„Dürfen oder sollen wir sogar in unser eigenes Genom schauen?“

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„Dürfen oder sollen wir sogar in unser eigenes Genom

schauen?“

Dr. Ilse Zündorf & Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie

Goethe-Universität Frankfurt/Main

Sonntag, 30. Januar 2011

(2)

Ein kleines molekularbiologisches Propädeutikum

(3)

Entdeckung der DNA im Jahre 1953

Die Revolution

in den Biowissenschaften

(4)

Entdeckung der DNA im Jahre 1953

Bob Weinberg (MIT):

„Mit der Entdeckung der DNA-Doppelhelix durch Watson & Crick wurde die Biologie zur exakten

Naturwissenschaft“.

Die Revolution

in den Biowissenschaften

(5)

Genetische Information und ihre Realisierung

DNA

(6)

Genetische Information und ihre Realisierung

DNA

DVD

(7)

Genetische Information und ihre Realisierung

DNA

Transkription

mRNA

DVD

(8)

Genetische Information und ihre Realisierung

DNA

Transkription

mRNA

RAM DVD

(9)

Genetische Information und ihre Realisierung

DNA

Transkription

mRNA

Translation

Protein

Faltung und Modifikation

RAM DVD

(10)

Genetische Information und ihre Realisierung

DNA

Transkription

mRNA

Translation

Protein

Faltung und Modifikation

RAM

DVD Bildschirm

(11)

Komplementarität von je zwei Buchstaben als Prinzip des Informationstransfers

(12)

G

A T A

C G A T C G C

A G

G C A T

A A A T G C

5' 3'

DNA-Doppelstrang

T C

T G

Komplementarität von je zwei Buchstaben als Prinzip des Informationstransfers

(13)

G

A T A

C G A T C G C

A G

G C A T

A A A T G C

5' 3'

DNA-Doppelstrang

T C

T G

Adenin

Thymin NH

CH₃

O

Cytosin

Guanin O

HN N

N N

NH

HNH

N

O

N N H

NH NHH

HNH

N O

NH

Komplementarität von je zwei Buchstaben als Prinzip des Informationstransfers

(14)

Die Qualität und die Reihenfolge von Buchstaben bestimmen den Sinn der

hinterlegten Information

(15)

Die Qualität und die Reihenfolge von Buchstaben bestimmen den Sinn der

hinterlegten Information

Gentechnologie

(16)

Die Qualität und die Reihenfolge von Buchstaben bestimmen den Sinn der

hinterlegten Information

Gentechnologie

AGCTTGAACT

(17)

AGCCUACCGU…

RNA

Zur Realisierung der genetischen

Information sind zwei Schritte notwendig

Protein

Serin

S L

Leucin

P

Prolin

AGC CUA CCG U…

Gen tech no lo gie TCGGATGGCA…

DNA

(18)

AGCCUACCGU…

RNA

Zur Realisierung der genetischen

Information sind zwei Schritte notwendig

Protein

Serin

S V

Valin

P

Prolin

AGC GUA CCG U…

Gen tach no lo gie TCGCATGGCA…

DNA

(19)

Genomgröße

(20)

Genomgröße

Säuger 3,2 x 10⁹ Buchstaben

(21)

Genomgröße

(22)

Genomgröße

• 1 Bibliothek mit 1.200 Bänden, á 1.000 Seiten, á 3.000 Buchstaben…

(23)

Genomgröße

• 1 Bibliothek mit 1.200 Bänden, á 1.000 Seiten, á 3.000 Buchstaben…

• …aufgereiht auf 23 langen DNA-Fäden, den 23 Chromosomen

(24)

Genomgröße

Eigentlich 2 Bibliotheken mit 2.400 Bänden, á 1.000 Seiten, á 3.000 Buchstaben

(25)

Das diploide Genom als „Maßnahme“ eines Risiko-Managements

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Das diploide Genom als „Maßnahme“ eines Risiko-Managements

(27)

Das diploide Genom als „Maßnahme“ eines Risiko-Managements

(28)

Das diploide Genom als „Maßnahme“ eines Risiko-Managements

Risiko

(29)

Das diploide Genom als „Maßnahme“ eines Risiko-Managements

Risiko

(30)

Industrialisierung der molekularen Medizin

(31)

Industrialisierung der molekularen Medizin

… weg von der problemorientierten Forschung

(32)

Industrialisierung der molekularen Medizin

… weg von der problemorientierten Forschung

… hin zur systematischen Forschung

(33)

Entdeckung der DNA vor 58 Jahren

Die Revolution

in den Biowissenschaften

(34)

Entdeckung der DNA vor 58 Jahren

Entschlüsselung des

humanen Genoms im Jahre 2001/2003

Die Revolution

in den Biowissenschaften

(35)

Der Mensch ?

(36)

Die Menschen !

(37)

Mutationen und Polymorphismen

(38)

Mutationen und Polymorphismen

12.000.000 vs.

6.400.000.000

(39)

Mutationen und Polymorphismen

12.000.000 vs.

6.400.000.000 HapMap-Projekt

(40)

single nucleotide polymorphism (SNP)

> 1 % in untersuchter Population

Mutationen und Polymorphismen

Veränderungen im Genom

(41)

Die Genome der Menschen

6,4 Milliarden Buchstaben

2 Bibliotheken mit

• 2.400 Bänden

• á 1.000 Seiten

• á 3.000 Buchstaben

Nimmt man alle menschlichen Genome zusammen, findet man ca. 12 Millionen variable Positionen.

Diese kennt man zwischenzeitlich alle.

(42)

Die Genome der Menschen

• 2.400 Bänden

• á 1.000 Seiten

—> ca. 3 Millionen potentielle Unterschied pro Genom.

(43)

Die Genome der Menschen

• 2.400 Bänden

• á 1.000 Seiten

Im Schnitt ist jede 1000. Position in einem Genom variabel (3 „Fehler“ pro Seite)

(44)

Die Genome der Menschen

• 2.400 Bänden

• á 1.000 Seiten

Wichtig: Nicht jeder Unterschied ist ein „Fehler“!

Im Schnitt ist jede 1000. Position in einem Genom variabel (3 „Fehler“ pro Seite)

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Die Genome der Menschen

• 2.400 Bänden

• á 1.000 Seiten

(46)

Die Genome der Menschen

• 2.400 Bänden

• á 1.000 Seiten

Basis für einen cleveren Ansatz der individuellen Genomsequenzierung zu einem guten Preis:

(47)

Die Genome der Menschen

• 2.400 Bänden

• á 1.000 Seiten

Totalsequenz: 60.000 US$

(48)

Die Genome der Menschen

• 2.400 Bänden

• á 1.000 Seiten

Totalsequenz: 60.000 US$ 23andme-Sequenz: 199 US$

(49)

Die Analyse des eigenen Genoms

(50)

Die Analyse des eigenen Genoms

(51)

Die Analyse des eigenen Genoms

(52)

Die Analyse des eigenen Genoms

(53)

Variable Positionen kommen geclustert vor

(54)

Seite 1 Seite 2 Seite 3

Variable Positionen kommen geclustert vor

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Variable Positionen kommen geclustert vor

(56)

Variable Positionen kommen geclustert vor

Haplotypen

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(58)

(59)

Aber jetzt!

(60)

Aber jetzt!

(61)

56 % Wahrscheinlichkeit für braune Augenfarbe 37 % Wahrscheinlichkeit für grüne Augenfarbe 7 % Wahrscheinlichkeit für blaue Augenfarbe

Augenfarbe

(62)

Augenfarbe

56 % Wahrscheinlichkeit für braune Augenfarbe 37 % Wahrscheinlichkeit für grüne Augenfarbe 7 % Wahrscheinlichkeit für blaue Augenfarbe

72 % Wahrscheinlichkeit für blaue Augenfarbe 27 % Wahrscheinlichkeit für grüne Augenfarbe 1 % Wahrscheinlichkeit für braune Augenfarbe

(63)

Augenfarbe

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Augenfarbe

72 % Wahrscheinlichkeit für blaue Augenfarbe 27 % Wahrscheinlichkeit für grüne Augenfarbe 1 % Wahrscheinlichkeit für braune Augenfarbe

(65)

Haarfarbe

Normale Chancen, blondes Haar zu haben

Wesentlich geringere Chancen, blondes Haar

zu haben

(66)

Haarfarbe

Normale Chancen, blondes Haar zu haben

Wesentlich geringere Chancen, blondes Haar

zu haben

Felix vor ca.

25 Jahren:

(67)

Körpergröße

ca. 0,4 cm kleiner als der Durchschnitt

durchschnittliche Größe

(68)

Essensvorliebe

größere Vorliebe für Süßigkeiten

(69)

Essensvorliebe

größere Vorliebe für Süßigkeiten

durchschnittliche Vorliebe für

Süßigkeiten

(70)

(71)

Durchschnittlich entwickeln 57,5 % der Europäer im Alter zwischen 17 und 59 Jahren eine Fettleibigkeit.

(72)

58,4 % der Europäer, die meinen Genotyp besitzen, entwickeln

Fettleibigkeit im Alter zwischen 17 und 59 Jahren.

Durchschnittlich entwickeln 57,5 % der Europäer im Alter zwischen 17 und 59 Jahren eine Fettleibigkeit.

(73)

(74)

(75)

Der Eintrag der

genetischen Veranlagung für das Gesamtrisiko liegt

zwischen 64 – 84 %

(76)

Übergewicht im Kindes- und Erwachsenenalter

Leicht erhöhte Chancen, fettleibig zu werden

Normale Chancen, fettleibig zu werden

(77)

Auswirkungen einer

fettreichen Nahrung auf den BMI

leicht erhöhter BMI bei fettreicher Ernährung

(78)

Auswirkungen einer

fettreichen Nahrung auf den BMI

über 98 % der Europäer sind AA-homozygot, weniger als 2 % haben den GA- oder GG-

Genotyp

(79)

BMI

BMI im Durchschnitt 0,22 Einheiten höher.

BMI im Durchschnitt 0,44 Einheiten höher.

normaler BMI

(80)

Taillenumfang

Durchschnittlicher Taillenumfang

Taillenumfang im Schnitt 0,88 cm größer

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Taillenumfang

Taillenumfang ca. 0,88 cm kleiner als der Durchschnitt Durchschnittlicher

Taillenumfang

Taillenumfang im Schnitt 0,88 cm größer

(82)

Übergewicht

(83)

Übergewicht

durchschnittliche Chancen für Fettleibigkeit

(84)

Übergewicht

durchschnittliche Chancen für Fettleibigkeit

erhöhte Wahrschein- lichkeit für Übergewicht

(85)

(86)

20,1 % der Europäer, die diesen Genotyp besitzen, entwickeln einen Typ-2-Diabetes

im Alter zwischen 60 und 79 Jahren

(87)

Durchschnittlich entwickeln 9,4 % der

Europäer im Alter zwischen 60 und 79 Jahren einen Typ-2-

Diabetes.

(88)

Beitrag der verschie- denen Marker-Gene zum Gesamtrisiko.

Rot: Risiko-

erhöhung, Grün:

Risikoerniedrigung

(89)

Der Eintrag der genetischen Veranlagung für das Gesamtrisiko

liegt bei 26 %

(90)

Meine Konsequenzen

(91)

BMI: KG cm X cm

73

182 X 182 = 22,04

BMI < 25 Normalgewicht BMI < 30 präadipös

BMI > 30 adipös

Meine Konsequenzen

(92)

73

182 X 182 = 22,04

83 25,06

Meine Konsequenzen

(93)

73

182 X 182 = 22,04

83 25,06

Meine Konsequenzen

(94)

(95)

8,4 % der Europäer, die diesen Genotyp besitzen, entwickeln einen Typ-2-Diabetes

im Alter zwischen 40 und 59 Jahren

Beitrag der verschie- denen Marker-Gene zum Gesamtrisiko.

Rot: Risiko-

erhöhung, Grün:

Risikoerniedrigung

(96)

Coffein-Metabolismus und Herzinfarktrisiko

(97)

CYP1A2 metabolisiert Imipramin, Clozapin,

Propranolol u.a.

Coffein-Metabolismus und Herzinfarktrisiko

langsamer Coffein-

Metabolisierer

(98)

wesentlich höhere Chancen einer Myopathie nach Simvastatin-Einnahme

(99)

SLCO1B1 codiert für organic-anion

transporting polypeptide, das die Statin-Aufnahme

in der Leber reguliert wesentlich höhere

Chancen einer Myopathie nach Simvastatin-Einnahme

(100)

SLCO1B1 = leberspezifischer Anionentransporter ABCG2 = ABC-Transporter G2

ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein

Problem-Wirkstoffe Statine

(101)

Relevante Polymorphismen

Gen SNP TD IZ

SLCO1B1 rs4149056 TC TT ABCG2 rs2231142 CA CC

ABCB1

rs1128503 TT TC ABCB1 rs2032582 TT TC ABCB1

rs1045642 TT TC

(102)

Problem-Wirkstoffe Statine

SLCO1B1 c.521T>C SNP

TT TC CC Normale Dosisintervalle Simvastatin 80 mg 40 mg 20 mg 5 – 80 mg/Tag

Atorvastatin 80 mg 40 mg 20 mg 10 – 80 mg/Tag Pravastatin 80 mg 40 mg 40 mg 10 – 80 mg/Tag Rosuvastatin 40 mg 20 mg 20 mg 5 – 40 mg/Tag Fluvastatin 80 mg 80 mg 80 mg 20 – 80 mg/Tag

(103)

Der Betablocker Bucindolol

New England Journal of Medicine, 2001

(104)

Der Betablocker Bucindolol

New England Journal of Medicine, 2001

Conclusions In a demographically diverse group of patients withNYHA class III and IV heart failure, bucindolol resulted inno significant overall survival benefit.

(105)

Der Betablocker Bucindolol

(106)

Der Betablocker Bucindolol

(107)

Der Betablocker Bucindolol

Bucindolol reduziert die

Mortalitätsrate bei Patienten mit Herzversagen um 38 % im

Vergleich zu Placebo

(108)

Der Betablocker Bucindolol

Bucindolol reduziert die

Mortalitätsrate bei Patienten mit Herzversagen um 38 % im

Vergleich zu Placebo

Bucindolol bei diesen Genotypen

unwirksam

(109)

Clopidogrel-Metabolismus

NEJM, Januar 2009

(110)

Clopidogrel-Metabolismus

(111)

Clopidogrel-Metabolismus

(112)

Relevante Polymorphismen

ABCB1 rs1045642 TT TC CYP3A5 rs776746 GG GG

CYP2C19

rs4244285 GA GA

CYP2C19

rs4986893 GG GG CYP2C19

rs28399504 AA AA CYP2C19

rs12248560 CT CC

P2RY₁₂

rs16846673 AA AA P2RY₁₂ rs6809699 GG TG P2RY₁₂

rs6785930 CC CC

Pon1 RS662 AA

(113)

(114)

Was sagen mir meine Gene?

Lebenserwartung

(115)

Was sagen mir meine Gene?

Lebenserwartung

(116)

Was sagen mir meine Gene?

Lebenserwartung

Größere Chance, 100 Jahre alt zu

werden

(117)

Concerned?

(118)

Concerned?

Es ist die Sache eines jeden Einzelnen, zu entscheiden,

(119)

Concerned?

(120)

Concerned?

• ob man all das wissen will oder

• ob man sich damit begnügt, zu wissen, dass man all das wissen könnte.