Schmerzbehandlung
ach der Entdeckung der sogenannten Opiatrezeptoren im ZNS (21, 26, 27, 35, 36, 42, 43) und der Wirkweise körpereigener, opiatähn- lich wirkender Peptide („Endor- phinsystem") setzte Ende der 70er und Anfang der 80er Jahre eine Flut von Veröffentlichungen über experi- mentelle und klinische Erfahrungen mit peridural und intrathekal appli- zierten Morphinen ein (2, 3, 8-15, 17-19, 28, 33, 37, 39, 44). Zuerst be- richteten Behar (1) und Cousins 1979 (11) über die erfolgreiche peri- durale Morphininstillation zur Be- handlung postoperativer Schmerzzu- stände. Im selben Jahr veröffentlich- te Wang (40) Ergebnisse einer kon- trollierten Studie über die analgeti- sche Effizienz intrathekal infundier- ten Morphins bei Malignompatien- ten. Die Möglichkeit einer derarti- gen, nun weltweit verbreiteten, pal- liativen Krebsschmerztherapie warf die Frage nach der Langzeitanwen- dung dieser Methode auf. Neben der Weiterentwicklung der Katheter-, Port- und Zufuhrsysteme wurden auch extern tragbare oder implan- tierbare Reservoir- und Pumpsyste- me zur Opiatapplikation eingeführt (8, 18, 22, 29, 30, 33, 34).
Der zunächst gewählte Weg der bedarfsweisen Bolusinjektion mit kurzzeitigen Spitzendosierungen (Maximalpeaks) wurde zunehmend zugunsten kontinuierlicher „low- dose"-Opiatinfusionen mit Spiegel- bildung verlassen (16, 29). Neuere Untersuchungen wiesen nach, daß dadurch bei gleichwertiger Schmerz- linderung eine Reduzierung sowohl der Tagesdosen als auch der Kom- plikationen (vor allem der Atem- depression) erreicht werden kann (4-9, 13, 16).
Intraventrikuläre Opiatapplikation mit implantierten
Medikamentenpumpen Matthias Lutze, Bertram Kaden, Klaus Weigel und Mario Brock
Die Behandlung therapieresi- stenter Schmerzzustände durch systemische Applikation von Opiaten führt häufig zu den be- kannten Nebenwirkungen und Toleranzentwicklungen. Durch die Kenntnis der Opiatrezepto- ren im zentralen Nervensystem gewannen peridurale und in- trathekale Morphininfusionen an Bedeutung. Die intraventri- kuläre Opiatapplikation mit Hil- fe eines implantierten Pumpsy- stems stellt eine effiziente und komplikationsarme Weiterent- wicklung in der Therapie mali- gnombedingter Schmerzen dar.
Vorteile gegenüber der spinalen Applikation Die Erfahrungen mit der intra- ventrikulären Opiatgabe verspra- chen ein noch günstigeres Dosis-Ef- fektverhältnis sowie eine länger an- haltende analgetische Wirkung bei der Behandlung unerträglicher Schmerzzustände (22-25, 32, 38, 41). Der chirurgische Aufwand ist gering (25). Mehrfach wurde auf die besonderen Vorteile gegenüber der spinalen Applikation hingewiesen (41). So ist offensichtlich das Infek-
Neurochirurgische Klinik (Leiter: Pro- fessor Dr. med. Dr. h. c. Mario Brock), Universitätsklinikum Steglitz der Freien Universität Berlin
tionsrisiko, etwa bei epikutaner Ka- theterführung oder häufigen exter- nen Applikationen, höher. Ferner treten bei Anwendung eines exter- nen lumbalen Katheters Liquorfi- steln durch den erhöhten hydrostati- schen Druck im Spinalraum bei nicht bettlägerigen Patienten auf.
Ein weiteres Argument für die intraventrikuläre Infusion ist, daß eine nur geringe Durapenetrations- rate nach epiduraler Morphinan- wendung festgestellt wurde, die zu steigendem Verbrauch und zur Tole- ranzentwicklung (7, 16, 31) führt.
Zur Erklärung des wirksamen und bei kontinuierlicher Anwendung ri- sikoarmen Einsatzes der intraventri- kulären Opiatapplikation tragen drei Faktoren bei (siehe auch Tabel- le 1 auf der folgenden Seite):
O Die hohe Opiatrezeptor- dichte in den medialen Hirn- strukturen in unmittelbarer Nähe der inneren Liquor- räume .
• Die übergeordnete funktio- nelle Bedeutung dieser Struk- turen im Gegensatz zur bloßen Hemmung der nozizeptiven Erregungsüberleitung auf der spinalen Ebene.
(i)
Die hohe rezeptorspezifi- sche Affinität insbesondere des Agonisten Morphin für die My-Rezeptoren (Analgesie) bei gleichzeitig schwächerer Neigung des Morphins, die Delta- und Kappa-Rezeptoren (Atemdepression, Nebenef- fekte) zu besetzen (7, 14, 20, 22-27).Dt. Ärztebl. 84, Heft 39, 24. September 1987 (45) A-2537
Tabelle 1: Faktoren für die Anwendung der intraventrikulären Opiatapplikation (modifiziert nach Junta und Pfeiffer)
Orte hoher Opiatrezeptordichte und hoher Konzentration endoge- ner opiatähnlich wirkender Peptide
funktionelle Bedeutung Durch den Einsatz implantier-
barer Dosiergeräte konnte in der Bundesrepublik Deutschland die Arbeitsgruppe um Weigel und Chru- basik (41) gerade bei der kontinuier- lichen intraventrikulären Infusion das Infektionsrisiko senken, wäh- rend in Frankreich Roquefeuil und Mitarbeiter (38) einen anderen Weg gingen: Sie verzichteten auf die kost- spielige gasbetriebene Pumpe und verbanden den Ventrikelkatheter mit einem sterilen Beutel, dessen Ventil der Patient selbst bedienen konnte. Zwar muß dabei der Patient selbst das Infusionssystem betätigen, die Gefahr eines konstanten Opiat- flusses (22) aus dem implantierten Gerät wird aber umgangen.
Für welche Patienten und wann indiziert?
Seit Mai 1986 wurde an der Neurochirurgischen Klinik im Uni- versitätsklinikum Steglitz bei zehn Patienten mit metastasierenden Ma- lignomen (Tabelle 2) ein kleineres, manuell betriebenes Dosiergerät zur intraventrikulären Opiatapplikation eingesetzt (Secor-Pumpe). Indika- tionen zur intraventrikulären Mor- phinapplikation sind:
O Chronische Knochen-, Ner- venkompressions- und Einge- weideschmerzen bei nicht be- herrschbarer maligner Erkran- kung.
• Unzureichende Schmerz- linderung durch systemisch verabreichte hochpotente An- algetika oder Opiate.
O Versagen der spinalen Opiatapplikation.
O Diffuse, bilaterale oder die Mittellinie betreffende Schmerzen einschließlich der Schmerzzustände im Lumbo- sakralbereich und in den unte- ren Extremitäten.
In Frage kommen möglichst nicht bettlägerige oder noch mobili- sierbare Patienten, wogegen Patien- ten im präfinalen Stadium ausge- schlossen werden. Der Bewußtseins-
Substantia gelatinosa
periaquäduktales Grau und Ra- phekerne (46/13/41)*)
Thalamuskerne (67/9/24)
Striatum (35/36/29)
limbisches System (29/13/58)
Hypothalamus (49/10/41)
zustand des Patienten muß einen dif- ferenzierten Umgang mit dem The- rapiekonzept sicherstellen. Zu Be- ginn der Therapie steht die einge- hende Aufklärung des Patienten und seiner Angehörigen, wobei vor Indi- kation die postoperative Betreuung (Pumpenbedienung und perkutane Auffüllung) sichergestellt sein muß.
Kontraindikationen sind Gerin- nungsstörungen, Septikämien, ZNS- Entzündungen sowie der Verdacht auf gesteigerten intrakraniellen Druck.
Funktion und
Dosierungsmöglichkeit des Pumpsystems
Vor- und Nachteile der automa- tischen Infusaid-Pumpe wurden be- reits anderenorts diskutiert (22, 29, 30, 41). Die von uns benutzte Secor- Pumpe hat alle Vorzüge eines sub- kutan implantierbaren, das heißt hy- gienisch risikoarmen Systems. Sie ist relativ klein (Durchmesser 65 mm), ein beachtenswerter Vorteil bei den zumeist kachektischen Patienten.
spinale Analgesie, Unterdrückung nozizeptiver Reflexe
deszendierende Hemmung verur- sacht spinale Analgesie und Unter- drückung nozizeptiver Reflexe Unterdrückung der Weiterleitung nozizeptiver Signale zu sekundären sensorischen und Assoziationsare- alen der Hirnrinde
Kontrolle der Erregungsleitung in nozizeptiven Bahnen
Kontrolle schmerzbedingten emo- tionalen und affektiven Verhaltens Kontrolle vegetativer Funktionen und hormoneller Steuerung
Sie kann vom Patienten selbst, sei- nen Angehörigen oder dem Pflege- personal bedient werden. Damit entfallen die Risiken (22) eines im- plantierten Dosiergerätes mit fest eingestelltem Opiatfluß, zumal noch keine zufriedenstellenden implan- tierbaren Dosiergeräte mit variabler Flußgeschwindigkeit erhältlich sind.
Die Secor-Pumpe wird subkutan unter der rechten Klavikula fixiert (Abbildungen 1 und 2). Unter Zwi- schenschaltung eines Kontroll- und Notreservoirs wird sie in der Masto- idgegend mit einem ebenfalls subku- tan verlaufenden Kunststoffkatheter verbunden, dessen Spitze durch ein rechts frontales Bohrloch in das Vorderhorn der rechten Hirnkam- mer eingeführt wird.
Das Pumpenreservoir enthält 10 ml Morphium-NaCl-Lösung (ent- spricht 10 mg Morphin), die durch einzelne Pumpstöße von je 0,1 ml (entspricht 0,1 mg Morphin) als Bo- lus in das Ventrikelsystem abgege- ben wird.
Die Bedienung des Gerätes soll- te zu einem je nach klinischem Bild und psychosozialer Situation festge-
*) Verteilung der Opiatrezeptoren (%) - µ / 8 /
A-2538 (46) Dt. Ärztebl. 84, Heft 39, 24. September 1987
Abbildung 1: Subkutan unter der rechten Klavikula fixierte Opiat- Abbildung 2: Die Secor-Pumpe (Hersteller: Cordis GmbH, 4006 applikationspumpe (Secor-Pumpe) Erkrath 1) hat einen Durchmesser von 65 mm
legten Zeit- und Dosierungsplan er- folgen. Damit ist ein ausreichender Liquorspiegel gewährleistet. Eine rasche individuelle Anpassung an die Bedürfnisse des Patienten ist durch Änderung des Therapieplanes jederzeit möglich. Das Pumpenre- servoir kann durch perkutane Injek- tion mit einer dünnen Kanüle belie- big oft wieder aufgefüllt werden.
Erfahrungen
mit dem Pumpsystem Die folgenden Beobachtungen beziehen sich auf die Patienten mit der Secor-Pumpe (Tabelle 2). Der tägliche Morphinbedarf (24 Stun- den) lag zwischen initial 0,2 mg (2 x 0,1) und 0,6 mg (3 x 0,2). Präfinal oder im weiteren Verlauf stieg er auf 0,3 mg (3 x 0,1) bis 0,8 mg (4 x 0,2) an. Bei Patienten mit vorausgegan-
genen langen und/oder hochdosier- ten systemischen Opiatgaben schien ein höherer Morphinbedarf vorzu- liegen. In diesem Zusammenhang wurde von einer „Kreuztoleranz"
zwischen systemischen und intraven- trikulär verabreichten Opiaten ge- sprochen (25). Wir konnten keinen Zusammenhang zwischen analgeti- scher Effizienz und Schmerzvertei- lung (25, 38, 41) feststellen. Die Wirkung intraventrikulärer Opiate ist bekanntlich bei diffusen ossären und dumpfen Viszeralschmerzen be- sonders gut. Ein Drittel der Patien- ten benötigte zwischenzeitlich zu- sätzliche Gaben von Analgetika und Tranquilizern.
Bei nahezu allen Patienten stell- ten wir trotz schlechten Allgemein- zustandes eine deutliche Stimmungs- aufhellung bis hin zu euphorischen Reaktionen fest (24). Die Patienten konnten in der Regel unter der in-
traventrikulären Therapie besser mobilisiert werden. Der einfache Umgang mit dem Dosiergerät ge- lang etwa der Hälfte der Patienten auf Anhieb und steigerte ihr Selbst- wertgefühl erheblich. Das Gefühl,
„selbst etwas in die Hand zu neh- men` führte bei den ansonsten in vielerlei Hinsicht abhängigen Krebs- patienten (und auch bei den Famili- enangehörigen) zu einer Verbesse- rung der psychosozialen Lage.
Die in der Literatur (22, 25) be- schriebenen atemdepressiven Effek- te ebenso wie psychopathologische Symptome und vegetative Neben- wirkungen sind nur nach höherdo- sierten intraventrikulären Bolusin- jektionen von Opiaten aufgetreten.
Inwieweit hierfür die Einschränkung der Lungenfunktion bei den zumeist älteren Patienten eine Rolle spielt (19), läßt sich noch nicht feststellen.
Nach niederdosierten Opiatgaben Dt. Ärztebl. 84, Heft 39, 24. September 1987 (49) A-2541
M Sigma-Karzinom (lokale Invasion)
sakral, perianal Sigmaresektion, Radiatio 52
Rektum—Karzinom (Lungen- und Lebermetastasen)
sakral, perianal, Ischialgien
62 W Resektion und Revision
Nierenbecken- Karzinom
(Bronchial-Karzinom)
Bilaterale Lumbal- gien, Ischialgien
Nephrourektomie, Chemotherapie, Radiatio
3 56 M
Mamma-Karzinom (ossäre Metastasen)
Wirbelsäule, Cervico- brachialgien
Ablatio, Radiatio
4 73 W
Rektum-Karzinom (ossäre und Leber- metastasen)
Unterbauch, Ischialgie beidseitig
Resektion
55 W
5
Basaliom (lokale Invasion)
Gesichtsschädel Exstirpationen, Radiatio
6 80 M
Kollum-Karzinom (II B)
lumbosakral Radiatio, Anus praeter 40
7
Mundboden- Karzinom (lokale Invasion)
orofazial Neck-dissection, Radiatio
8 53 M
Prostata-Karzinom (ossäre Metastasen)
Wirbelsäule, Becken Resektion, Chemotherapie
9 64 M
Mamma-Karzinom (ossäre Metastasen)
Wirbelsäule, Becken Ablatio, Radiatio W
10 68
Tabelle 2: Einsatz der intraventrikulären Opiatapplikation bei zehn Patienten mit metastasierenden Malignomen
Alter (Jahre)
Geschl. Grunderkrankung Schmerzausstrahlung Therapiemaßnahmen (vor Pumpenimplantation)
haben wir weder atemdepressive Reaktionen noch vegetative Begleit- erscheinungen beobachtet. Müller (29) wies bereits auf die Entzugs- symptome bei der Umstellung von systemischer auf intrathekale Opiat- zufuhr hin. Bei einem Patienten stellten wir ein ähnliches Verhal- tensmuster nach einer Latenz von vier Tagen fest. Bei einem Patienten bildete sich fünf Tage nach der Ope- ration ein Serom im Pumpenbe- reich. Entsprechend der von den meisten Patienten subjektiv als deut- lich gebessert empfundenen Lebens- qualität kam es zu keiner miß- bräuchlichen (suizidalen) Benutzung der Pumpe.
Die direkte intrakranielle Mor- phininstillation hat — so zeigten meh-
rere histologische Untersuchungen bei Autopsiefällen — keine patho- morphologischen Veränderungen zur Folge. Bei einem Fall zeigte sich eine leichte Gliose der Wand des rechten Seitenventrikels.
Schlußbetrachtungen Die guten Ergebnisse intraven- trikulärer Morphininfusionen bei schmerzgequälten Karzinompatien- ten sind ermutigend. Das weitere In- teresse muß daher der langfristigen Behandlung auch nicht malignombe- dingter Schmerzzustände gelten. Es liegt allerdings in der Natur der Grunderkrankungen, daß bisher keine Langzeiterfahrungen mit in- traventrikulären Opiatapplikatio-
nen vorliegen. Beachtenswert sind schmerztherapeutische Ansätze zur spinalen und intraventrikulären An- wendung von Somatostatin und ähn- lichen Peptiden ebenso wie Bupre- norphin, Calcitonin und Kalzium- antagonisten.
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, zu beziehen über die Verfasser.
Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Bertram Kaden Neurochirurgische Klinik Universitätsklinikum Steglitz Freie Universität Berlin Hindenburgdamm 30 1000 Berlin 45 A-2542 (50) Dt. Ärztebl. 84, Heft 39, 24. September 1987
