D
er Herpes zoster wird durch endogene Reaktivierung des nach der Primärinfektion la- tent in Ganglienzellen per- sistierenden Varicella-Zoster-Virus ausgelöst. Vielfältige, uncharakteri- stische Beschwerden, die besonders in der präeruptiven Phase auftreten, veranlassen die meisten Patienten, ei- nen Arzt aufzusuchen. Zur gezielten antiviralen Therapie stehen mit Fam- ciclovir, Valaciclovir und Brivudin se- lektive Virostatika zur oralen Anwen- dung zur Verfügung, deren Wirkung auf die akuten Zosterbeschwerden der des intravenös applizierten Aciclovir entspricht (1, 8, 10). Wie neuere Studien zeigen, kann bei früh- zeitigem Therapiebeginn neben dem akuten Zosterschmerz auch die post- zosterische Neuralgie (PZN), die als eine der bedeutendsten Komplikatio- nen im Zosterverlauf bei bis zu 70 Prozent der älteren Patienten auftritt (4, 5), günstig beeinflußt werden (1, 8). Während über die Behandlungs- bedürftigkeit schwerer Zostererkran- kungen bei Immunsupprimierten kein Zweifel besteht, fehlen bislang verläßliche Parameter, die im Einzel- fall eine Risikoabschätzung, vor allem bezüglich der PZN, erlauben.Die Kenntnisse über die Epide- miologie des Zoster basieren vor al- lem auf 30 bis 40 Jahre alten Beobach- tungen aus Großbritannien und den USA (3, 9). Die retrospektive Aus- wertung von Zosterfällen, die im Zeitraum von 1945 bis 1959 im Raum Rochester (Minnesota, USA) auftra- ten, ergab eine jährliche Inzidenz von 1,3 pro 1 000 Personen in der allge- meinen Bevölkerung (9). Kürzlich wurde in einer im Rahmen eines Ge- sundheitsüberwachungsprogrammes in den USA durchgeführten Studie ei- ne um 64 Prozent höhere Inzidenzrate von Zosterfällen ermittelt (2).
Mit der vorliegenden Studie sollte an ambulant behandelten Zo- sterpatienten geprüft werden, ob sich auch andere wesentliche epide- miologische Daten mit klinischer Relevanz verändert haben. Dazu wurden 486 Ärzte unterschiedlicher Fachrichtungen aus dem gesamten Gebiet der Bundesrepublik aufge- fordert, die entsprechenden Daten aller ambulanten Zosterpatienten ihrer Praxis zu erheben. Von den Pa-
tienten, die keine systemische antivi- rale Therapie erhielten, sollten außerdem potentielle Risikofakto- ren für das Auftreten einer PZN er- mittelt werden. Auf der Grundlage dieser Angaben war ein für die tägli- che klinische Praxis brauchbares Be- wertungsschema für Therapieent- scheidungen zu entwickeln.
Methodik
Studienplan
Die Studie wurde als prospekti- ve Beobachtungsstudie an ambulan- ten Patienten mit der klinischen Dia- gnose Herpes zoster vom „Arbeits- kreis Zoster“ der Paul-Ehrlich-Ge- sellschaft für Chemotherapie e. V.
und der Arbeitsgemeinschaft Der- matologische Forschung in der Deutschen Gesellschaft für Derma- tologie konzipiert. Studiendurch- führung und Analyse der Daten er- folgten von der „Gesellschaft für an- gewandte Mathematik und Informa- tik“ (gmi) (6, 7). Die angestrebte Auswahl der Studien-Ärzte erfolgte randomisiert aus dem gesamten Bundesgebiet mit dem Ziel, eine Teilnahme von Vertretern der ein- zelnen Fachrichtungen entspre- chend der behandelten Zosterfälle zu gewährleisten. Auf der Basis von Marktforschungsdaten ergab sich folgende Verteilung: 50 Prozent Hausärzte, 33 Prozent Dermatolo- gen und 17 Prozent Internisten.
Es war vorgesehen, bei der ersten Konsultation Angaben über Demographie, Anamnese (zum Bei- spiel maligne Erkrankungen, Diabe-
Herpes zoster – Symptomatologie,
demographische Daten und prognostische Faktoren
Ergebnisse einer prospektiven Studie an ambulanten Zosterpatienten in Deutschland
Etwa jeder fünfte Mensch erkrankt während seines Lebens einmal an Her- pes zoster. Die häufigste Komplikation dieser endogenen Virusinfektion ist die postzosterische Neuralgie, die bei bis zu 70 Prozent der Patienten auftreten kann. Das größte Risiko, nach dem aku- ten Zoster eine Neuralgie zu entwickeln, besteht für über 50jährige Frauen, die mehr als 50 teilweise hämorrhagische Effloreszenzen in kranialen oder sakra- len Dermatomen aufweisen und die in der Prodromalphase unter dermatoma- len Schmerzen leiden. Eine Risikoab- schätzung beim ersten Arztbesuch wird durch Bewertung relevanter klinischer und anamnestischer Daten mittels eines Score-Systems möglich.
Peter Wutzler
1Wolfgang Meister
21Institut für Antivirale Chemotherapie/Zentrum für klinisch-theoretische Medizin (Direktor: Prof. Dr.
med. Peter Wutzler), Klinikum der Friedrich-Schil- ler-Universität Jena
2SmithKline Beecham Pharmaceuticals, München
tes mellitus, Allergien, immunsup- pressive Therapie), Beschwerden in der Prodromalphase, Schmerzen, kli- nische Symptome und Beschaffenheit des Exanthems zu erfassen.
Empfehlungen oder Ausschluß- kriterien bezüglich einer systemi- schen oder lokalen virostatischen Therapie oder der Behandlung mit Analgetika gab es nicht. Während der zweiten Konsultation zum Zeitpunkt der Verkrustung erfolgte die Beurtei- lung der Zostereffloreszenzen (An- zahl der Läsionen, Zeitpunkt der Ver- krustung), die Erfassung von Kompli- kationen wie kutane Disseminierung, Augenbefall oder Paresen sowie die Einstufung des Zoster-assoziierten Schmerzes. Vier bis fünf Wochen nach der vollständigen Verkrustung wurden die Patienten nach noch vor- handenen Schmerzen zur Erfassung der PZN befragt (Datenerhebungs- bogen kann von den Autoren ange- fordert werden). Die Bewertung von Risikofaktoren wurde prospektiv auf Patienten ohne systemische antivirale Therapie begrenzt.
Modell zur Risikovorhersage der postzosterischen Neuralgie
Alle bei Erstkonsultation erho- benen Daten galten als mögliche prognostische Faktoren für das Auf- treten einer PZN. Über eine schritt- weise Auswahlprozedur wurden bei den Patienten ohne virostatische Therapie multivariate Prognosefak- toren selektiert. Die Schätzung der zugehörigen Koeffizienten vervoll- ständigte das Vorhersagemodell (7).
Zur Validierung des Modells wurde das individuelle PZN-Risiko für jeden Patienten einer Validie- rungsgruppe (¼ der Gesamtstichpro- be) anhand des für die Analysegruppe (¾ der Gesamtstichprobe) ermittel- ten Score kalkuliert. Die erwarteten Ergebnisse wurden mit den beobach- teten PZN-Fällen verglichen.
Ergebnisse
Studienpopulation
An der prospektiven Beobach- tungsstudie nahmen Patienten teil, die zwischen September 1994 und
März 1995 einen Arzt aufgesucht ha- ben. Von 4 542 angeschriebenen Ärzten forderten 582 die Studienun- terlagen an, und 486 Ärzte der Fach- richtungen Dermatologie (48 Pro-
zent), Allgemeinmedizin (44 Pro- zent) und Innere Medizin (acht Pro- zent) beteiligten sich an der Studie.
Dem Daten-Management-Zentrum gingen nach der ersten, zweiten und dritten Visite die Erfassungsbögen
von 2 063, 2 048 und 2 014 Patienten zu. 64 Prozent der Patienten wurden von Dermatologen betreut, 31 Pro- zent von Hausärzten und fünf Pro- zent von Internisten.
Demographische Daten
In der Graphik 1( Geschlechts- bezogene Altersverteilung der Zo- sterpatienten) wird die altersabhän- gige Zunahme der Anzahl der regi-
M E D I Z I N DIE ÜBERSICHT
30 25 20 15 10 5 0
x x
x x
x
x
x x
<10 10 - 19 20 - 29 30 - 39 40 - 49 50 - 59 60 - 69 >70 Alter (Jahre)
männl. Patienten, n = 912 weibl. Patienten, n = 1146 männl. Bevölkerung, n = 39,2 x 106 weibl. Bevölkerung, n = 41,8 x 106
x
Prozent Grafik 1
Altersverteilung der Zosterpatienten im Vergleich zur deutschen Allgemeinbevölkerung (Stand: 1993)
Lokalisation
Ragozzino et al., 1982 (n = 590) Hope-Simpson, 1975 (n = 322) Eigene Ergebnisse (n = 2063) 60
50 40 30 20 10 0 Prozent
thorakal kranial zervikal lumbal sakral keine Angaben Grafik 2
Lokalisation des Herpes zoster im Vergleich zu anderen Studien
strierten Zostererkrankungen dar- gestellt. Der um 10,8 Prozent höhere Anteil weiblicher Patienten spiegelt, wie ein Vergleich der geschlechtsbe- zogenen Altersverteilung zeigt, die
Situation in der Gesamtpopulation wider. Mit 20 Prozent waren Patien- ten unter 30 Jahren häufiger als er- wartet vertreten.
Bei den Patienten lagen fol- gende Grundleiden vor: Die häufig-
sten Leiden bezogen sich auf ma- ligne Erkrankungen (5,1 Prozent), gefolgt von insulinabhängigem Dia- betes mellitus (5,0 Prozent), Aller- gie (12,4 Prozent) sowie Neuro-
dermitis (5,5 Prozent). Bei 1,5 Pro- zent der Patienten wurde eine Ra- dio-Chemotherapie und bei 2,7 Prozent eine medikamentöse im- munsuppressive Therapie durchge- führt.
Klinische Manifestation des Herpes zoster
Prodromalphase
Hauptsymptome in der Prodro- malphase waren brennender Schmerz im betroffenen Dermatom bei 81,6 Prozent sowie unspezifische, grippeähnliche Beschwerden mit Kopf- und Gliederschmerzen bei 38,9 Prozent der Patienten. Weiter- hin wurden Paresthesien (33 Pro- zent), Abgeschlagenheit (44,9 Pro- zent), Nachtschweiß (19,2 Prozent), erhöhte Körpertemperatur (13,6 Prozent) und Übelkeit (10,6 Pro- zent) angegeben.
Manifestation des Herpes zoster
Die für den Zoster charakteri- stischen, asymmetrischen, mit einem Dermatom assoziierten Hautläsio- nen wiesen zum Zeitpunkt der Erst- konsultation unterschiedliche Ent- wicklungsstadien auf.
So konsultierte mindestens ein Viertel der Patienten den Arzt frühestens drei Tage nach dem Auf- treten von Vesikeln. In 66 Prozent der Fälle war nur ein Dermatom be- troffen, bei 31,2 Prozent der Patien- ten erstreckten sich die Effloreszen- zen auf zwei benachbarte Hautarea- le. Eine Disseminierung oder beson- ders ausgeprägte Hautläsion wurde bei 2,8 Prozent der Patienten beob- achtet.
Am häufigsten war der Zoster in thorakalen Dermatomen lokalisiert, wohingegen er am seltensten im sa- kralen Bereich auftrat. In Graphik 2 sind diese Daten den Ergebnissen aus den Studien von Hope-Simpson (1975) und Ragozzino et al. (1982) gegenübergestellt.
Obwohl aufgrund der methodi- schen Unterschiede ein statistischer Vergleich nicht geführt werden konnte, wird, abgesehen von der möglicherweise etwas höheren Inzi- denz kranialer, lumbaler und sakra- ler Lokalisationen, eine gute Über- einstimmung erkennbar.
Die Lokalisation des Zoster läßt eine Altersabhängigkeit erken- nen. So wurden mit zunehmendem Lebensalter häufiger kraniale und 70
60 50 40 30 20 10 0 Prozent
Lokalisation
thorakal kranial zervikal lumbal sakral
< 10 Jahre 10 - 19 Jahre 20 - 29 Jahre
30 - 39 Jahre 40 - 49 Jahre 50 - 59 Jahre
60 - 69 Jahre 70 - 79 Jahre 80 - 89 Jahre Grafik 3
Altersabhängigkeit der Lokalisation des Herpes zoster
Tabelle 1
Komplikationen (mit Ausnahme der postzosterischen Neuralgie) im Verlauf des Herpes zoster
Komplikation Anzahl der Fälle
Angaben vom Angaben vom Insgesamt 1. Arztbesuch 2. Arztbesuch
n = 2 063 n = 2 048
Viszerale Beteiligung 11 5 16
Zoster ophthalmicus 44 11 55
Zoster oticus 12 6 18
Paresen 35 6 41
Ausdehnung auf weitere
Dermatome n.a.* 24 24
Andere (nicht näher spezifiziert) 31 31
Komplikationen insgesamt 102 83 185
n. a.* – nicht auswertbar
seltener thorakale Dermatome be- fallen (Graphik 3).
Hämorrhagische Läsionen fan- den sich in 16,2 Prozent der Fälle.
Die Mehrzahl der Patienten (53,7 Prozent) hatte weniger als 25 Efflo- reszenzen. 32,8 Prozent der Patien-
ten wiesen 25 bis 50 Läsionen auf, 10,8 Prozent 51 bis 100 und 2,7 Pro- zent mehr als 100. Die Komplikatio- nen im Zosterverlauf sind in Tabelle 1dargestellt.
Zoster-assoziierter Schmerz
Nahezu alle Patienten gaben Schmerzen unterschiedlicher Inten- sität im betroffenen Hautareal an (Graphik 4). Es zeigte sich, daß die Anzahl der Patienten mit Schmerzen in der Prodromalphase identisch war mit der Anzahl derer, die auch bei der Erstkonsultation über Schmer- zen klagten.
Nicht durch Analgetika zu be- einflussende Schmerzen hatten 7,5 Prozent der betroffenen Patienten.
Die Inzidenz der postzosterischen Neuralgie, definiert als Schmerzen, die noch vier bis fünf Wochen nach der Verkrustung bestehen, betrug 28,4 Prozent.
Postzosterische Neuralgie bei Patienten ohne
virostatische Therapie
Insgesamt wurden alle 635 Zo- sterpatienten, die keine virostatische Therapie erhielten, in die Analyse einbezo- gen. Von 16 in der uni- variaten Analyse als signifikant befundenen Faktoren erwiesen sich nach Prüfung mittels multivariater Analyse nur Geschlecht, Alter, Anzahl der Läsionen, Lokalisation, hämor- rhagische Läsionen und Schmerz in der Prodromalphase als Ri- sikofaktoren bezüglich der Entwicklung einer PZN (7). Da 96 Prozent der Patienten, die kei- nen Schmerz beim Erstbesuch angaben, auch keine PZN ent- wickelten, wurde bei der Erstellung des Mo- dells nur von den Pati- enten mit Schmerz aus- gegangen. Der Patient mit akutem Zoster- schmerz und dem höch- sten Risiko, eine PZN zu entwickeln, ist demnach weiblich, älter als 50 Jah- re, hat mehr als 50 Effloreszenzen, die Läsionen sind hämorrhagisch, krania-
le oder sakrale Dermatome sind be- fallen, und es bestanden Schmerzen in der Prodromalphase.
Die Validierung des Modells er- gab eine sehr gute Übereinstimmung bezüglich des Vergleichs von erwarte- ten und beobachteten Fällen in allen
Risiko-Kategorien. Unter dieser Vor- aussetzung kann die Risikovorhersa- ge eine brauchbare Entscheidungshil- fe für die antivirale Therapie sein.
M E D I Z I N DIE ÜBERSICHT
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Prozent
Unerträgliche Schmerzen trotz Schmerzbehandlung Schmerzbehandlung erfolgreich
Keine Schmerzbehandlung erforderlich
Prodromalphase 1. Arztbesuch 2. Arztbesuch 4-5 Wochen nach Verkrustung n = 2063 n= 2063 n = 2048 n = 2014
Nicht klassifizierter Dermatomschmerz Grafik 4
Intensität des Zosterschmerzes. Schmerzkategorien: schwer: Unerträgliche Schmerzen trotz Schmerzbehandlung; mäßig: Schmerzbehandlung erfolg- reich; leicht: keine Schmerzbehandlung erforderlich
Tabelle 2
Score-System zur Kalkulation des individu- ellen Risikos bezüglich der Entstehung einer postzosterischen Neuralgie (PZN) für einen Patienten mit akutem Zosterschmerz
Risikofaktor Score
Alter über 50 Jahre 9 Dermatomaler Schmerz 9 Weibliches Geschlecht 8 Anzahl der Effloreszenzen
mehr als 50 8
Hämorrhagische
Effloreszenzen 8
Kraniale oder sakrale
Lokalisation des Exanthems 6 Beispiel: eine 60jährige Patientin mit Schmerzen in der Prodromalphase und wenigen hämorrhagischen Effloreszen- zen im thorakalen Bereich hat einen Score von 9 + 9 + 8 + 8 = 34.
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
p fehlend gering Risiko mäßig deutlich hoch
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Anzahl der Punkte im Score-System
p = Wahrscheinlichkeit, mit der sich eine PZN entwickelt Grafik 5
Risikobewertung bezüglich der postzosterischen Neuralgie (PZN) anhand der Kategorien des Score-Systems
Das auf Grundlage der Regressions- koeffizienten für den praktischen Ge- brauch entwickelte Score-System ist in Tabelle 2dargestellt. Dieser Score kann problemlos in Bezug zum jewei- ligen kategorisierten Risikobereich in eine Graphik übertragen werden, die sich einfach als Bewertungsgrundlage handhaben läßt (Graphik 5).
Diskussion
In der vorliegenden Studie wer- den Epidemiologie, klinisches Bild und Prodromalphase des Herpes zo- ster aus der Sicht des behandelnden Arztes analysiert. Aussagen zur Inzi- denz oder Prävalenz der Erkrankung in der Allgemeinbevölkerung sind unter dem gegebenen Studiendesign nicht möglich. Vor dem Hintergrund einer kürzlich publizierten Studie, die einen deutlichen Anstieg der Zoster- inzidenz in der Allgemeinbevölke- rung im Vergleich zu der Situation von vor 30 bis 40 Jahren ausweist, ha- ben die aktuellen Daten über subjek- tive Beschwerden und klinische Sym- ptomatik des Zoster besondere Be- deutung (2). Wie in anderen Studien auch, gehörten die meisten Zosterpa- tienten zu den hohen Altersgruppen (2, 3, 9). Die Vorstellung aber, der Herpes zoster sei eine Erkrankung des höheren Lebensalters, ist so nicht zutreffend, denn 25,3 Prozent der am- bulanten Patienten dieser Studie wa- ren jünger als 40 Jahre. Der größere Anteil von Frauen unter den Zoster- patienten der höheren Altersgruppen überrascht in Anbetracht der höhe- ren Lebenserwartung des weiblichen Geschlechts nicht. Brennender Schmerz, mit 81,6 Prozent das häufig- ste Symptom in der Prodromalphase, begleitet von unspezifischen, grip- peähnlichen Beschwerden, veranlaß- ten 22,8 Prozent der Patienten, den Arzt aufzusuchen.
Die Rate komplizierter Zoster- verläufe war mit 10 Prozent unerwar- tet hoch. Auffallend häufig wurden ein Zoster oticus und Zoster ophthal- micus festgestellt. Ob diese Befunde auf einen Trend hinweisen, müßte in weiteren Untersuchungen noch ge- klärt werden. Neben den Hautläsio- nen war es vor allem der Schmerz, der die Patienten beeinträchtigte. Das
gilt besonders für die PZN, an der 28,4 Prozent der Patienten litten. Über vergleichbare Raten berichteten Ty- ring und Mitarbeiter (1995), während in einer älteren Studie deutlich niedri- gere Raten von 14,5 Prozent gefunden wurden (3).
Es zeigte sich, daß die Entste- hung der PZN von einer Reihe von Faktoren abhängt, die sich bereits bei der Erstkonsultation erfassen und nach einem Score-System bewerten lassen. Das individuelle Risiko, eine PZN zu entwickeln, kann für jeden Patienten mit akutem Zosterschmerz nach diesem Score-System kalkuliert oder nach Übertragung in eine Risi- kographik abgelesen werden.
Die Ergebnisse zweier klinischer Studien an Zosterpatienten weisen ei- nen positiven Einfluß einer frühzeiti- gen systemischen antiviralen Thera- pie auf die PZN aus (1, 8). Die Risiko- abschätzung könnte somit zur indivi- duellen Therapieentscheidung beitra- gen. Außerdem sind solche Daten als Basis für Design und Auswertung von klinischen Studien zur Therapie des Herpes zoster geeignet.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-1129–1133 [Heft 17]
Literatur
1. Beutner KR, Friedman DJ, Forszpaniak C, Andersen PL, Wood MJ: Valaciclovir com- pared with acyclovir for improved therapy of herpes zoster in immunocompetent adults.
Antimicrob Agents Chemother 1995; 37:
1546–1553.
2. Donahue JG, Choo PW, Manson JE, Platt R:
The incidence of herpes zoster. Arch Intern Med 1995; 155: 1605–1609.
3. Hope-Simpson RE: Post-herpetic neuralgia.
J R Coll Gen Pract 1975; 25: 571–575.
4. Kost RG, Straus SE: Postherpatic neuralgia – pathogenesis, treatment, and prevention;
review article. N Engl J Med 1994; 335:
33–42.
5. Malin J-P: Die postzosterische Neuralgie – weiterhin ein therapeutisches Problem. Dt Ärztebl 1996; 93: A-1269–1272 [Heft 19].
6. Meister W, Neiß A, Gross G et al.: Epide- miology of zoster in ambulatory patients. A physican-based survey in Germany (zur Pu- blikation eingereicht).
7. Meister W, Neiß A, Gross G et al.: Prognostic factors of postherpetic neuralgia in ambula- tory patients (zur Publikation eingereicht).
8. Tyring S, Barbarash RA, Nahlik JE et al.:
Famciclovir for the treatment of acute herpes zoster: Effects in acute disease and posther- patic neuralgie. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123: 89–96.
9. Ragozzino MW, Melton LJ, Kurland, Chu CP, Perry HO: Population-based study of herpes zoster and its sequelae. Medici- ne1982; 61: 310–316.
10. Wutzler P, De Clercq E, Wutke K, Färber I:
Oral brivudin vs. intravenous acyclovir in the treatment of herpes zoster in immunocom- promised patients: a randomized double- blind trial. J Med Virol 1995; 46: 252–257.
Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Peter Wutzler Institut für Antivirale Chemotherapie/Zentrum für klinisch-theoretische Medizin Klinikum der Friedrich-Schiller- Universität Jena
Nordhäuser Straße 78 · 99089 Jena Unter Mitarbeit von Prof. A. Neiß (München),
Prof. G. Gross (Rostock), Prof. H.-W. Doerr (Frankfurt a. M.), Prof. W. Höbel (München), Prof .J.-P. Malin (Bochum), Dr. J. von Essen (Ham- burg), Dr. B.-Y. Reimann (München), Dr. C. Wit- ke (München). Arbeitskreis Zoster, Sektion Viro- logie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemo- therapie e. V. und Arbeitsgemeinschaft Derma- tologische Forschung in der Deutschen Gesell- schaft für Dermatologie.
Die Durchführung der Studie wurde durch Smith- Kline Beecham Pharmaceuticals unterstützt.
Bei der H.-heilmannii-Gastritis handelt es sich wahrscheinlich um ei- ne primäre Zoonose, die von Hunden und Katzen übertragen wird. Im Ge- gensatz zur H.-pylori-Gastritis ist die H.-heilmannii-Gastritis häufig fokal auf das Antrum beschränkt und mil- der ausgeprägt. Ein Zusammenhang mit der Ulkuskankheit findet sich nicht, auch eine erosive Gastritis wird bei H.-heilmannii-Infektion nur ange- troffen, wenn gleichzeitig ASS oder
nichtsteroidale Antirheumatika ein- genommen werden. Möglicherweise findet sich jedoch das MALT-Lym- phom des Magens häufiger bei dieser
Infektion. w
Stolte M et al.: A Comparison of Helico- bacter pylori and H. heilmannii Gastritis, A Matched Control Study Involving 404 Patients. Scand J Gastroenterol 1997; 32:
28–33.
Prof. Dr. med. M Stolte, Pathologisches Institut, Städtische Krankenanstalten, Preuschwitzer Str. 101, 95445 Bayreuth.
