Position of the Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures for human use on Periodic Safety Update Reports for
EMA/CMDh/820310/2015 Page 1
London, 16 December 2015 EMA/CMDh/820310/2015
Co-ordination group for Human Use PSUSA/00002204/201504
Position of the Co-ordination Group for Mutual
Recognition and Decentralised Procedures for human use on Periodic Safety Update Reports for
Active substance: ofloxacin (topical use)
Nationally authorised Medicinal product(s): See PRAC PSUR assessment report appendix
Basis for position
Pursuant to Article 107b of Directive 2001/83/EC, the Marketing Authorisation Holder(s) for nationally authorised medicinal products (for details see PRAC PSUR assessment report) submitted to the European Medicines Agency periodic safety update reports (PSURs) for the medicinal products containing the above referred active substance(s).
The evaluation procedure started on 6 August 2015.
The steps taken for the assessment of the PSURs are detailed in the appended Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) assessment report.
The recommendation was adopted by the PRAC on 3 December 2015.
Position
1. The CMDh, having considered in accordance with Article 107g(3) of Directive 2001/83/EC the PSUR on the basis of the PRAC recommendation and the PRAC assessment report as appended, reaches their position by consensus on the variation to the terms of the Marketing Authorisation(s) for the medicinal products containing the above referred active substance(s), concerning the following change(s):
Update of section 4.4 and 4.8 of the SmPC for ofloxacin (ophthalmic formulation) to add the adverse reactions periorbital oedema (including eyelid oedema), Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis with a frequency not known. The Package leaflet is updated accordingly.
The Icelandic and the Norwegian CMDh member(s) agree(s) with the above-mentioned recommendation of the CMDh.
2. The scientific conclusions are set out in Annex I.
3. The amendments to be introduced to the product information of the medicinal products containing the above referred active substance(s) are set out in Annex II.
Anlage 2
Position of the Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures for human use on Periodic Safety Update Reports for
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4. The timetable for the implementation of this CMDh position is set out in Annex III.
To the extent that other medicinal products containing ofloxacin (topical use) not listed in the PRAC assessment report are currently authorised in the EU or are subject to future authorisation procedures in the EU, the CMDh recommends that the concerned Member States and Marketing Authorisation Holders take due consideration of this CMDh position.
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Anhang I
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründung für die Änderung der Bedingungen für die Genehmigung(en) für das Inverkehrbringen
2 Wissenschaftliche Schlussfolgerungen
Unter Berücksichtigung des PRAC-Beurteilungsberichts zu den PSURs für Ofloxacin (topische Anwendung) lauten die wissenschaftlichen Schlussfolgerungen wie folgt:
Während des Berichtszeitraums gingen fünf Fallberichte über Augenlidödeme ein. Insgesamt wurden zwanzig Fälle von Augenlidödemen, davon vier schwerwiegende, identifiziert. Bei der Mehrzahl der nicht schwerwiegenden Fälle berichteten die Patienten von einer Verbesserung nach dem Absetzen des Medikaments (positive Dechallenge) und von einem Auftreten des Ereignisses ein bis drei Tage nach der Ofloxacinbehandlung. Darüber hinaus ist das periorbitale Ödem, basierend auf Erfahrungen nach der Markteinführung, eine bereits identifizierte Nebenwirkung. Angesichts der verfügbaren Daten kam das PRAC daher zu dem Schluss, dass ausreichend Belege dafür vorliegen, dass ein
Kausalzusammenhang zwischen Augenlidödem und Ofloxacin (ophtalmologische Rezeptur) besteht. In Abschnitt 4.8 der Zusammenfassung der Produktmerkmale sollte die Nebenwirkung periorbitales Ödem (einschließlich Augenlidödem) mit nicht bekannter Häufigkeit aufgenommen werden.
Insgesamt wurden drei Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und ein Fall von toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet. Die Beurteilung des Kausaleffekts bei der Untersuchung der zeitlichen Beziehung, biologischen Plausibilität, Einheitlichkeit und alternativer Erklärungen lässt nicht auf einen
Kausalzusammenhang mit dem Stevens-Johnson-Syndrom schließen. Der Fallbericht über toxische epidermale Nekrolyse stellte eine klassische klinische Manifestation und eine zeitliche Beziehung mit der Ofloxacinbehandlung dar. Allerdings reagierte der Patient in der Vergangenheit allergisch auf Fluorchinolone, was eine Kontraindikation für die Ofloxacinbehandlung ist.
Da das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse bekannte Nebenwirkungen der systemischen Rezeptur von Ofloxacin sind und da Fälle berichtet wurden, kann ein
Kausalzusammenhang nicht vollständig ausgeschlossen werden. Das PRAC empfiehlt daher, den Wortlaut bezüglich des Steven-Johnsons-Syndroms in Abschnitt 4.4 zu löschen, der keine Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung enthält, und beide Nebenwirkungen, also das Stevens- Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse, zu Abschnitt 4.8 der Zusammenfassung der Produktmerkmale mit nicht bekannter Häufigkeit hinzuzufügen.
Angesichts der im bzw. in den geprüften PSUR-Bericht(en) dargelegten Daten kam der PRAC zu dem Schluss, dass Änderungen der Produktinformationen von Arzneimitteln, die Ofloxacin
(ophtalmologische Rezeptur) enthalten, berechtigt waren.
Bezüglich Ofloxacin-Rezepturen für die Ohren wurden während des Berichtszeitraums keine neuen relevanten Wirksamkeits- oder Sicherheitserkenntnisse gewonnen. Daher bleibt das Nutzen-Risiko- Verhältnis von Ofloxacin (als Rezeptur für die Ohren) unverändert.
Die CMDh stimmt den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen des PRAC zu.
Begründung für die Änderung der Bedingungen für die Genehmigung(en) für das Inverkehrbringen
Auf der Grundlage der wissenschaftlichen Schlussfolgerungen für Ofloxacin (topische Anwendung) ist die CMDh der Ansicht, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln, die den aktiven Wirkstoff Ofloxacin (topische Anwendung) enthalten, vorbehaltlich der vorgeschlagenen Änderungen der Produktinformationen unverändert bleibt.
Die CMDh kommt zu dem Schluss, dass die Genehmigung(en) für das Inverkehrbringen von Produkten im Rahmen dieser einzelnen PSUR-Beurteilung geändert werden sollte(n). Wenn weitere Arzneimittel, die Ofloxacin (topische Anwendung) enthalten, derzeit in der EU zugelassen oder Gegenstand künftiger
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Zulassungsverfahren in der EU sind, empfiehlt die CMDh, diese Genehmigungen für das Inverkehrbringen entsprechend zu ändern.
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Anhang II
Änderungen der Produktinformationen der national zugelassenen Arzneimittel
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In den relevanten Abschnitten der Zusammenfassung der Produktmerkmale vorzunehmende Änderungen (neuer Text unterstrichen und fett, gelöschter Text durchgestrichen)
Nur ophtalmologische Rezeptur
Abschnitt 4.4
Eine Warnung sollte wie folgt geändert werden:
Das Stevens-Johnson-Syndrom wurde bei Patienten berichtet, die Ofloxacin enthaltende Augentropfen erhalten haben, obwohl bislang kein Kausalzusammenhang nachgewiesen werden konnte.
• Abschnitt 4.8
Folgende Nebenwirkungen sollten zur Systemorganklasse „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“ mit der Häufigkeit „nicht bekannt“ hinzugefügt werden:
• Abschnitt 4.8
Stevens-Johnson-Syndrom Toxische epidermale Nekrolyse
Folgende Aktualisierung wird ebenfalls empfohlen:
x Abschnitt 4.8 Augenerkrankungen […]
Nicht bekannt: […], Periorbitales Ödem (einschließlich Augenlidödem).
In den relevanten Abschnitten der Packungsbeilage vorzunehmende Änderungen (neuer Text unterstrichen und fett, gelöschter Text durchgestrichen)
Nur ophtalmologische Rezeptur
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Unter den schwerwiegenden Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit (kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden) sollte folgender Wortlaut hinzugefügt werden:
Potenziell lebensbedrohliche Hautausschläge (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) wurden bei Verwendung von <Arzneimittel> gemeldet. Diese erschienen anfänglich als rötliche, zielscheibenähnliche Punkte oder kreisförmige Flecken, oft mit zentraler Bläschenbildung am Rumpf.
Unter den nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit(kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden) sollte die Nebenwirkung „Schwellung des Augenlids“ wie folgt hinzugefügt werden:
- Schwellung rund um die Augen (einschließlich Schwellung des Augenlids)
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ANHANG III
Zeitplan für die Umsetzung dieser Stellungnahme
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Zeitplan für die Umsetzung der Vereinbarung
Annahme der CMDh-Vereinbarung:
CMDh-Sitzung im Dezember 2015
Übermittlung der Anhänge der Vereinbarung an die zuständigen nationalen Behörden:
30. Januar 2016
Umsetzung der Vereinbarung durch die
Mitgliedstaaten (Einreichung der Änderung durch den Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen):
30. März 2016
