie - seltene Diagnose

ISSVmit Hypsarrhythmie

EEG**: Hypsarrhythmie (mit oder ohne atypischen

Merkmalen) Ja

Nein Infantile Spasmen ohne Hypsarrhythmie

West-Syndrom

* ausgenommen subtile Spasmen

** Durchführung von Standard-, Schlaf- und Video-EEG

*** ein Alter von über 2 Jahren stellt nicht die absolute Obergrenze dar, jedoch würden ältere Kinder im Vorhinein anderen Syndromen zugeordnet werden; sind infantile Spasmen dennoch die Verdachtsdiagnose, sollten diese Fälle eindeutig als ungewöhnlich eingestuft und klar dargelegt werden (12)

* Wenn Spasmen oder Cluster klinisch nicht beobachtet werden konnten, wird ein Video- EEG für mindestens 24 Stunden empfohlen (12)

2.5. Epileptische Enzephalopathien

Der Begriff „epileptische Enzephalopathie“ beschreibt das Auftreten von epileptischer Aktivität, welche kognitive Einschränkungen beziehungsweise Verhaltensauffälligkeiten verursacht.

Wichtig für die Definition ist, dass diese epileptische Aktivität selber, also über das Maß der zugrundeliegenden Pathologie (zum Beispiel bei kortikalen Fehlbildungen) hinaus, diese Beeinträchtigungen, welche im Laufe der Zeit zunehmen können, verursacht. (2,3) Eine erfolgreiche Therapie der epileptischen Aktivität kann somit den Outcome der Patienten verbessern beziehungsweise die kognitiven Einschränkungen womöglich sogar rückgängig machen. (16)

Infantile Spasmen gehören zur Gruppe der frühen infantilen epileptischen Enzephalopathien.

Diese Gruppe ist gekennzeichnet durch schwere, teilweise therapierefraktäre Epilepsien, welche im frühen Lebensalter auftreten. Weitere Merkmale dafür sind pathologische EEG-Befunde und Störungen der Kognition. (15)

Abbildung 3: Begriffsdefinitionen bei Fehlen von klinischen Spasmen (10)

Abbildung 4: Diagnostik BNS-Epilepsie (Zitat: Management of infantile spasms)Abbildung 5: Begriffsdefinitionen bei Fehlen von klinischen Spasmen nach Lux et Osborne Spasmen (Zitat: A Proposal for Case Definitions and Outcome Measures in Studies of Infantile Spasms and West Syndrome: Consensus Statement oft he West Delphi Group)

Hypsarrhythmie im EEG

Spasmen* Nein

Hypsarrhythmie ohne infantile Spasmen (HWIS)–ev.

Subklassifizierung, abhängig von klinischen Eigenschaften

Cluster* Nein

Infantile Spasmen single-spasm-Variante mit

Hypsarrhythmie

West-Syndrom Ja

Ja

Abbildung 2: Begriffsdefinitionen bei Auftreten beziehungsweise Fehlen von Spasmen und Clustern (12)

Davon abzugrenzen ist der Begriff „developmental encephalopathy“. Dieser Begriff beschreibt das gemeinsame Auftreten von Entwicklungsverzögerungen und intellektuellen

Einschränkungen, wobei die Pathogenese hierbei unabhängig von der Epilepsie ist. (17) Dieser Begriff wurde deshalb etabliert, da viele verschiedene Faktoren zu Entwicklungsverzögerungen führen können, unter anderem auch die zugrundeliegende genetische Ätiologie. (18)

3. Epilepsie

3.1. Definition

Ein epileptischer Anfall ist ein vorübergehendes Auftreten von Symptomen aufgrund einer plötzlichen Dysfunktion des zentralen Nervensystems (ZNS) wegen abnormaler übermäßiger oder synchroner neuronaler Aktivität des Gehirns. (19)

Eine Epilepsie ist eine Störung des Gehirns, die durch eine anhaltende Veranlagung zur Entstehung epileptischer Anfälle sowie durch die neurobiologischen, kognitiven,

psychologischen und sozialen Folgen dieser Erkrankung gekennzeichnet ist. Für die Definition einer Epilepsie wird das Auftreten von mindestens einem epileptischen Anfall gefordert. (19) Für das Vorliegen einer Epilepsie, muss zumindest eine der folgenden Bedingungen zutreffen:

•

•

•

Eine Epilepsie gilt als geheilt, wenn Personen, die ein altersabhängiges Epilepsiesyndrom hatten, das typische Alter überschritten haben oder in den letzten zehn Jahren anfallsfrei geblieben sind und in den letzten fünf Jahren keine Anfallsmedikamente eingenommen haben.

(19)

3.2. ILAE-Klassifikation von Epilepsien

Seit den 1960er-Jahren werden Epilepsien klassifiziert und aufgrund immer neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse ist dies ein dynamischer Prozess, der sich immer weiterentwickelt. (3)

Nach der neuen Klassifikation der International League Against Epilepsy (ILAE) 2017 lassen sich Epilepsien in einem mehrstufigen Prozess in Anfallsform, Art der Epilepsie und

Epilepsiesyndrom einteilen. (3)

Außerdem ist es äußerst wichtig zu versuchen die zugrundeliegende Ätiologie herauszufinden, da diese beispielsweise ausschlaggebend für eine bestimmte therapeutische Maßnahme sein kann. Die Ätiologien werden in die Gruppen genetisch, metabolisch, strukturell, infektiös, immunvermittelt oder unbekannt eingeteilt. (3)

In Abbildung 3 ist das Schema der neuen Epilepsieklassifikation dargestellt. Die Diagnose wird durch verschiedene Stufen erlangt.

Abbildung 3: Epilepsieklassifikation (3)

*kennzeichnet Anfallsbeginn

3.2.1. Anfallsform

Zuerst wird die Anfallsform definiert, wobei hier die Voraussetzung ist, dass ein epileptischer Anfall bereits diagnostiziert wurde. Die Anfallsform kann fokal, generalisiert oder unklassifiziert sein und beschreibt den Beginn des Anfalls, aber auch den Ablauf der Symptome und die Gestalt des Anfalls. Unter Umständen kann diese erste Stufe die bestmögliche Stufe sein, wenn weitere Ressourcen, beispielsweise (Video-)EEG oder bildgebende Verfahren, nicht zur

Verfügung stehen oder wenn Informationen für weiterführende Diagnosen auf höheren Stufen nicht ausreichend sind, zum Beispiel dann, wenn der epileptische Anfall nur ein einziges Mal aufgetreten ist. (3)

3.2.2. Art der Epilepsie

Voraussetzung für die zweite Stufe ist eine bereits diagnostizierte Epilepsie anhand der Definitionen von 2014, (19) welche unter Punkt 3.1. aufgelistet sind.

Die zweite Stufe schließt, neben den Kategorien fokal, generalisiert und unklassifiziert, auch die Kategorie kombinierte generalisierte und fokale Epilepsie mit ein. Es können mehrere Arten von Anfällen bestehen. (3)

Die Diagnose wird in Zusammenschau des klinischen Erscheinungsbildes, des EEGs und der bildgebenden Verfahren erlangt. (3)

Anfallsformen*

fokal generalisiert unklassifiziert

Arten der Epilepsie

fokal generalisiert unklassifiziert

Kombiniert generalisiert und fokal

Epilepsiesyndrom

K o m o rb id it ä t

unbekannt immun vermittelt metabolisch

infektiös genetisch strukturell

Ätiologie

3.2.3. Epilepsiesyndrom

Danach findet, wenn möglich, die Klassifikation der dritten Stufe, des Epilepsiesyndroms, statt.

Um ein Epilepsiesyndrom zu definieren, müssen mehrere typische Merkmale, die oft gemeinsam vorkommen, auftreten. Dazu gehören die Anfallsform, das EEG-Muster und Befunde der

bildgebenden Diagnostik. Außerdem sind für die Diagnose auch Kriterien, wie das Alter bei Beginn und Remission, Triggerfaktoren, tageszeitliche Variationen und zum Teil auch die Prognose, wichtig. Auch Komorbiditäten, wie kognitive oder psychiatrische Störungen, sind bei der Diagnose eines Epilepsiesyndroms nicht selten. (3)

4. Infantile Spasmen 4.1. Geschichte

Infantile Spasmen wurden 1841 im „Lancet“ zum ersten Mal beschrieben. Dr. William James West, der Namensgeber des West-Syndroms, hat die Symptome bei seinem eigenen Kind beobachtet und diese in einem Brief erläutert. (20) In diesem Brief beschrieb er bereits viele wesentliche Aspekte dieser Erkrankung: das Alter bei Erstauftreten, das klinische

Erscheinungsbild dieser Anfälle, das Phänomen, dass die Spasmen in Clustern auftreten und den Entwicklungsrückstand, die dieses Epilepsiesyndrom verursachen kann. (21,22)

Die Hypsarrhythmie, das kennzeichnende Merkmal im EEG für infantile Spasmen

beziehungsweise das West-Syndrom, wurde erstmals 1952 von Gibbs und Gibbs beschrieben.

(22,23)

Sorel und Dusaucy-Bauloye konnten schließlich in einer Studie 1958 beobachten, dass die Behandlung mit Adrenocorticotropem Hormon (ACTH) signifikante klinische Verbesserungen zeigt und auch das EEG sich bei vielen Patienten normalisiert. (5)

4.2. Epidemiologie

Infantile Spasmen stellen die häufigste epileptische Enzephalopathie des Säuglingsalters dar.

(24)

Typischerweise treten infantile Spasmen altersspezifisch auf, die meisten Patienten werden im ersten Lebensjahr auffällig. (5)

Die Inzidenz von infantilen Spasmen wird in vielen verschiedenen Studien aus der ganzen Welt als sehr ähnlich angegeben und beträgt ungefähr 2-5/10000. (1,5,7,25) Die Lebenszeitprävalenz bei Kindern im Alter von zehn Jahren liegt bei circa 1,5-2/10000 Kindern. Diese Prävalenz wurde aus den Anamnesen erhoben. Dieser Unterschied zwischen Inzidenz und Prävalenz ist unter anderem dadurch begründet, dass die Mortalität bei infantilen Spasmen relativ hoch ist und Kinder mit infantilen Spasmen häufig andere Epilepsien entwickeln. (7)

Das erstmalige Auftreten dieser Anfälle ist zu 90 % innerhalb des ersten Lebensjahres, mit einem Höhepunkt zwischen dem vierten und dem siebten Lebensmonat. Es wird vereinzelt über Fälle berichtet, bei denen infantile Spasmen sogar schon nach dem ersten Lebenstag

beziehungsweise auch weit über das Säuglingsalter hinaus aufgetreten sind. Insgesamt treten die Spasmen aber sehr selten vor der zweiten Lebenswoche oder nach dem 18. Lebensmonat auf. (7)

Warum manche Patienten erst spät infantile Spasmen entwickeln, ist bei jenen mit postnataler (zum Beispiel ischämischer Insult) Ursache plausibel, bei jenen mit einer angeborenen Ätiologie jedoch nicht. Die Lokalisation einer kortikalen Läsion bestimmt teilweise den

Erkrankungsbeginn. Die Erstmanifestation ist bei Patienten mit Läsionen im posterioren Teil des Gehirns oft früher als bei Läsionen in der vorderen Hälfte. (26)

In vielen Studien zeigt sich in Bezug auf die Geschlechterverteilung kein signifikanter

Unterschied. (27–29) In einigen Studien lässt sich eine geringe Mehrheit auf Seiten der Buben feststellen. (1,30,31) Eine Ausnahme stellen bestimmte Mutationen dar. Beispielsweise betrifft die ARX-Mutation hauptsächlich Buben. Die CDKL5-Mutation zeigt sich öfters bei Mädchen als bei Buben. (24)

Infantile Spasmen sind in allen ethnischen Gruppen zu finden. (1)

4.3. Ätiologie

Grundlegend wird die Ätiologie einer Epilepsie, wie im Punkt 3 bereits beschrieben, in folgende sechs Gruppen eingeteilt:

•

•

•

•

•

•

Wahrscheinlich hat jeder Fall von infantilen Spasmen eine fassbare zugrundeliegende Ursache und somit könnte in Zukunft, durch noch weitere wissenschaftliche Erkenntnisse und bessere diagnostische Möglichkeiten, der Terminus „unbekannt“, beziehungsweise die älteren Termini

„idiopathisch“ und „kryptogen“, verschwinden. (32) Durch vermehrtes Einsetzen der kranialen Magentresonanztomographie und genetischer Tests hat sich die Zahl der Kinder mit

identifizierter Ätiologie bereits massiv erhöht. (33)

Infantile Spasmen haben eine große Bandbreite an möglichen Ursachen. Es konnten bisher circa 200 Ursachen beziehungsweise assoziierte Gegebenheiten identifiziert werden. (34) In vielen Fällen sind uni- oder multifokale Läsionen des Kortex die Ursache, aber es können beispielsweise auch verschiedene angeborene metabolische Störungen der Grund für die Spasmen sein. (26)

Zum Zeitpunkt der Diagnose ist häufig zuvor schon eine neurologische Störung bekannt. In anderen Fällen werden zuerst die infantilen Spasmen diagnostiziert und danach ein

neurologisches Defizit identifiziert. (35)

Die Zahl der identifizierten Ätiologien liegt in verschiedenen Studien zwischen 58 und 75 %.

Entsprechend kann bei 25 bis 42 % der Patienten keine Ursache festgestellt werden. Die Anzahl der Patienten mit bekannter Ursache steigt jedoch, wie bereits erwähnt, tendenziell.

(4,15,28,33,36,37)

In der United Kingdom Infantile Spasm Study (UKISS) waren die häufigsten Ursachen für infantile Spasmen die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) (10 %), chromosomale Störungen (8 %), Malformationen (8 %), Insulte (8 %), die tuberöse Sklerose (TSC) (7 %) und die periventrikuläre Leukomalazie und Hämorrhagie (5 %). (35)

Die Ätiologien können in pränatal, perinatal und postnatal eingeteilt werden.

Zur pränatalen Gruppe gehören unter anderem Malformationen der kortikalen Entwicklung, Neurofibromatose, chromosomale Störungen, TSC (35), und das Sturge-Weber-Syndrom. (38) In der perinatalen Gruppe findet man die HIE, Infektionen (zum Beispiel durch Herpes-Viren, Toxoplasmose-Viren oder das Cytomegalievirus), Insulte und die periventrikuläre Leukomalazie oder die periventrikuläre Blutung. (35)

Zur postnatalen Gruppe zählen endokrine und metabolische Störungen, wie zum Beispiel Hypoglykämie und Phenylketonurie, Infektionen des Gehirns beziehungsweise der Hirnhäute und cerebrovaskuläre Erkrankungen. (35)

In der folgenden Tabelle folgt eine Auflistung von häufigen Ätiologien, unterteilt in pränatale, perinatale und postnatale Ursachen. Diese Auflistung erhebt keinen Anspruch auf

Vollständigkeit.

Pränatal

Malformationen des Gehirns Corpus-Callosum-Agenesie Agyrie/Polygyrie

(Fokale) kortikale Dysplasie Schizenzephalie

Heterotopie

Holoprosenzephalie Lissenzephalie Hydrozephalus Mikrozephalie

Dandy-Walker-Syndrom

Hypoplasie des Nervus Opticus Neurokutane Syndrome Tuberöse Sklerose

Neurofibromatose

Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberger-Syndrom) Chromosomale Störungen Down-Syndrom

Miller-Dieker-Syndrom Perinatal

Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie Intrauterine Asphyxie

Periventrikuläre Leukomalazie/Blutung Infektionen

Intrakranielle Blutung Ischämischer Insult

Transiente endokrine oder metabolische Erkrankungen des Neugeborenen (zum Beispiel Hypoglykämie) Postnatal

Neoplasien des Gehirns Maligne/benigne Endokrinologische oder

metabolische Ursachen

Hypoglykämie Phenylketonurie Organische Azidurie Pyridoxinmangel Mitochondriale Defekte

Nervensystem Meningitis

Enzephalitis

Tabelle 1: Pränatale, perinatale und postnatale Ursachen von infantilen Spasmen, angelehnt an Osborne et al. (35)

Im nachfolgenden Teil werden die häufigsten Ursachen noch genauer beschrieben:

4.3.1. Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie

Hypoxisch-ischämische Enzephalopathien sind aufgrund der möglichen neurologischen Langzeitfolgen und der Mortalitätsrate sehr ernstzunehmende Krankheitsbilder. (39,40) Die Inzidenz dieser Enzephalopathie liegt bei 1-2 pro 1000 Lebendgeburten und die Hauptursache ist die perinatale Asphyxie. Die Mortalitätsrate, die derzeit bei circa 15-20 % liegt, konnte aufgrund medizinischer Fortschritte gesenkt werden, die neurologische Morbiditätsrate unter überlebenden Neugeborenen steigt allerdings. Neurologische Folgeschäden treten zu ungefähr 25 % unter den überlebenden Neugeborenen auf. Diese Folgeschäden sind unter anderem Cerebralparesen, Entwicklungsverzögerungen und Epilepsien. Die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie ist die häufigste Ursache für infantile Spasmen. (39)

Das Risiko an einer Epilepsie zu erkranken korreliert mit dem Ausmaß des Befundes einer neonatalen MRT-Untersuchung. Kinder, deren Befund sehr ausgeprägt ist, haben ein höheres Risiko an einer Epilepsie zu erkranken. (41)

Die Therapie mittels einer Hypothermie (33 bis 34 Grad Celsius für 72 Stunden), innerhalb der ersten sechs Stunden nach der Geburt, reduziert die Mortalitätsrate. (42) Umso früher

Neugeborene eine therapeutische Hypothermie erlangen, desto besser ist das Ergebnis. (43)

4.3.2. Chromosomale Anomalien

Unter den chromosomalen Störungen bei Patienten mit infantilen Spasmen ist das Down- Syndrom am häufigsten vertreten. (35) Andere Syndrome sind beispielsweise das Miller-Dieker- Syndrom und verschiedene weitere Deletionssyndrome. (5) Assoziationen bestehen ebenfalls zum Klinefelter (XXY)- und Triple-X-Syndrom oder auch zu verschiedenen Tri- und Tetrasomien.

(33)

4.3.2.1. Down-Syndrom

Das Down-Syndrom betrifft ungefähr eine von 650-1000 Geburten. Die Trisomie 21 ist die häufigste genetische Ursache für geistige Retardierung. (44) Patienten mit Down-Syndrom haben somit generell ein gehäuftes Vorkommen von diversen angeborenen und erworbenen Erkrankungen. Die Prävalenz an einer Epilepsie zu leiden, ist bei Patienten mit Down-Syndrom beachtlich größer. Bis zu 13 % aller Down-Syndrom-Patienten leiden im Laufe ihres Lebens an epileptischen Anfällen, verglichen mit circa 1,5 bis 5 % in der Normalbevölkerung. (45) Das vermehrte Auftreten von Epilepsien unter Patienten mit Down-Syndrom wird strukturellen Anomalien im Gehirn oder auch medizinischen Komplikationen, die mit Trisomie 21 einhergehen, zum Beispiel kardiovaskuläre Fehlbildungen oder Infektionen mit daraus resultierenden cerebralen Komplikationen, zugeordnet. (46,47) Infantile Spasmen sind das häufigste Epilepsiesyndrom, das bei Säuglingen mit Down-Syndrom auftritt. (45)

Cerebrovaskuläre Erkrankungen Cerebrale Blutung Ischämischer Insult

Schon das Down-Syndrom alleine verursacht neurologische Entwicklungsdefizite. Kinder mit Down-Syndrom und infantilen Spasmen haben aber vergleichsweise noch größere

Entwicklungseinbußen als jene ohne infantile Spasmen. Dies bezieht sich auf alle folgenden Bereiche: Kognition, Grob- und Feinmotorik, rezeptive und expressive Sprache. (45)

4.3.3. Malformationen der kortikalen Entwicklung

Viele verschiedenen Malformationen des Gehirns sind häufig verantwortlich für Epilepsien. In den letzten Jahren ist die Zahl an bekannten Malformationen, sowohl aufgrund zunehmender Möglichkeiten im Bereich der Bildgebung und an genetischen Testungen als auch aufgrund von besserem molekularbiologischem Verständnis an Mutationen, stark gestiegen. (48)

4.3.3.1. Fokale kortikale Dysplasie

Die fokale kortikale Dysplasie (FCD) gilt als wichtige Ursache der fokalen und leider oft auch therapierefraktären Epilepsie. (49) Unter einer FCD versteht man Störungen in der Entwicklung des cerebralen Kortex, wobei es zu falschen Anordnungen der Zellen im Gewebe kommt. (50) Die Inzidenz bei Kindern unter 16 Jahren beträgt 50/100000. Etwa ein Viertel aller Kinder mit einer FCD entwickeln eine Epilepsie. (48)

Diese Patienten profitieren häufig von epilepsiechirurgischen Eingriffen und dadurch können Patienten mit einer therapieresistenten Epilepsie oft anfallsfrei werden. (50)

Leider ist die Bildgebung (MRT) in Bezug auf Malformationen im Säuglings- bzw. Kleinkindalter nicht sehr zuverlässig. Das Gehirn entwickelt sich zu diesem Zeitpunkt noch laufend weiter und durchläuft den Prozess von stetiger Myelinisierung. (9)

4.3.4. Ischämischer Insult

Eine cerebrale Ischämie tritt bei einem von 4000 reifen Neugeborenen auf. Bei Säuglingen über einem Monat liegt die Inzidenz bei 1 von 30000. Oft geht dies unmittelbar mit neurologischen und systemischen Auffälligkeiten einher. Dann kommt es zu akut symptomatischen

epileptischen Anfällen. In anderen Fällen macht sich das ischämische Ereignis aber erst im Nachhinein bemerkbar, wenn sich Säuglinge mit Hemiparesen oder Cerebralparesen

präsentieren oder erst nach Monaten spät symptomatische epileptische Anfälle bekommen. Zu den Risikofaktoren gehören vererbte oder erworbene Thrombophilien und auch

Umwelteinflüsse. (51) Während der Geburt kommt es zur vermehrten Aktivierung von Koagulationsmechanismen, welche wahrscheinlich zu einer erhöhten Bereitschaft für ischämische Ereignisse führt. (52) Stetige Fortschritte und vermehrtes Einsetzen von

bildgebenden Verfahren haben dazu geführt, dass die Diagnose einer cerebralen Ischämie bei Neugeborenen häufiger gestellt wird. (51)

4.3.5. Tuberöse Sklerose

Die tuberöse Sklerose ist ein neurokutanes Syndrom, das am häufigsten mit infantilen Spasmen assoziiert ist. Ein Großteil der Kinder mit dieser Erkrankung hat zumindest irgendeine Form von epileptischen Anfällen. (15) Außerdem weisen die Patienten oft Entwicklungsverzögerungen auf.

Die TSC, auch Bourneville-Pringle-Syndrom genannt, ist insgesamt selten und stellt eine Multiorganerkrankung dar. Häufig betroffen sind die Haut, das ZNS, das Herz, die Lungen und die Nieren. Mutationen in den Genen TSC1 und TSC2 sind ursächlich für diese Erkrankung. Der Erbgang erfolgt autosomal-dominant. Die Erstmanifestation der tuberösen Sklerose sind, neben

charakteristischen dermatologischen Symptomen, häufig infantile Spasmen. (53) Kinder mit tuberöser Sklerose entwickeln in bis zu 50 % infantile Spasmen. (35)

Erstlinientherapie ist, anders als bei anderen zugrundeliegenden Ursachen von infantilen Spasmen, aufgrund hoher Effektivität bei tuberöser Sklerose, Vigabatrin. (54)

4.3.6. Periventrikuläre Leukomalazie und periventrikuläre Blutung

4.3.6.1. Periventrikuläre Leukomalazie

Die häufigste Form einer Gehirnschädigungen bei Frühgeborenen stellt die periventrikuläre Leukomalazie dar. Es kommt im dorsalen und lateralen Bereich der Seitenventrikel zur

Zellschädigung und Nekrose von Gehirnzellen und zur abnormalen Ansammlung von Gliazellen in der weißen Substanz. Grund dafür ist ein oft erheblicher Sauerstoffmangel. Die

periventrikuläre Leukomalazie ist bei Frühgeborenen der häufigste Grund für eine Cerebralparese. (55)

In einer Studie wurden 25 Kindern mit periventrikulärer Leukomalazie beobachtet. Acht dieser Kinder (32 %) wurden mit einer Epilepsie diagnostiziert, wobei bei sechs Kindern (75 %) die Diagnose infantile Spasmen waren. (56)

4.3.6.2. Periventrikuläre Blutung

Die periventrikuläre (und intraventrikuläre) Blutung ist hauptsächlich ein Problem bei Frühgeborenen. Die Blutung kommt zustande, wenn Blutgefäße der germinalen Matrix, im Bereich um die Hirnventrikel, rupturieren. Die Rupturen entstehen aufgrund der Unreife beziehungsweise Fragilität der Blutgefäße. Diese Blutungen können sich in den Ventrikel (intraventrikulär) ausdehnen. (57) Eine periventrikuläre Blutung wird meist mithilfe des Ultraschalls diagnostiziert. (58) Die Einteilung erfolgt nach Papile et al. in Grad 1 bis 4, (59) wobei diese Klassifikation schon mehrmals für den Ultraschallgebrauch abgeändert und modifiziert wurde. (60)

4.4. Klinisches Erscheinungsbild

Infantile Spasmen zu erkennen, kann schwierig sein, da sie sich teilweise sehr subtil und

unscheinbar präsentieren. Dies führt leider oft zu Diagnoseverzögerungen. (4) Die Ähnlichkeit zu anderen frühkindlichen Bewegungen, wie den benigne Schlafmyoklonien oder der Moro-Reflex, erschweren die Diagnose oft zusätzlich. (61) Oft sind die Anfälle nämlich nur für den Bruchteil einer Sekunde zu sehen beziehungsweise nur mit einem Video-EEG zu erkennen. (62) Vor dem Auftreten des typischen klinischen Erscheinungsbildes können verschiedene uncharakteristische Frühsymptome vorkommen. Diese Symptome können von geringerem Blickkontakt, Entwicklungsrückschlägen, stereotypen Bewegungsabläufen, Schmatzen, Wischbewegungen mit den Händen, Gähnen, (62) vermindertem Muskeltonus bis hin zum Verlust der Fähigkeit zu greifen reichen. Bevor es zum Auftreten von infantilen Spasmen kommt, kann es außerdem vorkommen, dass eine andere Art von epileptischen Anfällen auftritt. (26) Häufig weinen oder schreien die Kinder vor dem Auftreten der Spasmen. Klinische

Erscheinungen, welche oft zusätzlich auftreten, sind Zyanose, Blässe oder Veränderungen der Atem- oder Herzfrequenz. (4) Änderungen der Atemfrequenz treten häufiger auf, Änderungen

Das klinische Anfallsmuster von infantilen Spasmen ist pathognomonisch und lässt sich aus dem Synonym für infantile Spasmen, BNS-Epilepsie, ableiten:

•

•

•

Infantile Spasmen präsentieren sich klinisch durch plötzliche und sehr kurze Kontraktionen des Nackens, des Stammes, der Arme und Beine. (4) Das Ausmaß und auch die Intensität der Spasmen können unter verschiedenen Patienten erheblich variieren. Die Klinik reicht hier von massiven Muskelkontraktionen, die die Säuglinge komplett zusammenkrümmen lassen, bis hin zu kaum merkbaren Muskelkontraktionen. (1,63)

Meist sind die Spasmen bilateral und symmetrisch, sie können aber auch asymmetrisch sein.

(63)

Typischerweise treten diese Spasmen in Clustern auf und können bis zu hundert Mal am Tag auftreten. Oft treten die Spasmen beim Einschlafen oder Aufwachen auf. Die Kontraktionen zeigen sich häufiger als Flexion, oft aber auch als Extension. Flexion und Extension können auch gemischt auftreten. (4)

Ein einzelner Spasmus dauert weniger als eine Sekunde bis zu fünf Sekunden lang. (7) Manchmal treten außerdem fokale Ereignisse, wie einseitige Zuckungen oder tonische Kontraktionen, verzerrte Gesichtsausdrücke oder Blickdeviationen auf. (64) Letztere können isoliert auftreten oder auch von einer rhythmischen Bewegung, die einem Nystagmus gleicht, gefolgt werden. (63)

Nach einem Anfall verfallen manche Kinder in eine Bewegungsarmut oder zeigen sich apathisch auf äußere Eindrücke. Dies kann bis zu 90 Sekunden lang andauern. (63)

Bei einem Drittel bis zu einer Hälfte der Patienten tritt noch ein anderer Anfallstyp neben den Spasmen auf. Diese können den Spasmen vorhergehen oder zum gleichen Zeitpunkt klinisch auffällig werden. (7)

4.5. Pathophysiologie

Die genauen pathophysiologischen Mechanismen, die zur Entstehung von infantilen Spasmen beitragen, sind bisher nicht geklärt. (1,22) Da die Ursachen für die infantilen Spasmen unter den verschiedenen Patienten ein großes Spektrum aufweisen, ist anzunehmen, dass es

wahrscheinlich gemeinsame Mechanismen der unterschiedlichen Ätiologien gibt, die zu diesen charakteristischen Spasmen führen. (1) Die große Spannbreite der Latenzzeit lässt darauf schließen, dass wahrscheinlich viele verschiedene Variablen in der Pathogenese der Krankheit eine Rolle spielen. (32)

Es gibt Ursachen, zum Beispiel die Lissenzephalie, die den ganzen Kortex betreffen, aber auch viele Ursachen, die nur einen fokalen Herd aufweisen, beziehungsweise Ursachen subkortikalen Ursprungs. Dies führt zur Hypothese, dass eine Schädigung beziehungsweise Unterbrechung des neuronalen Netzwerks (15), und die dadurch gestörte Interaktion zwischen kortikalen und

subkortikalen Strukturen im sich entwickelnden Gehirn, zur Entstehung der Spasmen beitragen.

(26)

Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass Pathologien im Hirnstamm ebenfalls in der Pathophysiologie relevant sind. Diese Hypothese wird dadurch gestützt, dass Kinder mit Dysfunktionen, die den Hirnstamm betreffen, Spasmen entwickeln können. (65)

Die Tatsache, dass das EEG-Muster, die Hypsarrhythmie, generalisiert auftritt und sich die Klinik ebenfalls häufig generalisiert präsentiert, die Läsion im Gehirn aber oft nur ein fokaler Herd ist, wirft überdies Fragen auf. Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass sich die fokale kortikale

Läsion bis zu den Basalganglien, vor allem im Thalamus, ausbreitet, somit das thalamo-kortikale Netzwerk stört und so ein generalisiertes Bild, sowohl im EEG als auch im klinischen

Erscheinungsbild, zeigt. (15)

Das gute Ansprechen von Kindern mit infantilen Spasmen auf die Therapie mit ACTH, gegensätzlich zu Kindern, die an einer anderen generalisierten Epilepsie leiden, lässt eine Fehlfunktion in der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse vermuten. (66,67)

Eine immunologische Ursache für dieses Epilepsiesyndrom wird ebenfalls diskutiert. (15,68–70) Dies ist darauf zurückzuführen, dass einige Gene, die mit infantilen Spasmen assoziiert sind, auch mit inflammatorischen Kaskaden und Signalwegen in Zusammenhang stehen. (15)

4.6. Diagnostik

Wichtig für die Diagnostik ist die klinische Untersuchung und eine genaue Anamnese. Viele Eltern haben oft selbst schon ein Video mit den epileptischen Spasmen aufgezeichnet, womit sich die Anamnese einfacher gestaltet. Das EEG ist außerdem unverzichtbar. Wenn die Diagnose von infantilen Spasmen gestellt ist, muss noch weiter evaluiert werden, was die zugrundeliegende Ursache für die Spasmen ist, da dies einen Einfluss auf die Behandlung und auch auf die Prognose hat. (61) Dazu sollten ein MRT und gegebenenfalls genetische und metabolische Testungen durchgeführt werden. (61,71)

*Patienten, die aufgrund der Klinik ziemlich wahrscheinlich an infantilen Spasmen leiden beziehungsweise andere auffällige Befunde im EEG aufweisen, sollten sich trotzdem zeitnah einer bildgebenden Diagnostik unterziehen; es ist in diesen Fällen nicht ratsam, ein

pathologisches EEG abzuwarten, da die Hypsarrhythmie nicht zwingend für die Diagnose auftreten muss (61)

4.6.1. Elektroenzephalographie

Der klinische Verdacht auf infantile Spasmen wird durch das EEG bestätigt. (1) Bei klinischem Verdacht auf infantile Spasmen wird ein Video-EEG in ausreichender Länge, am besten mindestens für 24 Stunden lang, empfohlen, um die verschiedenen Schlaf- und Wachstadien aufzuzeichnen. Im Idealfall sollten die Spasmen und die Hypsarrhythmie erfasst werden. (72) Dieses EEG-Muster, die Hypsarrhythmie, ist einzigartig und lässt infantile Spasmen von anderen Epilepsien gut unterscheiden. (73) Die Hypsarrhythmie tritt interiktal auf. (22)

4.6.1.1. Interiktal

4.6.1.1.a Hypsarrhythmie

Das häufigste Muster im EEG bei infantilen Spasmen ist die Hypsarrhythmie. (74) Die Hypsarrhythmie ist eher am Beginn der Erkrankung zu detektieren. (75) Es ist das

eindrucksvollste Muster, das dieses Epilepsiesyndrom zu bieten hat, aber nicht das einzige, welches bei infantilen Spasmen auftreten kann. Es tritt bei 40 bis 70 % der Patienten auf. (76) Dieses Muster besteht aus sehr spannungsreichen Slow-Waves (bis zu 500 μV), die mit Spikes und Sharp-Waves, die in jedem Bereich des Kortex willkürlich auftreten können, vermischt sind.

Anamnese und körperliche Untersuchung

Video-EEG (im Schlaf und im Wachzustand)

MRT des Gehirns

Hypsarrhythmie Keine Hypsarrhythmie*

24h-Video-EEG oder Wiederholung des Routine-EEGs nach 1-2

Wochen

Keine Hinweis auf Spasmen im EEG und keine weiteren

klinischen Vorfälle EEG bestätigt Diagnose von

infantilen Spasmen oder Klinik ist unverändert

andere Diagnosen erwägen, weitere Entwicklung

verfolgen unauffällig

pathologisch

SNP oder CGH Mikroarray

Epilepsie-Panel

Metabolische Untersuchungen weitere Untersuchungen je

nach Diagnose

vereinbar mit Spasmen

Abbildung 4: Diagnostik von infantilen Spasmen (61)

Die Spikes können in Dauer und Örtlichkeit jederzeit variieren und verteilen sich asynchron über beide Hemisphären, sodass ein komplett chaotisches und desorganisiertes Bild entsteht. (76) Manche Patienten zeigen im EEG auch eine asymmetrische Hypsarrhythmie, auch

Hemihypsarrhythmie genannt. Dieser Zustand könnte mit einer strukturellen Läsion im Gehirn verbunden sein. (22,77,78)

Am deutlichsten sieht man dieses Muster normalerweise, wenn sich die Kinder im non-REM- Schlaf befinden. Im REM-Schlaf ist das Muster üblicherweise reduziert oder verschwindet sogar gänzlich. (7,74,79) Die Hypsarrhythmie kann im Wachzustand fehlen oder kurzzeitig während der Aufwachphase oder auch während einem Cluster verschwinden. (7)

Da die Hypsarrhythmie ein altersgebundenes Phänomen ist, ist die Hypsarrhythmie im EEG irgendwann im Verlauf der Erkrankung nicht mehr zu finden. (7)

Für die Diagnose von infantilen Spasmen ist das Auftreten einer Hypsarrhythmie aber nicht zwingend erforderlich. Es gibt also Patienten, die an infantilen Spasmen leiden, aber keine Hypsarrhythmie entwickeln. (26)

In Abbildung 5 ist das charakteristische Bild der Hypsarrhythmie zu sehen.

4.6.1.1.b Andere interiktale Muster

Es existieren neben der Hypsarrhythmie auch andere interiktale Muster. Dazu gehören beispielsweise fokale beziehungsweise multifokale Spikes und Sharp-Waves, pathologisch langsame oder schnelle Rhythmen, diffuse oder fokale Verlangsamungen, paroxysmal

auftretende langsame und schnelle Bursts und langsame Spike-Wave-Komplexe. Diese Muster können isoliert oder in verschiedenen Konstellationen auftreten. (22)

Abbildung 5: Hypsarrhythmie bei infantilen Spasmen (53)

Selten zeigt das EEG keinen pathologischen Befund. In diesen Fällen ist es wahrscheinlich, dass epileptiforme Muster zu einem früheren Zeitpunkt schon aufgetreten sind oder noch auftreten werden. (22)

4.6.1.2. Iktal

Das EEG-Muster, während der iktalen Phase, ist sehr variabel. (63,76) Kellaway et al. konnten in ihrer Studie zumindest elf unterschiedliche iktale Muster identifizieren. Das häufigste iktale Muster zeigt spannungsreiche Slow-Waves und eine vorübergehende Abflachung der Aktivität.

Das iktale EEG lässt keine Rückschlüsse auf das klinische Erscheinungsbild der Spasmen zu.

(63)

4.6.2. Abklärung der Ätiologie

Nachdem die Diagnose der infantilen Spasmen mittels Klinik und EEG gestellt wurde, soll versucht werden, die zugrundeliegende Ätiologie zu identifizieren. (1) Dies ist deshalb wichtig, weil bestimmte Ätiologien einer spezifischen Therapie bedürfen. (80)

4.6.2.1. Magnetresonanztomographie

Bei jedem diagnostizierten Fall von infantilen Spasmen, ist es empfohlen, bildgebende

Verfahren, zur Detektion von möglichen ursächlichen Läsionen, anzuwenden. (1,72,80–82) Das MRT wird der Computertomographie (CT) vorgezogen, da in der MRT Läsionen festzustellen sind, die unter Umständen im CT nicht zu sehen sind. (81)

Ein Problem der MRT bei Säuglingen beziehungsweise Kleinkindern ist, dass Läsionen aufgrund des Myelinisierungsprozesses leider übersehen werden können. (9,83) Deshalb sollten spezielle MRT-Sequenzen angewendet werden. (83)

4.6.2.2. Metabolische Testung

Verglichen mit anderen diagnostischen Methoden, liefern metabolische Testungen eher selten die zugrundeliegende Ursache der infantilen Spasmen. In einer Studie von Wirrel et al. wurden durch metabolische Testungen nur in 4,5 % der Fälle metabolische Ursachen identifiziert.

Metabolische Testungen können beispielsweise mithilfe von Serum, Urin oder

Cerebrospinalflüssigkeit durchgeführt werden. (71) Beispiele für metabolische Störungen, die mit infantilen Spasmen assoziiert sind, sind beispielsweise Pyridoxinmangel, Biotinidasemangel, mitochondriale Defekte und Phenylketonurie. (4)

4.6.2.3. Genetische Testung

Eine genetische Prädisposition scheint entscheidend für das Auftreten von infantilen Spasmen zu sein. (84) Genetische Testungen ermöglichen eine noch genauere Diagnostik in Bezug auf die Ätiologie der Spasmen. (85)

Genetische Faktoren spielen in Bezug auf infantile Spasmen seit mehreren Jahrzehnten eine immer größere Rolle. Anfangs konnte man öfters familiäre Häufungen bei Geschwistern oder Zwillingen beobachten. Dieses höhere familiäre Risiko ließ auf genetische Faktoren

rückschließen. Heute sind bereits zahlreiche Genloci bekannt, die in der Pathogenese von infantilen Spasmen eine Rolle spielen. (5) In letzter Zeit wurden einige de-novo-Mutationen verschiedener Gene entdeckt, die mit infantilen Spasmen assoziiert sind. (24,86–89)

Es sind bereits Gene bekannt, die innerhalb einer Familie vererbt werden. (90) Zwei Mutationen, in den Genen ARX und CDKL5, sind mit dem Erscheinungsbild der infantilen Spasmen

assoziiert, insbesondere dann, wenn zusätzlich Entwicklungsverzögerungen auftreten. Diese Gene befinden sind hauptsächlich im Gehirn und sind in der Fetalperiode aktiv. (5) Sie sich auf der Chromosomenregion Xp22 lokalisiert und, wenn sie intakt sind, scheinen sie für eine normale Entwicklung des Gehirns entscheidend zu sein. (5,90,91)

Eine Mutation im ARX-Gen steht im Zusammenhang mit einem familiären Auftreten von

infantilen Spasmen. Die Vererbung erfolgt X-chromosomal-rezessiv und ist sehr selten. (92,93) Das CDKL5-Gen, auch bekannt als STK9-Gen, ist neben dem Auftreten von infantilen Spasmen auch mit dem Rett-Syndrom assoziiert. Der Erbgang ist ebenfalls X-chromosomal. (94,95) Viele weitere Genmuationen sind inzwischen bekannt, die mit infantilen Spasmen einhergehen.

(5,96) Weitere Beispiele sind Mutationen im DCX-, KRAS-, POMT1- und KCNQ3-Gen. (71) Die genetischen Ursachen können noch zwischen „genetisch alleine“ und „genetisch-strukturell“

unterteilt werden. In einer Studie von Wirrell et al. machten diese beiden Gruppen 14,4 % beziehungsweise 10 % in der Gesamtpopulation aus. In die Gruppe „genetisch alleine“ fällt beispielsweise das Down-Syndrom. Die häufigste Ursache für eine „genetisch-strukturelle“

Ätiologie stellt die tuberöse Sklerose dar. (71)

4.7. Therapie

Eine Therapie sollte so früh als möglich erfolgen. Außerdem sollte, neben der Beobachtung der Klinik, in regelmäßigen Abständen mittels EEG beobachtet werden, ob die Patienten suffizient auf die Therapie ansprechen. (26)

Das Therapieziel ist ein komplettes Sistieren der Spasmen und ein Verschwinden der

Hypsarrhythmie im EEG. (1) Sollten Patienten klinisch anfallsfrei sein, jedoch im EEG noch eine Hypsarrhythmie präsent sein, wird empfohlen mit Hilfe des Video-EEGs gründlich nach diskreten Anfällen zu suchen. (6)

4.7.1. Medikamentöse Therapie

4.7.1.1. Hormonelle Therapie

Hormonelle Therapien, mit Adrenocorticotropem Hormon oder Glukokortikoiden, sind in fast allen Fällen von infantilen Spasmen, mit Ausnahme von Patienten, die an tuberöser Sklerose leiden, nach derzeitigem Wissensstand, die effektivsten Therapien. (54,97) Welcher Wirkstoff, welche Dosis und welche Behandlungsdauer die besten und effektivsten sind, ist teilweise noch unklar. Der genaue Mechanismus, wie diese hormonellen Therapien gegen infantile Spasmen und die Hypsarrhythmie wirken, ist unklar. (54)

Die Nebenwirkungen der verschiedenen Präparate sind ähnlich. Schwerwiegende

Nebenwirkungen sind die Immunsuppression, die potentiell zum Tod führen kann, und auch der Bluthochdruck, der eine Herzinsuffizienz zur Folge haben kann. Aufgrund dieser zwei

Nebenwirkungen ist es erstens wichtig Infektionen zu vermeiden und zweitens regelmäßig den Blutdruck zu kontrollieren. (54)

4.7.1.1.a ACTH

Für die meisten Patienten mit infantilen Spasmen gilt ACTH als die First-line-Therapie. (1,98,99) Es wurde in mehreren Studien gezeigt, dass ACTH der Gabe von Glukokortikoiden, zum

Beispiel Prednisolon, überlegen ist. (100–102)

Eine hochdosierte Gabe von ACTH ist weitverbreitet. In einer Studie von Riikonen et al. konnte

Gabe von hohen Dosierungen. Außerdem konnte aufgewiesen werden, dass synthetisches und natürliches ACTH gleich effektiv sind. (103)

Die Therapie mit ACTH bringt Nebenwirkungen mit sich. Fast die Hälfte aller Patienten mit infantilen Spasmen, die mit ACTH therapiert wurden, entwickelten eine Hypertension. (104) Weitere bedeutende Nebenwirkungen sind Infektionen, Elektrolytstörungen, Kardiomyopathien (105,106) und cerebrale Atrophien. (98)

4.7.1.1.b Glukokortikoide

Daten zu den Glukokortikoiden sind spärlich und deswegen werden diese Präparate nicht als First-line-Therapie empfohlen. (1,98)

Orales Prednisolon als Therapie von infantilen Spasmen sollte in hohen Dosen verabreicht werden. Einen Vorteil gegenüber ACTH stellen die geringeren Kosten dar. (107)

In einer Studie von Kapoor et al. wurde intravenöses Methylprednisolon oralem Prednisolon gegenübergestellt. Zwischen den beiden Gruppen wurde kein signifikanter Unterschied der klinischen Wirksamkeit nach zwei Wochen festgestellt, jedoch war die Remissionsrate der Patienten, die mit oralem Prednisolon therapiert wurden, nach sechs Wochen höher als in der Gruppe, die mit intravenösem Methylprednisolon therapiert wurden. Darüber hinaus war die Nebenwirkungsrate bei oralem Prednisolon geringer. (108)

Die Nebenwirkungen sind vergleichbar mit jenen der ACTH-Therapie. (1) 4.7.1.2. Vigabatrin

Vigabatrin wirkt als irreversibler Inhibitor der Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-Transaminase.

Das bewirkt höhere Konzentrationen von GABA im zentralen Nervensystem. (109) Die

Wirksamkeit wurde in mehreren randomisiert kontrollierten Studien bewiesen. Wie gut Patienten auf die Behandlung ansprechen, hängt aber auch von der zugrundeliegenden Ätiologie ab.

Verglichen mit hormonellen Therapien sind die Ansprechraten, zumindest auf kurze Sicht gesehen, mit Vigabatrin aber niedriger. Bezogen auf den Verlauf der Entwicklung profitieren Kinder mit nicht identifizierter Ätiologie mehr von einer Therapie mit Vigabatrin als von hormonellen Therapien. Außerdem scheint es, wie in mehreren Studien gezeigt wurde, dass Kinder mit tuberöser Sklerose auch besser auf Vigabatrin im Vergleich zu hormonellen

Therapien ansprechen. Deshalb ist es eine Empfehlung, dass Kinder mit tuberöser Sklerose als Ursache als Erstlinientherapie Vigabatrin erhalten. (101)

Der Einsatz dieses Medikamentes ist limitiert durch diverse Nebenwirkungen. Es sollte nicht über einen langen Zeitraum verabreicht werden, da dann das Risiko bezüglich irreversiblen Gesichtsfeldausfällen steigt. (54) Darüber hinaus kann es zu MRT-Veränderung unter Vigabatrin kommen. (6)

4.7.1.3. Kombinationstherapie (Hormonelle Therapie und Vigabatrin) Eine Kombination aus hormoneller Therapie, ACTH oder Prednisolon, und Vigabatrin ist laut der International Collaborative Infantile Spasms Study (ICISS) effektiver als eine Monotherapie.

(33,110,111)

Der Gedanke einer Kombinationstherapie entstand deswegen, da es Patienten gab, die auf eine der beiden Therapien nicht angesprochen haben, jedoch daraufhin auf die jeweilige andere Therapie gut angesprochen haben. Durch die Kombinationstherapie konnte die Ansprechrate, bezogen auf das klinische Erscheinungsbild und auf das EEG, verglichen mit alleiniger

hormoneller Therapie, erhöht werden. Unter dem Ansprechen auf die Therapie wurde ein Sistieren der Spasmen beziehungsweise eine elektroklinische Remission zwischen den Tagen