Archiv "IgM-Gammopathie" (29.06.2007)

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B

eim Routine-Check oder bei der ursächlichen Klärung einer erhöhten Blutsenkung fällt insbesondere beim älteren Menschen manchmal eine

„Zacke“ in der Gamma-Fraktion der Serum-Eiweiß- Elektrophorese auf. Dieser „M-Gradient“ ist Zeichen einer monoklonalen Gammopathie, deren Ursache man suchen muss (Grafik).

Das multiple Myelom ist zwar die bekannteste Er- krankung mit monoklonaler Gammopathie, doch nicht die häufigste. Am häufigsten ist die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS). Sie wird bei mehr als 3 % der über 70-Jährigen – meist als

Zufallsbefund – entdeckt. Viele weitere Krankheiten oder Störungen mit zum Teil komplexer Pathophysio- logie und Auswirkungen auf multiple Organsysteme wie Nervensystem, Nieren, Herz, Knochen und Blut- bildung können ebenfalls ein Grund für diese Labor- veränderung sein (Kasten 1).

Das Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, auf der Basis einer selektiven Literaturaufarbeitung unter Verwen- dung eigener Forschungs- und Studiendaten die Diffe- renzialdiagnosen der IgM-Gammopathie sowie deren vielfältige Implikationen für den klinischen Alltag auf-

zuzeigen. 1

ÜBERSICHTSARBEIT

IgM-Gammopathie –

Differenzialdiagnose, Klinik und Therapie

Manfred Hensel, Peter Dreger, Anthony D. Ho

ZUSAMMENFASSUNG

Einleitung: Eine der häufigsten pathologischen Zufallsbe- funde beim Routine-Laborcheck ist beim älteren Men- schen die monoklonale Gammopathie. In circa 20 % dieser Fälle handelt es sich um den Immunglobulin-Isotyp IgM.

Methoden: Übersichtsarbeit zum Thema IgM-Gammopathie auf der Basis einer selektiven Literaturaufarbeitung und unter Verwendung eigener Forschungs- und Studiendaten.

Ergebnisse: Die IgM-Gammopathie wird meist mit der Ma- kroglobulinämie Waldenström assoziiert. Hinter der Verän- derung dieses Laborwerts können sich jedoch viele weitere Krankheiten oder Störungen mit Auswirkungen auf multiple Organsysteme verbergen. Die wichtigste Differen- zialdiagnose ist die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) vom Typ IgM. Sie geht pro Jahr in 1,5 % der Fälle in eine lymphoproliferative Erkran- kung über. Die „IgM-assoziierten Erkrankungen“ zeichnen sich durch den Nachweis eines monoklonalen IgM und damit verbundenen Symptomen wie Polyneuropathie, Kryo- globulinämie und andere Autoimmunphänomene aus. Dis- kussion: Durch Fortschritte im Verständnis der Pathophy- siologie und der Diagnostik sowie die Verfügbarkeit inno- vativer Behandlungsmethoden besteht künftig die Aus- sicht, sowohl die Symptome der IgM-assoziierten Erkran- kungen als auch die Prognose der Makroglobulinämie Wal- denström zu verbessern.

Dtsch Arztebl 2007; 104(26): A 1907–13.

Schlüsselwörter: IgM, monoklonale Gammopathie, Walden- ström, Makroglobulinämie, Lymphom

SUMMARY

MONOCLONAL IGM GAMMOPATHY – DIFFERENTIAL DIAGNOSIS, CLINICAL PRESENTATION AND THERAPY

Introduction: One of the commonest incidental findings on routine screening in the elderly is that of monoclonal gammopathy. In 20 % of cases the immunoglobulin isotype IgM is found. Methods: Selective literature review including the authors’ own research and study data. Results: IgM gammopathy, commonly known as Waldenström’s macroglobulinemia, is relatively rare. However, IgM gammopathy can signal a variety of other disorders with complex pathophysiology and the potential for multiorgan involvement. The detection of monoclonal IgM gammopathy alone does not automatically imply a diagnosis of malignancy. The most common differential diagnosis is monoclonal gammopathy of unknown significance (MGUS) type IgM, which carries a 1.5 % per year the risk of transformation into a lymphoproliferative disorder. The „IgM related disorders“ are charac- terized by monoclonal IgM in association with findings such as polyneuropathy, cryoglobulinemia and other auto- immune phenomena, in the absence of lymphomatous bone marrow infiltration. Discussion: Progress in the un- derstanding of pathophysiology, better diagnostic proce- dures and the availability of innovative treatment strategies promise improved prognosis in Waldenström’s Macroglo- bulinemia and in impairements associated with other IgM related disorders.

Dtsch Arztebl 2007; 104(26): A 1907–13.

Key words: IgM, monoclonal gammopathy, Waldenström, macroglobulinemia, lymphoma

Medizinische Klinik und Poliklinik V (Hämato- logie, Onkologie und Rheumatologie), Ruprecht-Karls- Universität Heidelberg:

PD Dr. med. Hensel, Prof. Dr. med. Dreger, Prof. Dr. med. Ho

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Differenzialdiagnose

Bei erstmaligem Auftreten eines M-Gradienten in der Serum-Eiweiß-Elektrophorese sollte man eine Immun- fixationselektrophorese des Serums und Urins zur Si- cherung der Diagnose einer monoklonalen Gammopa- thie ergänzen und die klassenspezifischen Immunglobu- line quantitativ bestimmen. Hierbei ist auch der Immun- globulin-Isotyp feststellbar, das heißt der Nachweis eines monoklonalen IgG, IgA oder IgM beziehungsweise die korrespondierende Leichtkette κoder λ(Grafik).

Die Immunfixationselektrophorese ist lediglich bei Primärdiagnose und gegebenenfalls bei der Überprü- fung des Therapieerfolges notwendig. Die quantitative Messung freier Leichtketten im Serum ist eine neue, sehr sensitive Methode. Sie kann hilfreich sein bei Ab- schätzung von Prognose und Verlaufskontrolle der Er- krankung. Die wichtigste Differenzialdiagnose der IgM-Gammopathie ist die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) vom Typ IgM. Um diesen Befund von den unten genannten lymphoproliferativen Krankheiten abzugrenzen, sind eine Knochen- markpunktion und Oberbauchsonografie erforderlich.

Daneben ist eine ausführliche Anamnese und körperli- che Untersuchung, bei der auf vergrößerte Lymphkno- ten und eine vergrößerte Milz sowie Knochenschmer- zen geachtet werden sollte, indiziert. Eine Röntgen-

untersuchung des Stammskelettes einschließlich der großen Röhrenknochen ist in der Regel nicht notwendig. Sie sollte nur bei Verdacht auf knöchernen Befall, zum Beispiel bei Knochenschmerzen, erwogen werden.

Erst wenn hierbei keine pathologischen Befunde auftreten, kann die Diagnose MGUS als Ausschlussdiagnose gestellt werden (Kasten 2).

Eine wichtige Differenzialdiagnose umfasst die so- genannten „IgM-assoziierten Erkrankungen“. Hiervon unterschieden wird die asymptomatische und sympto- matische Makroglobulinämie Waldenström (MW) (Ta- belle 1). Für die Diagnose einer MW fordert man

cden Nachweis eines monoklonalen IgM beliebiger Konzentration

c eine Knochenmarkinfiltration durch kleine Lym- phozyten mit plasmozytoider beziehungsweise Plasmazelldifferenzierung

c ein intertrabekuläres Knochenmarkbefallsmuster c den charakteristischen Immunphänotyp der Lym-

phomzellen im Knochenmark.

Schwierigkeiten bereitet gelegentlich die Abgren- zung zur „lymphozytoiden“ Variante der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Diese ist aber im Ge- gensatz zur MW CD5- und CD23-positiv.

Weitere seltene Differenzialdiagnosen einer monoklonalen IgM-Gammopathie sind das Marginalzonen- b) M-Gradient in

Eiweißelektro- phorese, c) Immunfixations- elektrophorese mit monoklonalem IgM (IgM-Molekül aus:

Pezzutto/

Burmester:

Taschenatlas Immunologie.

Stuttgart: Thieme 1998; mit freundlicher Genehmigung vom

Thieme-Verlag.)

KASTEN 1

Mögliche Ursachen einer mono- klonalen Gammopathie Typ IgM

c

c monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS)

c

c „IgM-assoziierte Erkrankungen“ (z. B. Kryoglobulinämie, kälteagglutinininduzierte hämolytische Anämie, periphere Neuropathien)

c

c Makroglobulinämie Waldenström c

c Marginalzonenlymphom c

c andere indolente Lymphome (Mantelzell-Lymphom, CLL, follikuläres Lymphom, IgM-Myelom)

KASTEN 2

Definition der monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) (1)

c

c Serum-Konzentration des monoklonalen Immunglobulins <30 g/L

c

c keine Osteolysen c

c keine Anämie

keine Hyperkalzämie oder Niereninsuffizienz, die in Zusammenhang mit einer monoklonalen Plasmazellproliferation steht

c

c im Knochenmark <10 % Plasmazellen

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lymphom (MZL) – einschließlich der mukosa-assoziierten und splenischen Subtypen (meist CD11c-positiv) – und andere B-Zell-Lymphome wie das Mantelzell- und das follikuläre Lymphom. Da die histologische Untersu- chung des Knochenmarks bei Patienten mit MW neben der Infiltration durch Lymphozyten typischerweise oft einen hohen Anteil an Plasmazellen zeigt, ist manchmal die Unterscheidung vom sehr seltenen IgM-Myelom notwendig. Dieses zeigt immunhistologisch häufig eine Expression von CD138 oder CyclinD1, darüber hinaus lassen sich Osteolysen nachweisen, die die differenzial- diagnostische Abgrenzung ermöglichen.

Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz

Bei der häufig als Zufallsbefund entdeckten Gammopa- thie unklarer Signifikanz, meist vom Immunglobulin- Isotyp IgG, seltener IgA oder IgM, handelt es sich um eine „prämaligne“ Vorstufe des multiplen Myeloms oder anderer lymphoproliferativer Erkrankungen. Die Inzi- denz nimmt im Alter zu. Nach einer aktuellen Untersu- chung in den USA findet sich bei 3,2 % der über 50- Jährigen und 5,3 % der über 70-Jährigen eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) (1).

Der Isotyp IgG trat bei 68,9 % dieser Patienten auf, IgA bei 17,2 % und IgM bei 10,8 %. Die Patienten sind defi- nitionsgemäß asymptomatisch und haben in der Regel einen monoklonalen IgM-Spiegel von weniger als 30 g/L, einen Hämoglobinwert von mehr als 12 g/dL sowie fehlende Knochenmarkinfiltration durch ein Lym- phom (2). Die Rate der Progression einer MGUS jegli- chen Isotyps in ein multiples Myelom oder eine andere lymphoproliferative Erkrankung beträgt 1 % pro Jahr.

IgM-assoziierte Erkrankungen

Bei Patienten mit einer IgM-assoziierten Erkrankung findet man sowohl ein monoklonales IgM als auch damit verbundene Symptome – wie zum Beispiel Poly- neuropathie, Kryoglobulinämie und andere Autoim- munphänomene –, jedoch ohne den Nachweis einer Lymphominfiltration im Knochenmark. Kryoglobuline sind Immunglobuline, die in der Kälte präzipitieren; sie sind verbunden mit einer Reihe von Infektions-, Au- toimmun- und Tumorerkrankungen. Die Assoziation

der essenziellen gemischten Kryoglobulinämie Typ II in 80 bis 90 % der Fälle mit der HCV-Infektion ist bekannt.

Zu den häufigsten IgM-assoziierten Erkrankungen zählen auch immunologisch vermittelte wie die kälteag- glutinininduzierte hämolytische Anämie und die peripheren Neuropathien. Verantwortlich hierfür ist die Au- toantikörperaktivität des monoklonalen IgMs gegen Glykoproteine und -lipide der peripheren Nerven. Meist handelt es sich um eine distal betonte symmetrische chronisch demyelisierende periphere Neuropathie (3).

IgM kann direkt im Gewebe – zum Beispiel den Glo- merula der Niere – eingelagert werden und so zu einem Glomerulusschaden mit Proteinurie, Dehydration und Urämie führen. Unabhängig von der Höhe des monoklonalen Proteinspiegels wird gelegentlich auch eine Amyloidose durch Leichtkettenablagerungen verursacht. Weiterhin können bei verschiedenen rheumatolo- gischen Erkrankungen, bei Aids sowie nach Organtrans- plantation sekundäre monoklonale IgM-Gammopathien auftreten, die in der beschriebenen Weise zu Komplika- tionen und Organschäden führen können.

Makroglobulinämie Waldenström

1944 beschrieb der schwedische Internist Jan Gostar Waldenström ein Krankheitsbild bei 3 Patienten, das charakterisiert war durch Müdigkeit, Nasenbluten, Lymphknotenschwellungen, schwere Anämie, niedri- ges Serumfibrinogen und hohe Blutviskosität. Bei diesen Patienten konnte ein abnormes hochmolekulares Serumprotein nachgewiesen werden, das sich später als monoklonales IgM herausstellte (4).

Der Begriff Morbus Waldenström oder Makroglobulin- ämie Waldenström wurde in der Folge verwendet für viele lymphatische Neoplasien, die durch ein monoklonales IgM charakterisiert sind. In der aktuell gültigen WHO-Klassifikation wird die MW dem lymphoplasmo- zytischen Lymphom zugeordnet und als „Lymphoplas- mocytic Lymphoma/Waldenström's Macroglobuline- mia“ bezeichnet. Der alleinige Nachweis der monoklonalen IgM-Produktion entspricht noch nicht automatisch dem Morbus Waldenström, weil diese Laborabnormität auch bei verschiedenen anderen B-Zell-Lymphomen sowie bei MGUS auftreten kann. Der Begriff MW als ei- genständige klinisch-pathologische Entität sollte nur für

MW, Makroglobulinämie Waldenström; IgM, Immunglobulin M; MGUS, monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz

* Bei vereinzelten Patienten fragliche KM-Infiltration, d. h. Nachweis klonaler B-Zellen in der Flow-Zytometrie oder PCR, aber unauffällige KM-Histologie TABELLE 1

Klassifikation der Makroglobulinämie Waldenström (25)

Kriterium Symptomatische Asymptomatische IgM-assoziierte MGUS

MW MW Erkrankungen

Monoklonales IgM + + + +

Knochenmarkinfiltration + + –* –*

Symptome,

die durch IgM verursacht werden + – + –

Symptome, verursacht durch

Knochenmarkinfiltration + – – –

(4)

Patienten mit histologisch nachgewiesenem lymphoplasmozytischem Lymphom – definiert durch die WHO- Klassifikation – mit gleichzeitigem Nachweis eines monoklonalen IgM-Proteins verwendet werden (Kon- sensusempfehlung 2. IWWM, 2002, Athen [13]).

Bei der MW handelt es sich um eine seltene Krank- heit. In den USA wird eine Häufigkeit von 1 500 neu diagnostizierten Fällen pro Jahr geschätzt (5). In mehreren großen Patientenkollektiven wurde ein medianes Al- ter von 63 Jahren beschrieben sowie eine leichte Prädo- minanz bei Männern (5). In Einzelfällen sind familiäre

der MW werden zum einen durch direkte Tumorbil- dung, zum anderen auch durch die spezifischen Eigen- schaften des monoklonalen IgM verursacht. In der Re- gel führt das IgM zu einer stark beschleunigten Blutsen- kungsgeschwindigkeit.

Neben der Knochenmarkinfiltration (Abbildung 1) mit konsekutiver hämatopoetischer Insuffizienz steht die Splenomegalie im Vordergrund. Sie kann im fortgeschrittenen Stadium bei vielen Patienten zu abdominalen Beschwerden, aber auch – im Sinne eines Hypersplenis- mus – zu Zytopenien führen (Abbildung 2). Eine exzes- sive Lymphadenopathie wie bei anderen, verwandten Entitäten ist hingegen selten. Grundsätzlich kann jedoch so gut wie jedes Organsystem durch direkte Infiltration oder paraneoplastische Prozesse betroffen sein.

Die zirkulierenden großen IgM-Moleküle können in Form von Aggregaten und durch die hohe Wasserbin- dung zu einem erhöhten osmotischen Druck und zu ver- minderten Fließeigenschaften mit in der Folge gestörter Mikrozirkulation führen (Hyperviskositätssyndrom).

Bei circa 20 % der Patienten beobachtet man ein Agglu- tinieren der IgM-Moleküle in der Kälte (Typ-I-Kryoglo- bulinämie). Bis zu 20 % der Patienten mit MW entwickeln eine IgM-assoziierte periphere Neuropathie.

Von praktischer Bedeutung ist die Beobachtung, dass bei sehr hohen IgM-Werten und hoher Blutviskosität aufgrund der daraus resultierenden Expansion des Plas- mavolumens falsch niedrige Hb-Werte gemessen werden können. In dieser Situation sollten Erythrozyten- konzentrate nur zurückhaltend transfundiert werden, weil sie die Blutviskosität weiter erhöhen.

Prognose IgM-MGUS und

Makroglobulinämie Waldenström

In einer aktuellen Untersuchung von 213 Patienten mit IgM-Gammopathie in den USA (Olmsted County, Min- nesota) lag das mittlere Alter bei Diagnose der Gammo- pathie bei 74 Jahren. Die Wahrscheinlichkeit der Trans- formation in eine lymphoproliferative maligne Erkran- kung war 10 % nach 5 Jahren, 18 % nach 10 Jahren und 24 % nach 15 Jahren. Hieraus resultiert eine Transfor- mationsrate von 1,5 % pro Jahr, die damit höher liegt als bei MGUS anderer Isotypen. Es wurden 17 Patienten mit Entwicklung eines NHL, 6 Patienten mit MW, 3 Pa- tienten mit primärer Amyloidose und 3 Patienten mit CLL beobachtet (6). Patienten mit hohem IgM-Serum- spiegel bei Erstdiagnose (> 25 g/L) und niedrigem Serumalbuminspiegel hatten ein höheres Risiko für eine maligne Transformation. Die Wahrscheinlichkeit für Patienten im fortgeschrittenen Alter, an einer lymphoproliferativen Erkrankung zu sterben, lag wesentlich unter der für andere Todesursachen wie zum Beispiel kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen.

Die Lebenserwartung der Patienten mit Makroglobu- linämie Waldenström ist vergleichbar der von Patienten mit anderen indolenten Lymphomen. Sie liegt mit oder ohne Therapie im Mittel zwischen 5 und 10 Jahren. Über- einstimmend berichten alle größeren Studien, dass ein Abbildung 1:Knochenmarkausstrichzytologie (Pappenheimfärbung, x 630) eines Patienten

mit neu diagnostizierter Makroglobulinämie Waldenström (männlich, 78 Jahre alt, IgM-Se- rumspiegel 8 g/L). Infiltration des Knochenmarks mit kleinen, reifen, lymphatischen Zellen (Pfeile), einzelnen Plasmazellen (*) und eine Gewebsmastzelle (#). (Bild freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Prof. T. Haferlach, MLL Münchner Leukämielabor)

Abbildung 2:Computertomographie des Abdomens eines Patienten mit neu diagnostizierter Makroglobulinämie Waldenström. Deutlich sichtbar die Splenomegalie ohne weitere Lymph- knotenvergrößerungen

(5)

höheres Alter über 60 Jahre und ein niedriger Hämoglo- binwert unter 10 g/dL ungünstige prognostische Parame- ter sind (7–10). Die Höhe des IgM-Paraproteins erlaubt keine Rückschlüsse auf die Prognose der individuellen Erkrankung. Patienten mit IgM-MGUS, asymptomati- schem oder „smoldering MW“ bleiben häufig über Jahre stabil, auch ohne Behandlung. Mindestens 20 % der Pa- tienten mit MW überleben mehr als 10 Jahre, circa 10 bis 20 % sterben infolge anderer Ursachen (8, 11, 12).

Therapie

Patienten mit IgM-MGUS benötigen in der Regel keine Therapie. Allerdings ist aufgrund des dauerhaften Transformationsrisikos in eine maligne lymphoproliferative Erkrankung eine unbegrenzte jährliche Follow- up-Überwachung der Laborwerte sowie des körperli- chen Untersuchungsbefundes anzuraten. Patienten mit IgM-assoziierter Erkrankung, zum Beispiel periphere Neuropathie, können von einer Therapie mit Rituximab profitieren. Einzelfallbeobachtungen bestätigen dies (Tabelle 2).

Wie bei allen indolenten systemischen B-Zell-Lym- phomen ist auch bei MW bei asymptomatischen Patien- ten keine Behandlung erforderlich. Die Konsensusemp- fehlungen des 2. IWWM zur Therapieindikation sind in Kasten 3 aufgelistet (13).

Plasmapherese

Durch eine Plasmapherese kann effektiv der Serumspie- gel des zirkulierenden IgM gesenkt werden. Dieses auf- wendige Verfahren ist allerdings nur selten notwendig.

Es ist indiziert bei Patienten mit sehr hohem IgM-Spie- gel und lebensbedrohlichen Symptomen, die durch die Hyperviskosität verursacht werden, beispielsweise schwere Blutungen, Sehstörungen, Schwindel, Ataxie, Bewusstseinsstörung. Der Effekt der Plasmapherese ist nur von kurzer Dauer.

Chemotherapie

Sowohl Alkylanzien als auch Purinanaloga und der monoklonale anti-CD20-Antikörper Rituximab haben sich als wirksam in der Primärtherapie bei MW erwie- sen (Tabelle 2). Bisher existieren keine vergleichenden Studien, die die Bevorzugung einer dieser Substanzen rechtfertigen würden.

Alkylanzien

Bis in neuester Zeit galten Alkylanzien als Standardthe- rapie. In der Regel wurde Chlorambucil per os eingesetzt. Durch Chlorambucil kann in circa 50 bis 70 % der Fälle eine partielle Remission erreicht werden (14).

Komplette Remissionen sind sehr selten. Inwieweit ag- gressivere alkylanzienhaltige Kombinationsschemata, wie das CHOP-Regime (Cyclophosphamid, Doxorubi- cin, Vincristin, Prednisolon), der Chlorambucil-Mono- therapie überlegen sein könnten, ist bisher nicht durch vergleichende Studien geprüft. Insbesondere bei älteren Patienten stellt Chlorambucil daher auch weiterhin eine gut verträgliche und kostengünstige Behandlungsoption dar.

Purinanaloga

Seit mittlerweile 15 Jahren werden Purinanaloga wie Fludarabin, Cladribin und Pentostatin bei verschiedenen lymphoproliferativen Erkrankungen einschließlich des MW erfolgreich eingesetzt. Hierbei konnten An- sprechraten von 40 bis 90 % erreicht werden (e6, e7).

Monoklonale Antikörper

Die Verfügbarkeit monoklonaler Antikörper, speziell des anti-CD20-Antikörpers Rituximab, hat die Be- handlung der B-Zell-Lymphome in den letzten Jahren erheblich verbessert. Durch eine Monotherapie mit Ri- tuximab konnte bei 20 bis 50 % der Patienten mit MW ein Ansprechen erreicht werden (15–17). Wegen der TABELLE 2

Therapieoptionen mit Evidenzlevel der Erkrankungen mit IgM-Gammopathie

Erkrankung Therapieform Evidenzlevel Literatur

IgM-MGUS keine Therapie, W&W IIb (1, 2)

IgM-assoziierte Erkrankungen Chemotherapie III (e1)

(z. B. Polyneuropathie) Rituximab III (19, e2–e5)

M. Waldenström

asymptomatisch keine Therapie, W&W IIb (7, 8)

mit Therapieindikation* Chlorambucil IIa (14)

Purinanaloga (F, Cl) Ib (e6, e7)

Rituximab IIa (15–17)

Purinanalogakombination (z. B. PC-R) IIa (20, e8)

andere Kombinationen (z. B. R-CHOP) IIa (21, e9)

autologe/allogene SCT IIa (23, e10, e11)

MGUS, monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz; F, Fludarabin; Cl, Cladribin; PC-R, Pentostatin-Cyclophosphamid-Rituximab;

R-CHOP, Rituximab-Cyclophosphamid-Doxorubicin-Vincristin-Prednison; SCT, Stammzelltransplantation; W&W, „watch and wait“

* siehe Kasten 3

(6)

fehlenden Myelosuppression ist Rituximab eine at- traktive Option gerade für Patienten mit ausgeprägter Zytopenie.

Bei Patienten mit sehr hohem Ausgangs-IgM-Spiegel von > 50 g/L oder hoher Serumviskosität ist allerdings besondere Vorsicht geboten, weil gelegentlich ein vor- übergehender Anstieg des IgM-Wertes nach Rituximab- gabe registriert wurde, der in Einzelfällen die Serumvis- kosität noch weiter erhöht und zu Komplikationen ge- führt hat (18). Erste Beobachtungen zeigen, dass der Einsatz von Rituximab auch bei IgM-assoziierten peripheren Neuropathien wirksam ist (19, e2–e5).

Chemotherapie kombiniert mit monoklonalen Antikörpern In jüngster Zeit wird versucht, Rituximab mit Zytostati- ka zu kombinieren. Die eigenen Daten über die Kombi- nation des Purinanalogons Pentostatin mit Cyclophos- phamid und Rituximab dokumentieren ein günstiges Nebenwirkungsprofil mit einer geringen Rate von schweren Zytopenien, wie sie bei Kombinationstherapi- en mit anderen Purinanaloga häufig beobachtet werden (20). Die multizentrische, in Zusammenarbeit mit der Deutschen Studiengruppe für niedrig maligne Lympho- me (GLSG) durchgeführte PERLL-Studie sieht für Pati- enten mit nichtvorbehandeltem und vorbehandeltem MW 6 Zyklen Rituximab, Pentostatin und Cyclophos- phamid in dreiwöchigen Abständen vor, anschließend folgt eine zweijährige Rituximab Erhaltungstherapie in dreimonatigen Abständen (www.poliklinik-hd.de).

Den bislang überzeugendsten Beleg für den thera- peutischen Nutzen der Kombination einer Alkylanzien- basierten Chemotherapie mit Rituximab lieferte die bisher einzige prospektiv randomisierte Studie zur Primär- therapie des MW: Verglichen wurde die Standardthera- pie CHOP mit der Kombination Rituximab-CHOP bei Patienten mit lymphoplasmozytoidem beziehungsweise lymphoplasmozytischem Lymphom nach der seinerzeit gültigen REAL-Klassifikation. Mit einer Gesamtan- sprechrate von 94 % versus 69 % und einer mittleren Zeit bis zum Therapieversagen von 85 versus 45 Mona- ten erwies sich dabei R-CHOP als signifikant überlegen

enten, ist zu berücksichtigen, dass mit Zytopenien und Infektionen zu rechnen ist und daher eine Infektionspro- phylaxe notwendig sein kann (22).

Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation

Trotz des primären guten Ansprechens auf Zytostatika und Antikörper entwickeln alle Patienten über kurz oder lang ein Rezidiv, werden nach mehreren Therapielinien letztendlich refraktär und sterben meist an der Erkran- kung. Daher führte man, wie auch bei anderen niedrig malignen Lymphomen, in kurativer Intention die myelo- ablative Therapie mit autologer Stammzelltransplan- tation (SCT) ein. In der mit 14 Patienten weltweit größ- ten Serie zur autologen SCT betrug die mediane pro- gressionsfreie Zeit 69 Monate bei einer Nachbeobach- tungsdauer von 50 (12 bis 121) Monaten (23). Inwieweit sich durch die frühzeitige autologe Stammzelltransplan- tation tatsächlich eine prognostische Verbesserung beim MW erreichen lässt, wird derzeit prospektiv in einem randomisierten Vergleich geprüft (GLSG, www.lym phome.de).

Zur allogenen Stammzelltransplantation wurden bisher nur wenige Fallberichte und kleine Studien publi- ziert (23, e10, e11). Vor allem die intensitätsreduzierte Konditionierung scheint eine interessante Option für junge Patienten mit MW zu sein, bei denen durch kon- ventionelle Therapien keine längerfristige Krankheits- kontrolle erreicht werden konnte.

Behandlungsstrategie

Die Säulen der Therapie des MW sind calkylierende Zytostatika (Chlorambucil) c Purinanaloga (Fludarabin, Cladribin, Pentostatin) c der monoklonale Antikörper Rituximab.

Bisher gibt es keine ausreichenden Daten aus prospektiv randomisierten Studien, die eine generelle Emp- fehlung für eine dieser Substanzen rechtfertigen wür- den. Die Auswahl sollte nach individuellen, patienten- spezifischen Kriterien erfolgen. Die Substanzen mit der höchsten Wahrscheinlichkeit eine Remission zu erzie- len, sind die Purinanaloga. Besonders hohe Remissions- raten und möglicherweise auch eine längere Remissi- onsdauer sind am ehesten zu erwarten durch kombinier- te Chemo-Immuntherapien unter Einschluss von Rituxi- mab. Insbesondere bei älteren Patienten ist auch weiterhin Chlorambucil eine gute Behandlungsoption.

Bei ungünstigem Krankheitsverlauf, das heißt bei frühem Rezidiv oder therapierefraktären Patienten, kann, wenn Alter und Allgemeinzustand es zulassen, die allogene Stammzelltransplantation im Rahmen pro- spektiver Studien erwogen werden. Bei Refraktärität auf alle 3 oben genannten Behandlungsgruppen ist die Therapie mit den neueren Substanzen im Rahmen von Studien zu erwägen, zum Beispiel Thalidomid/Dex- amethason, Alemtuzumab, Bortezomib. Einen aktuellen Überblick über die neuesten Behandlungsoptionen gibt die Zusammenfassung des 3. International Workshop on Waldenström's Macroglobulinemia (24).

Therapieindikationen bei Morbus Waldenström

c

c Vorliegen konstitutioneller Symptome, wie z. B. dauerhaftes Fieber, starker Nachtschweiß, Müdigkeit als Folge der Anämie, Gewichtsverlust c

c progrediente symptomatische Lymphadenopathie oder Splenomegalie c

c Anämie mit Hämoglobinwerten < 10 g/dL als Folge der Knochenmarkin- filtration

c

c Thrombopenie < 100/nL als Folge der Knochenmarkinfiltration c

c Hyperviskositätssyndrom c

c symptomatische sensomotorische periphere Neuropathie c

c systemische Amyloidose c

c Niereninsuffizienz c

c symptomatische Kryoglobulinämie

Empfehlungen des Konsensus-Panel des 2. International Workshop on Waldenström’s Macro- globulinemia, Athen 2002 (13)

(7)

Resümee

Obwohl es sich bei der MW um eine seltene Erkrankung handelt, konnte in jüngster Zeit ein signifikanter Fort- schritt bei der Behandlung erreicht werden. Durch einen gezielten und wohlüberlegten Einsatz der genannten Substanzen kann oft über Jahre eine stabile Krankheits- kontrolle mit guter Lebensqualität erreicht werden. Die in den letzten Jahren erzielten Fortschritte im Verständ- nis der molekularen Pathogenese und Pathophysiologie helfen schon jetzt, neue und gezielte Medikamente zu entwickeln und diese Erfolg versprechend einzusetzen.

Durch Unterstützung der Studiengruppen bei der Erfor- schung der molekularen Grundlagen, Entwicklung neu- er Substanzen und Durchführung großer multizentri- scher Studien erhofft man sich, langfristig die Lebenser- wartung der Patienten mit MW zu verbessern.

Interessenkonflikt

PD Hensel hat Drittmittel zur Studiendurchführung erhalten von den Firmen Roche, Amgen und MSO.

Prof. Dreger hat Drittmittel zur Studiendurchführung erhalten von den Firmen Roche, Amgen, Chugai und Schering.

Prof. Ho hat Drittmittel zur Studiendurchführung erhalten von den Firmen Roche, Amgen.

Manuskriptdaten

eingereicht: 11. 4. 2006, revidierte Fassung angenommen: 13. 2. 2007

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Anschrift für die Verfasser PD Dr. med. Manfred Hensel Medizinische Klinik und Poliklinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie) Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg

E-Mail: Manfred_Hensel@med.uni-heidelberg.de

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www.aerzteblatt.de/english Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit2607

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LITERATUR INTERNET

e1. N i e r m e i j e r J M , E u r e l i n g s M , L o k h o r s t H , F r a n s- s e n H , F i j n h e e r R , Wo k k e J H , N o t e r m a n s N C : N e u r o l o g i c a n d h e m a t o l o g i c r e s p o n s e t o f l u- d a r a b i n e t r e a t m e n t i n I g M M G U S p o l y n e u r o- p a t h y. N e u r o l o g y 2 0 0 6 ; 6 7 : 2 0 7 6 – 9 .

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L o r e n z D , D a n i e l s C , D e u s c h l G , G r a t w o h l A , S t e c k A J : H i g h - d o s e r i t u x i m a b a n d a n t i - M A G - a s s o c i a t e d p o l y n e u r o p a t h y. N e u r o l o g y 2 0 0 6 ; 6 6 : 7 4 2 – 4 .

e 4 . P e s t r o n k A , F l o r e n c e J , M i l l e r T, C h o k s i R , A l - L o z i M T, L e v i n e T D : Tr e a t m e n t o f I g M a n t i b o d y a s s o c i a t e d p o l y n e u r o p a t h i e s u s i n g r i t u x i m a b . J N e u r o l N e u r o s u r g P s y c h i a t r y 2 0 0 3 ; 7 4 : 4 8 5 – 9 .

e 5 . W e i d e R , H e y m a n n s J , K o p p l e r H : T h e p o l y n- e u r o p a t h y a s s o c i a t e d w i t h Wa l d e n s t r o m ' s m a c r o g l o b u l i n a e m i a c a n b e t r e a t e d e f f e c t i v e- l y w i t h c h e m o t h e r a p y a n d t h e a n t i - C D 2 0 m o- n o c l o n a l a n t i b o d y r i t u x i m a b . B r J H a e m a t o l 2 0 0 0 ; 1 0 9 : 8 3 8 – 4 1 .

e 6 . L e b l o n d V, L e v y V, M a l o i s e l F, C a z i n B : M u l t i- c e n t e r, r a n d o m i z e d c o m p a r a t i v e t r i a l o f f l u d a r- a b i n e a n d t h e c o m b i n a t i o n o f c y c l o p h o s p h a- m i d e - d o x o r u b i c i n - p r e d n i s o n e i n 9 2 p a t i e n t s w i t h Wa l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i a i n f i r s t r e l a p s e o r w i t h p r i m a r y r e f r a c t o r y d i s e a s e . B l o o d 2 0 0 1 ; 9 8 : 2 6 4 0 – 4 .

e 7 . W e b e r D M , D i m o p o u l o s M A , D e l a s a l l e K , R a n- k i n K , G a v i n o M , A l e x a n i a n R : 2 - C h l o r o- d e o x y a d e n o s i n e a l o n e a n d i n c o m b i n a t i o n f o r p r e v i o u s l y u n t r e a t e d Wa l d e n s t r o m ' s m a c r o- g l o b u l i n e m i a . S e m i n O n c o l 2 0 0 3 ; 3 0 : 2 4 3 – 7 . e 8 . T a m b u r i n i J , L e v y V, C h a l e t e i x C , F e r m a n d J P :

F l u d a r a b i n e p l u s c y c l o p h o s p h a m i d e i n Wa l- d e n s t r o m ' s m a c r o g l o b u l i n e m i a : r e s u l t s i n 4 9 p a t i e n t s . L e u k e m i a 2 0 0 5 ; 1 9 : 1 8 3 1 – 4 . e 9 . T r e o n S P, H u n t e r Z , B a r n a g a n A R : C H O P p l u s

r i t u x i m a b t h e r a p y i n Wa l d e n s t r o m ' s m a c r o- g l o b u l i n e m i a . C l i n Ly m p h o m a 2 0 0 5 ; 5 : 2 7 3 – 7 . e 1 0 . A n a g n o s t o p o u l o s A , H a r i P N , P e r e z W S : A u t o-

l o g o u s o r a l l o g e n e i c s t e m c e l l t r a n s p l a n t a t i o n i n p a t i e n t s w i t h Wa l d e n s t r o m ' s m a c r o g l o b u l i- n e m i a . B i o l B l o o d M a r r o w Tr a n s p l a n t 2 0 0 6 ; 1 2 : 8 4 5 – 5 4 .

e11. T o u r n i l h a c O , L e b l o n d V, Ta b r i z i R : Tr a n s p l a n t a- t i o n i n Wa l d e n s t r o m ' s m a c r o g l o b u l i n e m i a – t h e F r e n c h e x p e r i e n c e . S e m i n O n c o l 2 0 0 3 ; 3 0 :

2 9 1 – 6 .

IgM-Gammopathie –

Differenzialdiagnose, Klinik und Therapie

Manfred Hensel, Peter Dreger, Anthony D. Ho