Official address Domenico Scarlattilaan 6 ● 1083 HS Amsterdam ● The Netherlands
An agency of the European Union Address for visits and deliveries Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us
Send us a question Go to www.ema.europa.eu/contact Telephone +31 (0)88 781 6000
© European Medicines Agency, 2021. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Amsterdam, 12 November 2020 EMA/CMDh/579282/2020
Co-ordination group for Human Use PSUSA/00001997/202003
Position of the Co-ordination Group for Mutual
Recognition and Decentralised Procedures for human use on Periodic Safety Update Reports for
Active substance(s): metamizole
Nationally authorised Medicinal product(s): See PRAC PSUR assessment report appendix
Basis for position
Pursuant to Article 107b of Directive 2001/83/EC, the Marketing Authorisation Holder(s) for nationally authorised medicinal products (for details see PRAC PSUR assessment report) submitted to the European Medicines Agency periodic safety update reports (PSURs) for the medicinal products containing the above referred active substance(s).
The evaluation procedure started on 2 July 2020.
The steps taken for the assessment of the PSURs are detailed in the appended Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) assessment report.
The recommendation was adopted by the PRAC on 29 October 2020.
Position
1. The CMDh, having considered in accordance with Article 107g(1) of Directive 2001/83/EC the PSUR on the basis of the PRAC recommendation and the PRAC assessment report as appended together with the detailed explanation of the scientific grounds for the differences with the PRAC
recommendation, reaches its position by consensus, on the variation to the terms of the Marketing Authorisation(s) for the medicinal products containing the above referred active substance(s), concerning the following change(s):
Update of section 4.4 and 4.8 of the SmPC to add the adverse reaction of drug-induced liver injury (DILI) with a frequency unknown and a warning to raise awareness of healthcare professionals and patients on the importance of early recognition of signs and symptoms and to avoid inadvertent re- exposure in case of a suspected or confirmed episode of DILI with metamizole-containing medicinal products use. The Package Leaflet (PL) is updated accordingly.
Anlage 2
Position of the Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures for human use on Periodic Safety Update Reports for
EMA/CMDh/579282/2020 Page 2
Update of section 4.5 of the SmPC to amend the interaction of metamizole-containing medicinal products with bupropion and cyclosporin, in order to extend the scope of this interaction to other relevant CYP2B6 and CYP3A4 substrates. The PL is updated accordingly.
The Icelandic and the Norwegian CMDh member(s) agree(s) with the above-mentioned position of the CMDh.
2. The scientific conclusions are set out in Annex I.
3. The amendments to be introduced to the product information of the medicinal products containing the above referred active substance(s) are set out in Annex II.
4. The timetable for the implementation of this CMDh position is set out in Annex III.
Further to the above-mentioned routine risk minimisation and communication measures, if deemed necessary at MS level, the marketing authorisation holder(s) should inform healthcare professionals via a Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) on the risk of DILI associated with metamizole-containing medicinal products use. The DHPC and communication plan, as agreed by PRAC, are set out in Appendix II.
To the extent that other medicinal products containing metamizole not listed in the PRAC assessment report are currently authorised in the EU or are subject to future authorisation procedures in the EU, the CMDh recommends that the concerned Member States and Marketing Authorisation Holders take due consideration of this CMDh position.
1
Anhang I
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Gründe für die Änderung der Bedingungen der Genehmigung(en) für das Inverkehrbringen
2
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen
Unter Berücksichtigung des PRAC-Beurteilungsberichts zum PSUR/zu den PSURs für Metamizol wurden folgende wissenschaftlichen Schlussfolgerungen gezogen:
In Anbetracht der aus veröffentlichten Fällen, Fallserien und Spontanberichten verfügbaren Daten zu arzneimittelbedingten Leberschäden, einschließlich einiger Fälle mit wahrscheinlicher Kausalität und einer positiven Re-Challenge, sowie in Anbetracht des plausiblen biologischen Mechanismus ist der PRAC der Ansicht, dass ein Kausalzusammenhang zwischen Metamizol und einem
arzneimittelbedingten Leberschaden eine zumindest plausible Möglichkeit darstellt. Der PRAC ist zu dem Schluss gekommen, dass die Produktinformation von Metamizol-haltigen Produkten
entsprechend ergänzt werden sollte.
Basierend auf der Bewertung pharmakokinetischer in-vitro-/ex-vivo-Daten, Einzelfallberichten und der weltweiten wissenschaftlichen Literatur ist der PRAC ebenfalls zu dem Schluss gekommen, dass die gewichtete kumulative Evidenz ausreicht, um das Vorhandensein eines Risikos einer
pharmakokinetischen Wechselwirkung von Metamizol mit CYP2B6- und CYP3A4-Substraten mittels Enzyminduktion zu unterstützen. Daher sollte die bereits in der Produktinformation von Metamizol- haltigen Arzneimitteln enthaltene Wechselwirkung mit Bupropion und Ciclosporin um andere CYP2B6- und CYP3A4-Substrate ergänzt werden, für die es ausreichend dokumentierte Fälle eines signifikant verringerten therapeutischen Spiegels und/oder eines Mangels an Wirksamkeit gibt.
Die CMDh stimmt den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen des PRAC zu.
Gründe für die Änderung der Bedingungen der Genehmigung(en) für das Inverkehrbringen Die CMDh ist auf der Grundlage der wissenschaftlichen Schlussfolgerungen für Metamizol der Auffassung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Arzneimittels/der Arzneimittel, das/die Metamizol enthält/enthalten, vorbehaltlich der vorgeschlagenen Änderungen der Produktinformationen,
unverändert ist.
Die CMDh nimmt die Position ein, dass die Genehmigung(en) für das Inverkehrbringen der Arzneimittel, die Gegenstand dieses PSUR-Bewertungsverfahrens (PSUSA) sind, geändert werden soll(en). Sofern weitere Arzneimittel, die Metamizol enthalten, derzeit in der EU zugelassen sind oder künftigen Zulassungsverfahren in der EU unterliegen, empfiehlt die CMDh, diese Genehmigungen für das Inverkehrbringen entsprechend zu ändern.
3
Anhang II
Änderungen der Produktinformation des/der national zugelassenen Arzneimittel(s)
4
In die entsprechenden Abschnitte der Produktinformation aufzunehmende Änderungen (neuer Text ist unterstrichen und fett, gelöschter Text ist durchgestrichen)
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Abschnitt 4.4 Der folgende Warnhinweis sollte hinzugefügt werden:
Arzneimittelbedingter Leberschaden
Fälle von akuter Hepatitis, die ein vorwiegend hepatozelluläres Muster hatten und innerhalb weniger Tage bis weniger Monate nach Behandlungsbeginn auftraten, wurden bei Patienten berichtet, die mit Metamizol behandelt wurden. Zu den Anzeichen und Symptomen zählten erhöhte Leberenzymwerte im Serum mit oder ohne Ikterus, häufig im Zusammenhang mit anderen Arzneimittelüberempfindlichkeits-Reaktionen (z. B. Hautausschlag,
Blutbildveränderungen, Fieber und Eosinophilie) oder begleitet von Merkmalen einer Autoimmunhepatitis. Die meisten Patienten erholten sich nach Absetzen der
Metamizolbehandlung. In Einzelfällen wurde jedoch von einer Progression zum akuten Leberversagen mit der Notwendigkeit einer Lebertransplantation berichtet.
Der Mechanismus des metamizolbedingten Leberschadens ist nicht eindeutig geklärt. Aus den Daten ergeben sich jedoch Hinweise auf einen immun-allergischen Mechanismus.
Patienten sollten angewiesen werden, sich an Ihren Arzt zu wenden, falls Symptome auftreten, die auf einen Leberschaden hinweisen. Bei solchen Patienten sollte die Behandlung mit
Metamizol abgesetzt und die Leberfunktion überprüft werden.
Metamizol sollte nicht erneut angewendet werden, wenn zuvor unter der Behandlung mit Metamizol ein Leberschaden aufgetreten ist, für den keine andere Ursache gefunden werden konnte.
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Abschnitt 4.8
Die folgende(n) Nebenwirkung(en) sollten unter der Systemorganklasse Leber- und Gallenerkrankungen unter der Häufigkeitskategorie nicht bekannt hinzugefügt werden:
Arzneimittelbedingter Leberschaden einschließlich akuter Hepatitis, Ikterus, erhöhter Leberenzyme (siehe Abschnitt 4.4)
Packungsbeilage
Abschnitt 2. Was sollten Sie vor der <Einnahme> <Anwendung> von X beachten?
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Leberprobleme
Bei Patienten, die Metamizol einnehmen, wurde über eine Leberentzündung berichtet, wobei sich Symptome innerhalb weniger Tage bis weniger Monate nach Behandlungsbeginn
entwickelten.
Brechen Sie die <Einnahme> <Anwendung> von X ab und wenden Sie sich an einen Arzt, wenn bei Ihnen Symptome von Leberproblemen auftreten wie Unwohlsein (Übelkeit oder Erbrechen), Fieber, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, dunkler Urin, heller Stuhlgang, Gelbfärbung der Haut oder des weißen Teils der Augen, Juckreiz, Ausschlag oder Schmerzen im Oberbauch. Ihr Arzt wird Ihre Leberfunktion überprüfen.
Sie sollten X nicht <einnehmen> <anwenden>, falls Sie bereits früher ein Metamizol-haltiges Arzneimittel angewendet haben und Leberprobleme aufgetreten sind.
5
Abschnitt 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Brechen Sie die <Einnahme> <Anwendung> von X ab und wenden Sie sich sofort an einen Arzt, wenn eines der folgenden Symptome bei Ihnen auftritt:
Unwohlsein (Übelkeit oder Erbrechen), Fieber, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, dunkler Urin, heller Stuhlgang, Gelbfärbung der Haut oder des weißen Teils der Augen, Juckreiz, Ausschlag oder Schmerzen im Oberbauch. Diese Symptome können Anzeichen eines Leberschadens sein. Siehe auch Abschnitt 2. „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“.
[Aufzählung der Nebenwirkungen]
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
Leberentzündung, Gelbfärbung der Haut oder des weißen Teils der Augen, erhöhter Blutspiegel von Leberenzymen.
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Abschnitt 4.5 Die Wechselwirkungen sollten wie folgt geändert/überarbeitet werden:
Pharmakokinetische Induktion von metabolisierenden Enzymen:
Metamizol kann metabolisierende Enzyme einschließlich CYP2B6 und CYP3A4 induzieren.
Die gleichzeitige Anwendung von Metamizol mit Bupropion, Efavirenz, Methadon, Valproat, Ciclosporin, Tacrolimus oder Sertralin kann eine Reduktion der Plasmakonzentration dieser Arzneimittel mit einer potenziellen Abnahme der klinischen Wirksamkeit bewirken. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Metamizol Vorsicht geboten; das klinische Ansprechen und/oder die Wirkstoffspiegel sollten entsprechend überwacht werden.
Metamizol kann eine Abnahme der Ciclosporin-Serumspiegel bewirken. Die Ciclosporin-Spiegel müssen daher überwacht werden, wenn gleichzeitig Metamizol angewendet wird.
Packungsbeilage
Abschnitt 2. Was sollten Sie vor der <Einnahme> <Anwendung> von X beachten?
<Einnahme> <Anwendung> von X zusammen mit anderen Arzneimitteln
• Bupropion, ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen und zur Raucherentwöhnung
• Efavirenz, ein Arzneimittel zur Behandlung von HIV/AIDS
• Methadon, ein Arzneimittel zur Behandlung der Abhängigkeit von illegalen Substanzen (sogenannte Opioide)
• Valproat, ein Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen
• Tacrolimus, ein Arzneimittel zur Vorbeugung von Organabstoßungsreaktionen bei transplantierten Patienten
• Sertralin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen
6
Anhang III
Zeitplan für die Umsetzung dieser Stellungnahme
7
Zeitplan für die Umsetzung dieser Stellungnahme
Annahme der Stellungnahme der CMDh: Sitzung der CMDh im November 2020 Übermittlung der Übersetzungen der Anhänge
der Stellungnahme an die zuständigen nationalen Behörden:
27. Dezember 2020
Umsetzung der Stellungnahme
durch die Mitgliedstaaten (Einreichung der Änderung durch den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen):
25. Februar 2021
