Perioperative Veränderungen im
Säure-Basen- und Elektrolythaushalt von abomasopexierten oder omentopexierten Kühen mit linksseitiger Labmagenverlagerung
INAUGURAL – DISSERTATION Zur Erlangung des Grades eines
Doktors der Veterinärmedizin (Dr. med. vet.)
durch die Tierärztliche Hochschule Hannover
Vorgelegt von
Ivan Roque de Barros Filho aus Botucatu – SP (Brasilien)
Hannover 2002
1: Gutachter: Prof. Dr. J. Rehage 2: Gutachter: Prof. Dr. M. Ganter
Tag der mündlichen Prüfung: 24.06.02
2.1 Labmagenverlagerung 13
2.1.1 Wesen und Geschichte der Labmagenverlagerung 13
2.1.2 Epidemiologe 13
2.1.3 Ätiologie und Pathogenese 14
2.1.4 Diagnostik 16
2.1.5 Behandlung 17
2.2 Sekretions-Prozesse im Labmagen 18
2.3 Reflux und Elektrolyte: Säure-Basen-Störung 19
2.4 Säure-Basen-Haushalt: Herkömmlicher Ansatz 23
2.5 Strong Ion Difference 27
2.5.1 Pufferbase, Standardbicarbonat, Base Excess und Basendefizit 31
2.5.2 Anion gap 32
2.5.3 Proteine 34
2.5.4 Chlorid 35
2.5.5 Natrium 37
2.5.6 Kalium 38
2.5.7 Calcium 39
2.5.8 Phosphor 40
2.5.9 Magnesium 40
3. Eigene Untersuchungen 42
3.1 Material und Methoden 42
3.1.1 Auswahl und Anzahl der Probanden 42
3.1.1.1 Einschlußkriteren 42
3.1.1.2 Ausschlusskriterien 43
3.1.1.3 Randomisierung 43
3.1.2 Durchführung 44
3.1.2.1 Schematische Darstellung des Versuchsablaufs 44
3.1.2.2 Klinische Untersuchungen 45
3.1.2.3 Fütterung und Milchleistung 45
3.1.2.4 Laboruntersuchungen 45
3.1.2.5 Berechnung der „ Strong Ion Difference“ (SID) 47
3.1.3 Haltung 47
3.1.4 Behandlungen 47
3.1.4.1 Behandlung der LMV links durch rechtsseitige kaudoventrale
Omentopexie 47
3.1.4.2 Behandlung des LMV durch Abomasopexie unter endoskopischer
Kontrolle 50
3.1.4.3 Weitere Behandlungen 53
3.1.5 Statistische Auswertung 53
4. Ergebnisse 55
4.1 Futteraufnahme 55
4.2 Herzfrequenz 56
4.3 Hämatokrit 57
4.8 Magnesium 62
4.9 Phosphor 63
4.10 Blut-pH 64
4.11 Bikarbonat 65
4.12 Base Excess 66
4.13 „Strong Ion Difference“ (SID) aller Patienten 67
4.14 SID (1) in Relation zur Operationsmethode 68
4.15 SID (2), Omentopexie und Abomasopexie 69
4.16 Gesamteiweiß 70
4.17 Korrelationskoeffizienten am Versuchstag 2 71
4.18 Lineares Regressionen zwischen SID 1 und SID 2 72
4.19 Lineares Regressionen zwischen SID 1 und pH 74
4.20 Lineares Regressionen zwischen SID 1 und Bicarbonat 75 4.21 Lineares Regressionen zwischen SID 1 und Chlorid 76 4.22 Lineares Regressionen zwischen SID 1 und Phosphat 77 4.23 Lineares Regressionen zwischen SID 1 und Magnesium 78
4.24 Lineares Regressionen zwischen pH und Kalium 79
4.25 Lineares Regressionen zwischen Chlorid und Bicarbonat 80
5 Diskussion 81
6. Zusammenfassung 89
7. Summary 91
8. Literaturverzeichnis 92
9. Anhang 105
(A-) non volatile buffer ion
Abb Abbildung
[Atot] ”concentration total of nonvolatile weak acids”
BE Base Excess
Bzw beziehungsweise
Ca Calcium
Cl Chlorid
cm Zentimeter
Co Cobalt
CO2 Kohlendioxid
Cu Kupfer
Eq Equivalent
et al et alii (und andere)
Fe Eisen
H+ Wasserstoffion HCO3- Bikarbonation H2CO3 Bikarbonat
K Kalium
K1, Equilibriumkonstante für die Henderson-Hasselbalch Gleichung K3 Apparent equilibrium dissociation constant for bicarbonate Ka Dissoziationskonstante für nichtflüchtige Säuren
Kg Kilogramm
Kw, Ionenprodukt des Wassers
L Liter
LMV li linksseitige Labmagenverlagerung LMV Labmagenverlagerung
mEq Milliequivalent
Mg Magnesium
MJ Mega Joule
ml Milliter
mm Millimeter
mm Hg Millimeter Quecksilbersäule mmol Millimol
Mn Mangan
m.R mit Reflux
Na Natrium
NEL Nettoenergie Laktation nEq Nanoequivalent
OH- OH-
OP Operation
o.R. ohne Reflux
Pco2 Bicarbonatpartialdruck Pi anorganisches Phophat
2 2
Tab Tabelle
TCO2 Gesamtkohlendioxid
u. und
TS Trokensubstanz
U Unit
z.B. Zum Beispiel
Zn Zink
1. EINLEITUNG
Die Ätiologie der Labmagenverlagerung (LMV) der Milchkühe ist bis heute nicht endgültig geklärt und somit der prophylaktische Ansatz zur Vermeidung der LMV nur unbefriedigend.
Die Inzidenzen dieser Erkrankung sind mit etwa 2 – 5% der Milchkuhpopulation unverändert hoch.
Folgen der Labmagenverlagerung sind neben einem Appetitsverlust auch Passagebehinderungen der Ingesta im Labmagen, die einen Rückfluß von Labmageninhalt in die Vormägen zur Folge haben (abomasaler Reflux). Eine metabolische Konsequenz des abomasalen Refluxes ist bei einer großen Zahl der betroffenen Kühe eine metabolische, hypochlorämische, hypokaliämische Alkalose. Die für den Patienten schwerwiegenden Folgen der LMV machen es deshalb erforderlich, den Labmagen chirurgisch zu reponieren und dauerhaft zu fixieren.
Für die Operation der LMV nach links haben sich in den letzten Jahren verschiedene Herangehensweisen entwickelt. Zu unterscheiden sind die Abomasopexiemethoden von denen einer Omentopexie. Bei ersteren wird in der Regel eine Art Dübel in den Labmagen eingebracht wird, der dann an der ventralen Bauchwand fixiert wird (STERNER u. GRYMER 1982; HEIMBERG 1999). Eine jüngste Variante dieser Methode stellt die Abomasopexie unter endoskopischer Kontrolle nach JANOWITZ (1998) dar. Vorteil dieser Methode gegenüber den Vorhergehenden ist, dass die Fixation unter Sichtkontrolle erfolgt. Im Falle der Omentopexie werden die betreffenden Kühe laparotomiert und das große Netz pylorusnah an der seitlichen (DIRKSEN 1967) oder nahe der Curvatura major an der ventralen (LAGERWEIJ u. NUMANS 1968) Bauchwand befestigt.
Offen ist bislang die Frage für die Abomasopexien, ob das Einbringen von Fremdmaterial in Form eines Dübels sowie die im Rahmen der Fixation um den Fixationsfaden herum entstehenden lokalen peritonitischen Veränderungen im Bereich der großen Kurvatur des Labmagens eine klinische relevante Passagestörung der Ingesta bei so behandelten Tieren
nach sich ziehen. Klinisch relevant bedeutet im Sinne dieser Studie das Fortbestehen oder die Verschlechterung der metabolischen Folgen des bereits oben beschriebenen abomasalen Refluxes in der postoperativen Rekonvaleszenzperiode. Als chirurgische Methode für die Abomasopexie wurde die unter endoskopischer Kontrolle nach JANOWITZ (1998) gewählt, da diese durch Sichtkontrolle der Manipulationen eine zuverlässige Plazierung des Fixationsdübels im Labmagen gewährleistet. Im Vergleich hierzu wurde bei Tieren einer Kontrollgruppe die bestehende linksseitige Labmagenverlagerung nach der in Hannover bewährten Methode durch Omentopexie nach DIRKSEN (1967) dauerhaft behoben.
2. SCHRIFTTUM
2.1 Labmagenverlagerung
2.1.1 Wesen und Geschichte der Labmagenverlagerung
Die Krankheit besteht ihrem Wesen nach in einer teilweisen oder gänzlichen Verlagerung des erweiterten Labmagens zwischen Pansen und linke Bauchwand. Dieser Zustand wird als linksseitige Labmagenverlagerung (LMV li) bezeichnet (DIRKSEN, 1961). Die Dislokation des Labmagens kann auch nach rechts (rechtsseitige Labmagenverlagerung) zwischen die rechte Bauchwand und die Darmscheibe mit und ohne Drehung erfolgen (ESPERSEN, 1961;
ROSENBERGER et al. 1994).
Die ersten klinischen Diagnosen LMV li wurden bei BEGG (1950) in England und MÜLLER (1953) in Deutschland beschrieben, obwohl einige Autoren schon zuvor über LMV allgemein berichtet hatten (CAROUGEAU u: PRESTAT, 1898; HILGER, 1929 und VINK, 1930)
2.1.2 Epidemiologe
Die Mehrzahl der Fälle der linksseitigen Labmagenverlagerung wird bei Kühen der Milchrassen beobachtet ( PINSET et al. 1961; ROBERTSON, 1968; WALLACE, 1975;
MARKUSFELD, 1986; CONSTABLE, et al., 1992). PINSET et al. (1961) berichteten, daß Jersey- und Guernsey Kühe häufiger als andere Rassen betroffen sind.
Die Angaben zum Auftreten der LMV li und LMV rechts weisen eine Relation zueinander von 1,1:1 (STEENHAUT, et al. 1974), 5:1 (BIRGEL et al. 1990), 3:1 (KARATZIAS, 1992;
TAMMEN et al., 1995), und 7:1 (DELGADO-LECAROZ, 2000) auf.
Tiere aller Altersstufen erkranken an der Labmagendislokation (DIRKSEN, 1961a), aber das häufigste Vorkommen findet man bei Kühen im Alter zwischen 4 und 7 Jahren (ROBERTSON, 1968; ; MARTIN, 1972; WALLACE, 1975; CONSTABLE et al., 1992). Die
Mehrheit der Patienten sind laktierende Kühe bis 4 Wochen nach der Abkalbung (DIRKSEN, 1961a; FRERKING und WOLFERS, 1980; SHAVER, 1997; DELGADO-LECAROZ et al.
2000).
Das Vorkommen der Labmagenverlagerung ist unabhängig von der Abkalbung von Mitte der Stallsaison bis zum Beginn der Weidesaison am häufigsten (PINSET, et al. 1961; MATHER und DEDRICK, 1966; KUIPER, 1991).
Es besteht eine positive Korrelation zwischen Inzidenz der LMV und durchnittlicher Herdenleistung in Milch-kg pro Jahr (LOTTHAMMER, 1992). Der Prozentsatz an Betrieben mit LMV steigt linear von 8,1% bei Herdenleistungen von unter 5500 Kg Milch auf einen Anteil von 34,0% bei Herdenleistungen von über 8600 kg Milch pro Kuh und Jahr an.
Die Befunde von einigen Autoren legen eine ererbte Anlage für LMV nahe (LÜNENBRINK, 1973; STÖBER et al. 1974; LYONS et al. 1991; JUBB et al. 1991; URIBE et al. 1995 und GEISHAUSER et al. 1996). Die Krankheit ist bei großen Kühen (MAHONEY et al. 1986) häufiger.
2.1.3 Ätiologie und Pathogenese
Ätiologie und Pathogenese der LMV ist bis heute nicht eindeutig geklärt (GEISHAUSER, 1995).
MOORE et al. (1954) postulierten, da eine Beziehung der LMV zu Hochträchtigkeit und Geburt besteht, eine mögliche Auswirkung des Druckes der graviden Gebärmutter auf den Pansen, welcher diesen anhebt. Dadurch bekommt nach Auffassung der Autoren der Labmagen die Möglichkeit, sich unter dem angehobenen Pansen hindurch nach links zu verlagern. Auch während des Geburtsakts, während der Wehentätigkeit, könnte der Labmagen nach links ausweichen. DIRKSEN (1961b) ist der Ansicht, dass die mechanischen Faktoren von geringerer Bedeutung wären, und sieht die hauptsächliche Ursache in einer Hypotonie oder Atonie des Labmagens mit leichterer oder stärkerer Dilatation.
Zur Atonie und Hypotonie des Labmagens können nach derzeitigem Kenntnisstand verschiedene Faktoren beitragen: Hierzu zählen Histamine (DUNCAN, 1954), Epinephrin- Freisetzung (EHRLEIN, 1970), gesteigerte Konzentration flüchtiger Fettsäuren im Labmageninhalt (SVENDSEN, 1970), Alkalosen (POLSEN, 1976; POLSEN und JONES, 1974), Hypergastrinämie (BELL et al, 1977), Endotoxämie (VLAMINCK et al., 1985), Mangel an Vitamin A (MARKUSFELD, 1989) und Insulinresistenz (MEIRHAEGE et al.
1988a; MEIRHAEGE, et al. 1988b; HOLTENIUS u. TRÁVÉN, 1990). Neuere Arbeiten (GEISHAUSER, 1995) lassen ursächlich für eine Labmagenatonie bei betroffenen Kühen eine Störung der intramuralen Reizleitung im Bereich der gastrischen Neurone, insbesondere durch eine veränderte NO-Synthese, vermuten.
CONSTABLE et al. (1992) stellten die Hypothese auf, daß die normale Pansenfüllung eine mäßig wirkungsvolle Schranke gegen die LMV bilden würde, und die hohen Vorkommen der LMV li bei laktierenden Milchkühen würden ein Ergebnis des Auftretens der folgenden Effekte sein: Verminderung des Pansenvolumens; sofort nach der Geburt Vergrößerung des abdominalen Freiraumes und Erhöhung der Aussetzung gegenüber Faktoren, die eine Atonie des Labmagens herbeiführen. Entbindung und Bewegungsmangel können wahrscheinlich die Entwicklung der LMV unterstützen (DANSON et al. 1992).
Andere hauptsächlich prädisponierende Faktoren für die LMV wurden in der Literatur zusammengestellt. Die Ergebnisse werden im Folgenden aufgezählt. Die große Anzahl der Variablen zeigt die Komplexität der Krankheit.
Hoher Kraftfutteranteil in der Ration (ROBERTSON,1968; SVENDSEN und KRISTENSEN 1969; COPPOCK et al. 1972), Frühgeburt, Mehrlingsgeburt , Nachgeburtsverhaltung, Metritis (MARKUSFELD, 1986; ROHRBACH et al., 1999), Klauenerkrankungen (LOTTHAMMER, 1992), Ketose (MARKUSFELD, 1968; ROHRBACH et al. 1999), Hypocalcämie (DIRKSEN, 1961a; HULL und WASS, 1973; CURTIS et al. 1983; DANIEL, 1983; MARKUSFELD, 1986; CORREA et al. 1993).
Eine ausführliche Übersicht zur Ätiologie und Pathogenese der LMV ist bei GEISHAUSER (1995 a b) zu finden.
2.1.4 Diagnostik
Die Krankheit beginnt meistens im Zeitraum von drei Wochen vor bis vier Wochen nach dem Kalben, mitunter auch später, aber selten früher. Neben Milch- und Gewichtsrückgang bemerkt man allmählich oder plötzlich geringer werdenden, manchmal ausgesprochen wechselhaften Appetit, Absatz von kleinen Kotmengen, die später eine pastös-schmierige Konsistenz und schwärzliche Färbung annehmen können (DIRKSEN, 1967).
Die Untersuchung von Haaren, Haut, Unterhaut, Lymphapparat sowie der Respirations- und Zirkulationsorgane ergibt in den nicht durch Folgekrankheiten komplizierten Fällen keine Besonderheiten, mit Ausnahme einer bei etwa 25% der Patienten festzustellenden Bradycardie; auch die Körpertemperatur ist in der Regel normal (ROSENBERGER et al.
1994).
Zur Wahrnehmung von Pansengeräuschen ist eine sehr sorgfältige Auskultation erforderlich da die Kontraktionen mitunter infolge Abdrängung des Pansens vor der Bauchwand nur schwach zu hören und in der Frequenz herabgesetzt sind. Meistens ist die Vormagentätigkeit gering- (21%) bis mittelgradig (25%) oder gar hochgradig (40%) gestört bis hin zu völliger Atonie mit leichter Tympanie (DIRKSEN, 1961a).
Bei der linksseitigen Labmagenverlagerung ist meistens ein hochklingendes Ping über der oberen Hälfte der rippengestützten Bauchwand von der 9. bis 13. Rippe und darüber hinaus, im oberen Teil der Hungergrube gut hörbar (MARTIG, (1996). Auch kann man durch Schwingauskultation hellklingende Töne erzeugen (GRYMER und AMES, 1981; DIRKSEN et al. 1993).
Obwohl die rektale Bauchhöhlenexploration nützlich ist, um andere Diagnosen auszuschließen, ist sie selten geeignet, um die Diagnose LMV direkt zu bestätigen. Bei einigen Kühen gibt es einen fühlbaren Raum zwischen dem Pansen und dem Labmagen und der dorsale Sack des Pansens kann nach rechts der Medianen verlagert sein (ROBERTSON, 1965).
Andere Möglichkeiten sind die Punktion des verlagerten Labmagens mit Messung des pH- Wertes, der zwischen 2 und 4 liegt, die Probelaparotomie (DIRKSEN, 1993), eine laparoskopische Untersuchung (DIRKSEN, 1961; ROBERTSON, 1965) oder die Sonographie (WINTER u.HOFMANN, 1996; BRAUN et al. 1997).
Man sollte differentialdiagnostisch an Tympanien, Peritonitiden (ROBERTSON, 1965), Pneumoperitoneum (REBHUN et al. 1996), Aszitis, intraperitoneale Abszesse mit Gasbildnern oder an ganz selten vorkommende verlagerte Darmteile denken (ROSENBERGER et al. 1994).
2.1.5 Behandlung
In der Literatur kann man unterschiedliche konservative Therapiemöglichkeiten finden. Die Wälzbehandlung ist bei BEGG und WHITEFORD (1956) beschrieben worden. Andere Therapieformen sind Heudiät, Applikation von Hyoscina (BUCHANAN, et al. 1991), Analgetika, Parasympathikomimetika oder die Punktion des Labmagens (BÜCKNER, 1993).
Die operativen Methoden mit Fixation des Organes erscheinen jedoch mit ihren deutlich geringeren Rezidivraten sinnvoller als die oben genannten konservativen Verfahren. Die grundlegenden Methoden sind:
Methoden zur Labmagenfixation durch Abomasopexie
1. Laparatomie von ventral mit Abomasopexie. (STRAITON und MCINTEE, 1959).
2. Perkutane Fixation des Labmagens an der ventralen Bachwand, sogenannter „Blind Stich“
(HULL, 1972).
3. Perkutane Fixation des Labmagens an der ventralen Bauchwand nach GRYMER UND STERNER (1982), modifiziert bei HEIMBERG (1999), ohne Laparotomie, sogenannte
„Toggle Suture“.
4. Abomasopexie unter endoskopischer Kontrolle (JANOWITZ, 1998).
Methoden zur Labmagenfixation durch Omentopexie
1. Seitliche Omentopexie nach rechtsseitiger Laparotomie (DIRKSEN, 1962 und 1967), sogenannte „Hannoversche Methode“.
2. Ventrale Omentopexie nach linksseitiger Laparotomie, sogenannte „Utrechter Methode“
(LAGERWEIJ und NUMANS, 1962 und 1968).
REHAGE et al. (1996) empfehlen die parallele Behandlung des Lipomobilisationssyndroms, weil bei Kühen mit LMV die postoperative Rekonvaleszenz maßgeblich vom Grad der Leberverfettung und der Lipomobilisation sowie den übrigen assoziierten Erkrankungen beeinflusst wird.
2.2 Sekretions-Prozesse im Labmagen
Nach WOLFFRAM (1996) setzt sich der Inhalt des Labmagens im wesentlichen aus dem aus dem Vormagensystem stammenden Nahrungsbrei sowie den endogenen Sekreten der Labmagenschleimhaut zusammen. Das Volumen des Labmagensekretes kann bei einer Kuh bis zu 60 Liter pro Tag betragen.
Die Parietalzellen der Magenschleimhaut sind verantwortlich für die Sekretion von Salzsäure (WOLFFRAM, 1996), infolge des ständigen Zuflusses von schwach saurem oder neutralem
Vormageninhalt schwankt der pH-wert des Labmageninhaltes normalerweise zwischen 2,0 und 4,5 (ROSENBENGER, 1990).
Nach WOLFFRAM (1996) entstehen die Protonen in der Zelle beim Zerfall von Kohlensäure zu Protonen und Bikarbonat. Die Protonen-Sekretion wird durch eine H+- K+- ATPase-Pumpe bewerkstelligt. Dieses Enzym tauscht Wasserstoff gegen Kaliumionen aus, d.h. für jedes Kaliumion, das in die Zelle gepumpt wird, wird ein Proton an der lumenseitigen Membram sezerniert (CUNNINGHAM, 1997). Die Chloridionen können über spezifische Kanäle in der lumenseitigen Membran ins Drüsenlumen sezerniert werden (WOLFFRAM, 1996).
Die Protonen werden sezerniert, dabei staut sich Bikarbonat in der Zelle an. Um diese Anhäufung auszugleichen, werden die Birkarbonationen gegen Chloridionen an der lumenseitigen Membran ausgetauscht. Das Ergebnis sind mehr verfügbare Chloridionen für das Sekret im Drüsenlumen, während das Bikarbonat in das Blut sezerniert wird.
(CUNNINGHAM, 1997).
2.3 Reflux und Elektrolyte: Säure-Basen-Störung
Bei Behinderung oder Unterbrechung der Ingestapassage werden der Labmageninhalt und die Säure in dem Organ eingeschlossen („sequestriert“) oder häufiger fließt der Labmageninhalt zurück in die Vormägen (Abomasales Refluxsyndrom; BREUKINK und KUIPER, 1980;
KUIPER, 1980; DIRKSEN, 1984).
Der Durchgang der Ingesta wird bei der LMV li nur selten vollständig gehemmt, sondern meistens nur verzögert (KUIPER, 1991). Häufige Ursachen für den Abomasalen Reflux sind:
Neben der Labmagenverlagerung und –drehung Labmagenentzüdungen, lokale oder generalisierte Peritonitiden, Dünndarmileuszustände, Blinddarmerweiterungen und -drehungen (DIRKSEN, 1984; KUIPER, 1991), hintere funktionelle Magenstenosen oder Pylorusstenosen (KUIPER und BREUKINK, 1996).
DECRAEMERE et al. (1976) stellten in ihren Untersuchungen fest, dass nach dem Spritzen von Phenolrot in einen nach links verlagerten Labmagen dieses in den Vormägen gefunden werden konnte. Der Reflux von Labmagensaft in den Pansen kann auch durch eine zunehmende Konzentration an Chlorionen im Pansensaft festgestellt werden. VLAMINCK et al. (1978) beobachteten in einer ähnlichen Untersuchung mit dem Farbstoff BSE das gleiche Ergebnis. Normalerweise gelangt das Chlorid vom Labmagen in den Dünndarm und wird dort im Austausch gegen Bikarbonate reabsorbiert (BREUKINK und KUIPER, 1980).
Der pH-Wert im Pansen kann bei linksseitiger Labmagenverlagerung nach Rückfluß von Labmageninhalt geringfügig vermindert sein (ELIONDO VASQUEZ, 1975; AKSOY, 1981;
LATTMANN, 1982).
In Folge der Verminderung der Nahrungspassage durch den Pylorus findet man eine hypochlorämische metabolische Alkalose mit Hypokaliämie (GINGERISCH und MURDICK, 1975a, 1975b; WHITLOCK et al., 1976; BREUKINK und KUIPER, 1980; DIRKSEN, 1984;
LATTMANN, 1984).
In Folge der Behinderung der Ingestapassage bleibt das Bikarbonat im Blut und führt dort zu einem Anstieg des Kolendioxidpartialdruckes sowie des pH-Wertes, während das Chlorid-Ion im Verdauungstrakt verbleibt. Das führt zu einer hypochlorämischen metabolischen Alkalose.
Zugleich sinkt die Serumkonzentration des Kalium. Ursache hierfür ist die im Austausch gegen Kalium und Wasserstoffionen erfolgende Erhöhung der renalen Natriumretention und der zum Ausgleich des Bikarbonatüberschusses im Blut stattfindende Austausch von intrazellulären Wasserstoffionen gegen Kaliumionen (WITHLOCK, 1976; BREUKINK und KUIPER, 1980; LATTMANN, 1984). Verminderte Kaliumresorption durch verminderte Futteraufnahme muß als weiterer Grund angesehen werden (GINGERICH und MURDIK 1975b; SMITH et al, 1990; LUNN et al.,1990).
DIRKSEN (1962) stellte fest, dass Kühe mit LMV li keine Veränderung der Blutmineral- stoffkonzentrationen zeigten. Anderseits gab ROBERTSON 1966 an, dass 48% der Kühe mit LMV li Hypochlorämie, 41% Hypokaliämie und 35% Hypokalzämie zeigten. Unter den
Folgen der LMV li und LMV re schilderten GINGERICH und MURDIK (1975b), dass 54%
der Kühe an Hypochlorämie und 80% an Hypokaliämie litten. POLSEN (1967) fand Hypokaliämie, metabolische Alkalose und bei einigen Patienten eine Senkung des plasmatischen Calcium und Magnesium. DECRAEMERE et al (1976) fanden Hypokaliämie und metabolische Alkalose bei LMV li. VÖRÖS und KARSAI (1986) stellten metabolische Alkalosen mit Hypochlorämie und Hypokaliämie fest. In den Untersuchungen von GARRELTS (1989) wurde bei LMV li vor der Behandlung eine Hypochlorämie und eine Hypokaliämie bei normalen Natrium-Werten festgestellt.
ÖZKAN und POULSEN (1986) stellten bei 11 Kühen mit LMV li eine metabolische Alkalose, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und eine Senkung des freien ionisierten Calcium im Blutserum fest, während der totale Calcium-Wert nicht beeinflusst war.
Die von BUSCH (1992) gefundenen niedrigen Serumchlorid- und Kaliumkonzentrationen standen gegen normale Serumnatriumkonzentration bei einem Teil der Patienten mit LMV li und re. Er fand außerdem, daß 15% der Tiere an metabolischer Azidose und 49% an metabolischer Alkalose litten.
Abhängig vom Grad der Erkrankung findet man auch eine prärenale Urämie vor (KUIPER und BREUKINK, 1986). Je schwerwiegender das klinische Bild ist, desto stärker ist die Hypochlorämie (WITHLOCK, 1976).
Tab. 2.1: Elektrolytspiegel im Blutserum von Rindern mit linkseitiger Labmagenverlagerung
Autor Cl- (mEq/L) Na+ (mEq/L) K+ (mEq/L)
DIRKSEN (1962) 95,5 139,4 4,71
GREEN (1975) 91,9±12,2 141,0±12,1 4,2±0,5
ELIONDO-VASQUEZ (1975)
102,3 (ohne Reflux) 87,1 (mit Reflux)
150,7 (ohne Reflux) 132,8 (mit Reflux)
4,18 (ohne Reflux) 3,83 (mit Reflux)
KUIPER (1980) 47,0-113,0 133,0-153,0 2,4-5,1
LATTMANN (1982) 95,79±4,86 (ohne Reflux) 93,92±9,26 (mit Reflux)
134,12±11,82 (ohne Reflux) 133,97±9,92 (mit Reflux)
3,91±0,64 (ohne Reflux) 3,77±0,74 (mit Reflux) MEERMANN u.
AKSOY(1983)
92,0±8,6 (ohne Reflux) 94,2±8,7 (mit Reflux)
132,4±8,1 (ohne Reflux) 134,5±9,7 (mit Reflux)
3,8±0,5 (ohne Reflux) 3,6± 0,2 (mit Reflux)
BRAUN et al. (1988) 94,5±1,58 3,66±0,12
GARRELTS (1989) 91,0±8,2 (a. op.) 96,9±6,0 (p. op)
137,3±11,8 (a.op.) 138,1±8,5 (p. op)
3,62±0,7 (a.op.) 4,05±0,5 (p.op.)
BUSCHER (1992) 95±5,1
91±6,9
139±2,9 141±2,9
4,1±0,57 3,7±0,56
Tab. 2.2: Mineralstoffspiegel im Blutserum von Rindern mit linkseitiger Labmagenverlagerung
Autor Ca2+ (mEq/L) Mg2+ (mEq/L) Pi (mEq/L)
DIRKSEN (1962) 3,6-7,2
GREEN (1975) 4,71 ± 0,63 1,73±0,33 2,79±0,94
ELIONDO-VASQUEZ (1975)
3,5-5,5
KUIPER (1980) 3,0-5,4
LATTMANN (1982) 4,31±0,60 (ohne Reflux) 4,15±0,53 (mit Reflux)
2,01±0,196 (ohne Reflux) 1,87±0,305 (mit Reflux)
3,04±0,97 (ohne Reflux) 3,14±0,97 (mit Reflux) MEERMANN u.
AKSOY(1983)
4,4±0,6 (ohne Reflux) 4,2±0,2 (mit Reflux) STÖBER u. GRÜNDER
(1990)
5,0 (4,0-6,0) 2,0 (1,6 –2,2) 3,6 (2,9 – 4,14)
Tab. 2.3: Werte des Säure- Basen- Haushaltes der Tiere mit linksseitiger Labmagenverlagerung
Autor pH HCO3-(mEq/L) BE (mEq/L)
SHOTMAN (1970) Bei 20 % der Patienten:
pH<7,325
45 % der Patienten > 27 und 20% < 21
40 % der Patienten
> +3,5 15% < -3,5 ELIONDO
VAZQUEZ (1975)
7,353 (ohne Reflux) 7,351 (mit Reflux)
21,5 (ohne Reflux) 22,2 (mit Reflux)
GREEN (1975) 7,422±0,062 24,7 ± 4,4
DECRAEMERE et al (1976)
61% der Patienten BE >5 GARRELTS (1989) 7,406±0,055 (a. op)
7,385±0,044 (p. op.)
32,1±7,3 (a. op.) 28,8±3,8 (p. op.)
7,4±6,7(a.op) 4,4±4,0 (p.op) LATTMANN
(1982)
7,405±0,053 (ohne Reflux) 7,445±0,062 (mit Reflux)
25,1±3,2 (ohne Reflux) 30,6±5,3 (mit Reflux) BRAUN et al.
(1988)
27,7±1,64
BUSCHER (1992) 7,41±0,06
7,45±0,05
31±6,5 36±6,4
5±6,5 11±6,9
2.4 Säure-Basen-Haushalt: Herkömmlicher Ansatz
Die H+-Ionenkonzentration in der EZF bewegt sich innerhalb bemerkenswert enger Grenzwerte und beträgt normalerweise ca. 40 nmol/l. Das entspricht 40x10-6 mmol/l oder etwa einem Millionstel der Konzentration der anderen herkömmlichen Elektrolyte. Selbst in diesen extrem niedrigen Konzentrationen haben die Wasserstoffionen tiefgreifende Wirkungen auf Stoffwechselvorgänge sowie Strukturen von Proteinen (CARLSON, 1997).
Eine der Hauptnotwendigkeiten für ein stabiles Säure-Basen-Gleichgewicht liegt darin, die richtige Ladung von Proteinen zu erhalten. Die Ladung eines Proteins bestimmt die Sekundär- und Tertiärstruktur des Proteins, was wiederum entscheidend für die normale enzymatische
Aktivität und vorgesehene Transportfunktionen der Proteine ist. Das Säure-Basen- Gleichgewicht legt außerdem die Verfügbarkeit von Ca2+-Ionen fest und hat einen starken Einfluß auf die Regulation der Atmung (EICKER, 1990).
Gemäß DiBARTOLA (2000) wurde das Konzept des pH-Wertes von Sørensen eingeführt, um einen leichteren Umgang mit der großen Spanne an [H+] zu ermöglichen, die man in chemischen Systemen findet. Der pH-Wert ist definiert als der negative dekadische Logarithmus der Konzentration der Wasserstoffionen pro Liter oder als der dekadische Logarithmus des reziproken Wertes der Protonenkonzentration.
pH = - log10 [H+] = log10 (1,0 x [H+]-1)
Daraus folgt bei normaler [H+] von 40 nEq/l (4 x 10-8 Eq/l) in der extrazellulären Flüssigkeit:
[H+] = 4 x 10-8 Eq/l pH = -log10 (4 x 10-8) pH = 7,398
Der pH-Wert verhält sich umgekehrt zur Konzentration von H+. Wenn die H+-Konzentration im Blut steigt, sinkt der pH und das Tier entwickelt eine Acidose. Im Falle eines Absinkens der H+-Konzentration im Blut steigt der pH und das Tier entwickelt eine Alkalose. Die traditionelle Sicht des Säure-Basen-Gleichgewichts schließt folgendes mit ein: Extrazelluläre und intrazelluläre Puffersysteme; Regulation der Rate der alveolären Ventilation zur Regelung der CO2-Konzentration; Regulation der renalen Protonenausscheidung (CARLSON 1997).
Hämoglobin ist quantitativ das wichtigste Puffersystem im Blut, aber entscheidend für das Säure-Basen-Gleichgewicht ist wegen seiner raschen Anpassungsfähigkeit das Bicarbonat- System. Kohlensäure (H2CO3) steht im Gleichgewicht mit Kohlendioxid (CO2) und Wasserstoff- (H+) sowie Bicarbonationen (HCO3-), wie die folgende Gleichung zeigt (ROBERTSON, 1989):
CO2 + H2O = H2CO3 = H+ + HCO3-
Der herkömmliche Ansatz, zur Beschreibung des Säure-Base-Gleichgewichts konzentriert sich darauf, wie der CO2-Partialdruck (Pco2), die Bicarbonat-Konzentration ([HCO3-]), der negative Logarithmus der Gleichgewichtskonstante (pK1,) und die Löslichkeit von CO2 im Plasma (Sco2) in ihrem Zusammenspiel den pH-Wert im Plasma bestimmen (CONSTABLE, 1999a). Diese Beziehung wird in der Henderson-Hasselbalch-Gleichung ausgedrückt (HENDERSON, 1908; HASSELBALCH, 1916):
pH = pK1, + log [HCO3-]
Sco2 Pco2
Bicarbonat (HCO3-) ist als die metabolische und Sco2 Pco2 als die respiratorische Komponente der Gleichung anzusehen. Das Verhältnis der metabolischen zur respiratorischen Komponente ist normalerweise stabil bei 20:1. Wenn Bicarbonat zur Pufferung von H+-Ionen aufgebraucht ist, atmen die Lungen mehr Kohlendioxid ab, um dieses Verhältnis beizubehalten. Falls es aus irgendeinem Grund zu einem Anstieg von Bicarbonat kommt, wird weniger Kohlendioxid abgeatmet, um das Verhältnis von 20:1 zu erhalten (ROBERTSON, 1989).
Wenn Veterinärmediziner von Acidose und Alkalose sprechen, vergleichen sie den pH-Wert im arteriellen Blut eines Tieres mit einem Normwert, der bei 7,4 liegt. Ein pH unter 7,4 wird dabei mit einer Acidose, ein pH über 7,4 mit einer Alkalose in Verbindung gebracht. Der mit dem Leben vereinbare pH beträgt 6,85-7,8, aber diese Extreme werden nur äußerst selten erreicht (CUNNINGHAM, 1997). Acidose oder Alkalose können beide metabolischen oder respiratorischen Ursprungs sein und ziehen vier primäre Störungen des Säure-Base-Haushalts nach sich: metabolische Acidose, metabolische Alkalose, respiratorische Acidose und respiratorische Alkalose (CARLSON, 1997; DiBARTOLA, 2000). Diese Stoffwechselstörungen gehen auf einen Netto-Überschuß oder ein -Defizit nichtflüchtiger oder „fixer“ Säuren zurück, wohingegen die Atmungsstörungen auf einen Netto-Überschuß
oder -Mangel an flüchtigen Säuren (gelöstes CO2) zurückzuführen sind (DiBARTOLA, 2000).
Eine metabolische Acidose ist charakterisiert durch eine verminderte HCO3--Konzentration im Plasma sowie einen niedrigeren pH ([H+] erhöht), was entweder durch Verlust von HCO3- oder Pufferung einer nicht kohlenstoffhaltigen (nichtflüchtigen oder „fixen“) Säure verursacht wird. Eine metabolische Alkalose zeichnet sich aus durch eine erhöhte HCO3-Plasma- konzentration und einen erhöhten pH ([H+] vermindert), was gewöhnlich durch einen unverhältnismäßig starken Verlust an Chloridionen oder eine Hypoalbuminämie hervorgerufen wird (Albumin ist eine schwache Säure). Um eine respiratorische Acidose handelt es sich bei einem durch alveoläre Hypoventilation erhöhten PCO2 (Hyperkapnie). Eine respiratorische Alkalose ist durch einen erniedrigten PCO2 gekennzeichnet, was auf alveoläre Hyperventilation zurückzuführen ist (Hypokapnie) (DIBARTOLA, 2000).
Die Normalwerte von Blutgas-Analyseparametern sind in Tabelle 2.4 aufgeführt.
Tabelle 2.4: Normalwerte von Blut-pH, Bicarbonatkonzentration, PCO2 und Base Excess im venösen Blut gesunder Rinder:
Autor pH Bicarbonat
mEq/L
PCO2
(mm Hg)
Base Excess (mmol/L) McSHERRY u. GRINYER
(1954)
7,42±0,057 29,47±1,96 - -
MAACK (1968) 7,367±0,039 22,8±2,4 41,6±4,53
TASKER (1969) _ 20-30 -
SHOTMAN (1971) 7,325-7,450 21-27 35-53 -3,5 +3,5
POLSEN u. SURYNEK (1977) 7,383±0,027 24,13±1,417 44,1±2,01 0,66±1,525
BREUKINK u. KUIPER(1980) 7,35-7,45 21-26 35-45 -3 +3
COLES (1996) 7,33-7,45 21-27 35-5
STÖBER u. GRÜNDER (1990)
7,40-7,46 20-30 35-53
CARLSON (1997) 7,31-7,53 20-30 35-44
DeMORAIS (1992) zufolge liegen die Grenzen dieses herkömmlichen Ansatzes darin, daß er keine vollständige Beurteilung der pathophysiologischen Veränderungen in der nicht- respiratorischen Komponente erlaubt; er könnte zu der Annahme verleiten, daß Elektrolyt-
schwankungen und Veränderungen im Säure-Base-Haushalt nicht in Beziehung zueinander stehen.; er impliziert, daß [HCO3-] eine unabhängige Variable ist; er berücksichtigt Veränderungen von [H+] nicht, die durch Änderungen der Plasmaproteinkonzentration ausgelöst werden.
2.5 Strong Ion Difference
STEWART (1978, 1981, 1983) entwickelte das Modell der Strong Ion Difference ([SID]), welches auf der Analyse dreier fundamentaler chemischer Gesetze für wässrige Lösungen basiert. Diese drei Gesetze sind Erhaltung der Masse, elektrische Neutralität und das Massenwirkungsgesetz.
1. Elektrische Neutralität muß immer gegeben sein: Die Summe aller positiven Ladungen muß immer, zu jedem Zeitpunkt und in jedem Gewebe exakt der Menge der negativen Ladungen entsprechen.
2. Erhaltung der Masse: Die Gesamtmenge von [HA] + [A-] ist konstant, auch wenn die Lage des Gleichgewichts sich verschiebt, was wiederum von anderen Bedingungen abhängig ist. Auf eine schwache Säure HA angewendet, zeigt diese Gesetzmäßigkeit, daß die Gesamtmenge des vorhandenen A- erhalten bleibt. Obwohl die Proportionen der beiden Formen HA und A- sich ändern, bleibt ihre Summe aber immer gleich, es sei denn, A- wird der Lösung hinzugefügt oder aus ihr entfernt.
3. Gleichgewichtskonstante: Gesetzt den Fall, HA sei eine schwache Säure, die in Wasser teilweise dissoziiert, dann entspricht die Konzentration von HA der Summe der Konzentrationen von [H+] und [A-] (Ka: Dissoziationskonstante für schwache Säuren).
Die Formel lautet:
HA = H+ + A-
Ka = [H+] [A-] / [HA]
Das gleiche Prinzip kann auf eine schwache Base angewendet werden (BOH):
BOH = B+ + OH-
STEWART (1981) hat das Zusammenwirken mehrerer Variablen untersucht, was es ihm erlaubte, die Variablen zu identifizieren, die H+ regulieren. Diese Variablen wurden in abhängige und unabhängige Variablen eingeteilt. Unabhängige Variablen in einem System sind diejenigen, die direkt von außen verändert werden können, ohne eine der anderen zu beeinflussen.
Es gibt in der Säure-Basen-Physiologie drei unabhängige Variablen.
I) Im arteriellen Plasma kann PCO2 von außerhalb des Systems (durch Veränderungen der alveolären Ventilation) unabhängig von jeder anderen Variable verändert werden.
II) Die elektrische Nettoladung ist Stewarts “Strong Ion Difference” [SID], die auch unabhängig und von außerhalb des Systems verändert werden kann, z.B. durch sequestriertes Cl- beim “abomasalen Refluxsyndrom” (BREUKINK und KUIPER, 1980; DIRKSEN, 1984).
III) Die dritte unabhängige Variable im Plasma ist die Gesamtkonzentration der nichtflüchtigen Säuren, die Summe ihrer dissoziierten Formen [(Atot)] = [A-] + [HA].
Im Plasma bilden Plasmaproteine und anorganische Phosphate die Hauptkomponente von [Atot] (DEMORAIS, 1992). Anorganische Phosphate (Pitot = [PO43-] + [HPO42-] + [H2PO4-] + [H3PO4]), normalerweise in Größenordnungen von 1mM vorhanden, machen nur ca. 5% von Atot aus (FENCL und ROSSING, 1989).
Alle anderen Variablen (pH, HCO3-, TCO2 etc.) sind abhängige Variablen (EICKER, 1990).
Deswegen kombiniert Stewarts Modell Elekrolytkinetik, gebräuchliche Säue-Base-Variablen und die drei fundamentalen Gesetzmäßigkeiten der physikalischen Chemie in einem weiteren Modell der Säure-Basen-Physiologie.
In diesem Ansatz wird das Säure-Basen-Gleichgewicht durch drei unabhängige Variablen bestimmt: (1) die Strong Ion Difference [SID], (2) den CO2-Partialdruck, (3) die
Gesamtkonzentration der nichtflüchtigen Säuren [Atot], bestehend aus Albumin, Globulin und Phosphat (CONSTABLE, 1999; CARLSON, 1997).
Der Wert der Strong Ion Difference einer Lösung ist die Summe der Konzentrationen aller starken Kationen minus die Summe der Konzentrationen aller starken Säuren. Er basiert auf dem Gesetz der elektrischen Neutralität (STEWART, 1978). Nach EICKER (1990) sind starke Ionen per definitionem in Körperflüssigkeiten vollständig dissoziiert. Sie verhalten sich in Lösung inert und nehmen an Gleichgewichtsreaktionen nicht teil. [SID] ist mit dem von SINGER und HASTINGS (1948) beschriebenen Begriff der Pufferbase synonym und kann insofern zu der metabolischen Komponente des herkömmlichen Ansatzes zum Säure-Basen- Gleichgewicht als gleichwertig betrachtet werden (CARLSON, 1997).
Starke Ionen sind jene Ionen, die aufgrund ihrer Menge mathematisch wichtig sind. Die wichtigsten Kationen im Plasma sind Na+, K+, Ca2+ und Mg2+, die wichtigsten Anionen sind Cl-, HCO3-, Proteine, Lactat und Ketosäuren (CONSTABLE, 1997; STEWART, 1981).
Andere Plasmaionen, wie z.B. Cu2+, Fe2+, Co2+ und Mn2+, werden in ihrem Einfluß auf den Plasma-pH als quantitativ unbedeutend angesehen, hauptsächlich weil ihre Konzentrationen im Plasma so gering sind (CONSTABLE, 1999). Nach CARLSON (1997) sind Natrium, Kalium und Chlorid in deutlich höheren Konzentrationen in Körperflüssigkeiten vorhanden und deshalb die wesentlichen Beeinflussungsfaktoren des [SID].
Die durch das Coulombsche Gesetz quantitativ beschriebene elektrische Neutralität muß in jeder Lösung gewährleistet sein. Es erfordert, daß die Summe aller Kationen präzise der Summe aller Anionen entspricht, eine Beziehung, die für isoliertes Plasma folgendermaßen ausgedrückt werden kann (STEWART, 1983):
[SID] + [H+] - [HCO3-] – [A-] – [CO32-] - [OH-] = 0
STEWART (1978, 1981) entwickelte durch die Verknüpfung der Gleichungen zur Ladungserhaltung, Massenerhaltung und aus dem Dissoziationsgleichgewicht ein Polynom,
das die Plasmakonzentration der Wasserstoffionen [H+] zu drei unabhängigen Variablen (PCO2, [SID+], [Atot]) und fünf Konstanten (Ka, Kw,, K1,, K3, Sco2) in Beziehung setzt:
[H+]4 + ([SID+]+ Ka) [H+]3+( Ka([SID+]-[Atot])- Kw,- K1,Sco2Pco2) [H+]2-(Ka(Kw,+ K1,Sco2Pco2)- K3 K1,Sco2Pco2) [H+]- Ka K3 K1,Sco2Pco2 = 0
Während Ka die effektive Gleichgewichtskonstante für im Plasma nichtflüchtige schwache Säuren darstellt, handelt es sich bei Kw, um das Ionenprodukt des Wassers, K1 ist die Gleichgewichtskonstante der Henderson-Hasselbalch-Gleichung, K3 bezeichnet die Gleichgewichtsdissoziationskonstante für Bicarbonat und Sco2 die Löslichkeit von CO2 im Plasma.
Nach CONSTABLE (1997, 1999b) ist die Henderson-Hasselbalch-Gleichung ein unschätzbares Hilfsmittel zum Verständnis der Physiologie des Säure-Basen-Haushaltes.
Diese Gleichung erklärt jedoch nicht auf zufriedenstellende Weise die Temperatur- abhängigkeit des Plasma-pH-Wertes, weshalb der Wert von pK1, vom pH, der Protein- sowie der Natriumkonzentration abhängig ist und warum in vitro und über einen großen pH-Bereich zwischen pH und logPCO2 eine nichtlineare Beziehung besteht, die auch in vivo bei Studien zum CO2-Gleichgewicht beobachtet wurde. Derselbe Autor schreibt, daß die größte Beschränkung in der Anwendung des Strong Ion-Modells in der Schwierigkeit liegt, für [SID+] einen akkuraten Wert zu erhalten. Die Bestimmung von [SID+] erfordert die Identifizierung und Messung aller starken Ionen im Plasma, was angesichts von nichtidentifizierten starken Ionen wie Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Acetoacetat, Sulfat, Calcium2+ und Magnesium2+, die bei kranken Wiederkäuern in mEq/l-Konzentrationen vorhanden sein können, unter praktischen Gesichtspunkten eine unlösbare Aufgabe ist.
CONSTABLE (1997, 1999a) beschrieb das “vereinfachte Strong Ion Modell”, das ein quantitativ mechanistisches Säure-Basen-Modell umfasst, welches viele der Anomalien der Henderson-Hasselbalch-Gleichung erklärt. Dabei ist es konzeptionell und algebraisch einfacher als Stewarts Strong Ion Modell, verfügt aber über ähnliche Aussagekraft. In diesem Modell geht CONSTABLE davon aus, daß Plasmaionen entweder als starke Ionen, flüchtige
(HCO3-) oder nichtflüchtige Pufferionen (A-) auftreten. Das Plasma enthält deswegen drei Typen von Ladungsspezies: SID+, HCO3- und A- (CONSTABLE, 1999a). Aus der Erfordernis der Elektroneutralität ergibt sich:
[SID+] - [HCO3-] - [A-] = 0
Eine ähnliche Gleichung wurde von STEWART (1981) benutzt, um das Strong Ion Difference Modell zu entwickeln; das Strong Ion Modell geht jedoch davon aus, daß die Ladungen der Ionen [CO32-], [OH-] und [H+] quantitativ unbedeutend für den pH sind, da sie nur in Nanoequivalenten pro Liter vorhanden sind, während SID+, HCO3- und A- in Milliequivalenten pro Liter vorkommen. Diese Annahme wurde bestätigt (CONSTABLE, 1997; CONSTABLE 1999a):
Durch Kombination von vier Gleichungen, nämlich der Gleichung der Massenerhaltung, der Ladungserhaltung und zweier Gleichungen zum Dissoziationsgleichgewicht (für kohlen- stoffhaltige Säuren und schwache Plasmasäuren), wurde eine logarithmische Gleichung entwickelt, die den Plasma-pH zu drei unabhängigen Variablen (PCO2, [SID+], [Atot]) und drei Konstanten (Ka, K1, S) in Beziehung setzt (CONSTABLE, 1997; CONSTABLE, 1999a):
pH = log ________________________________2 [SID+]_________________________________________
K1 S PCO2 + Ka [ATOT] – Ka [SID+] + { K1 S PCO2 + Ka [SID+] + Ka [ATOT]2 - 4Ka2[SID+] [ATOT]
CONSTABLEs (1999a, 2001) vereinfachtes Strong Ion Modell ist mathematisch einfacher als Stewarts Strong Ion Modell und bietet dabei ähnlich gute Erklärungsmöglichkeiten. Wenn der Strong Ion-Ansatz benutzt wird, ist es daher vorzuziehen.
2.5.1 Pufferbase, Standardbicarbonat, Base Excess und Basendefizit
Pufferbase, Standardbicarbonat, Basenüberschuß (Base Excess) und Basendefizit sind mathematisch aus Messungen des Blut-pH und des PCO2 abgeleitete Werte, die einen Hinweis
auf die metabolische Komponente des Säure-Base-Gleichgewichts liefern. Die Pufferbase gibt die Summe aller Pufferanionen im Blut unter standardisierten Bedingungen an. Von Standardbicarbonat spricht man bei einer Bicarbonatkonzentration im Plasma, die man unter speziellen Voraussetzungen vorfinden würde, wenn die erhaltenen Werte von respiratorischen Einflüssen bereinigt sind. Der Base Excess, der bei negativen Werten auch als Basendefizit bezeichnet wird, beschreibt die Abweichung der Pufferbase vom Normalwert (CARLSON, 1997). SIGGAARD-ANDERSEN (1966) definiert den Base Excess als diejenige Basenkonzentration im Blut, die durch Titration mit einer starken Säure zu einem pH von 7,4 bei einem PCO2 von 40mm Hg und einer Temperatur von 37°C ermittelt wird. Positive Werte bedeuten ein Defizit, negative Werte einen Überschuß an nichtkohlenstoffhaltigen Säuren (BAILEY und PABLO, 1998). Der Base Excess variiert bei klinisch normalen Rindern zwischen –3,5 und +3,5 mEq/l (SCHOTMAN, 1971). Der normale Wert für Bicarbonat liegt zwischen 20 und 30 mmol/l (STÖBER und GRÜNDER, 1990).
Der Base Excess, auch in der Blutgasanalyse enthalten, wird zur Bestimmung einer nichtrespiratorischen (metabolischen) Azidose oder Alkalose verwendet (RUSSELL et al., 1996). Zusätzlich zu dieser konventionellen Methode werden anion gap und Gesamt- kohlendioxid (total dioxide, TCO2) benutzt, um ein Säure-Basen-Ungleichgewicht als nicht- respiratorische Alkalose oder gemischte Acidose-Alkalose-Erkrankung zu erkennen (RUSSELL, 1996).
2.5.2 Anion gap
Der anion gap (AG) ist ein nützliches Hilfsmittel zur Beurteilung von gemischten Acidose- Alkalose-Erkrankungen. Chemisch gesehen existiert der anion gap eigentlich nicht, da die elektrische Neutralität gewahrt bleiben muß. Der anion gap ist letztlich die Differenz zwischen den nicht gemessenen Anionen (unmeasured anions, UA-) und den nicht gemessenen Kationen (unmeasured cations, UC+) (DIBARTOLA, 2000). Dies kann durch folgende allgemeine Gleichungen ausgedrückt werden (SHULL, 1978):
[Na+] + [K+] + [UC] = [Cl-] + [HCO3-] + [UA]
[UA] - [UC] = ([Na+] + [K+]) – ([Cl-] + [HCO3-]) = AG
Gemäß BAILEY und PABLO (1998) sind Konzentrationsschwankungen der unmeasured cations, die nötig sind, um eine Veränderung des anion gap herbeizuführen, mit dem Leben unvereinbar. Deshalb wird der anion gap dazu benutzt, Konzentrationsänderungen der unmeasured anions zu erkennen.
Die häufigsten unmeasured anions sind Proteine, Sulfat, Phosphat und organische Säuren.
Oftmals sind die Ursachen für einen gesteigerten AG urämische Anionen, Ketosäuren (ß- Hydroxybutyrat, Acetoacetat) und Blutlaktat. Hypoalbuminämie ist die hauptsächliche Ursache eines verminderten AG (ANDREWS u. GRINDEN, 2000).
Manche Autoren der Humanmedizin halten das in der Serum-AG-Formel enthaltene K für nicht empfehlenswert, da seine Menge absolut betrachtet zu gering und keinen großen Schwankungen unterworfen ist (OSTER et al., 1988), aber nach CONSTABLE (1997) muß die Serumkaliumkonzentration bei der Berechnung des AG immer berücksichtigt werden, da sie bei Wiederkäuern, insbesondere bei anorektischen Adulten oder Kälbern mit schwerer Dehydratation und Diarrhoe merklich schwanken kann.
Ein Anstieg des AG wurde bei den meisten Rindern mit Volvulus abomasalis beobachtet und ein AG > 30 mEq/l war kennzeichnend für schlechte Prognosen (GARRY et al., 1988).
Tabelle 2.5: Ursachen primärer Störungen des Säure-Basen-Haushaltes (FENCL u. ROSSING, 1989):
RESPIRATORISCH:
Hypokapnie hauptsächlich Alkalose Hyperkapnie hauptsächlich Acidose
NICHTRESPIRATORISCH („METABOLISCH“):
Veränderungen der „strong ion difference“ (SID): Anstieg Alkalose ; Abnahme Acidose - Wasserdefizit / Übermaß Alkalose; Hypervolämie Acidose
- Isotonisch ionisches Ungleichgewicht: Hypochlorämie Alkalose
- Isotonisch ionisches Ungleichgewicht : Hyperchlorämie hyperchlorämische Acidose (normaler gap)
- Isotonisch ionisches Ungleichtgewicht: organische Säuren metabolische Acidose ( gap)
Veränderungen der Konzentration nichtflüchtiger schwacher Säuren (Atot) - Abnahme: (Hypoproteinämie) Alkalose
- Anstieg: (Hyperproteinämie, Hyperphosphatämie) Acidose
2.5.3 Proteine
Plasmaproteine übernehmen vielfältige Funktionen im Körper: sie bilden die Basis für Zellstrukturen, Organe und Gewebe, fungieren in biochemischen Reaktionen als Katalysatoren (Enzyme), sie erhalten als Puffer das Säure-Base-Gleichgewicht und dienen als Regulatoren (Hormone); sie spielen eine Rolle bei der Blutgerinnung und in der Immunabwehr des Körpers (Antikörper). Außerdem haben sie nutritiven Wert und bilden Carrier für die meisten Plasmabestandteile (KANEKO, 1997).
Serumproteine wirken als schwache Säuren und sind folglich Teil der chemischen Gleichgewichte im Plasma, die für gewöhnlich als Säure-Basen-Gleichgewicht bezeichnet werden (FIGGE et al., 1991). Besonders Albumine beeinflussen die Säure-Basen-Regulation, indem sie als schwache Säuren wirken (RUSSELL et al., 1996), während Serumglobuline diesbezüglich eine vernachlässigbare Rolle spielen (FIGGE et al., 1991). Klinisch ist die
Rolle von Proteinen bei der Säure-Base-Regulation von praktischer Wichtigkeit:
Hypoproteinämie und Hyperproteinämie verursachen ihrerseits selbst eine metabolische Alkalose bzw. eine Acidose (McAULIFFE et al., 1986, FENCL et al., 1989).
Der Beitrag, den Plasmaproteine zum Säure-Base-Haushalt leisten, wird im herkömmlichen Ansatz zum Säuregleichgewicht nicht betrachtet. Plasmaproteine bilden die Mehrheit von [Atot]. Ein durch eine Hypoalbuminämie ausgelöstes Absinken von [Atot] zieht eine Alkalose mit einer Bicarbonat-Zunahme nach sich. Proteine und anorganische Phosphate weisen bei einer Störung des Säure-Base-Gleichgewichts in der Regel keine Veränderung auf, woraus folgt, daß dieses Gleichgewicht zu großen Teilen durch über den Atemtrakt vermittelte Änderungen des PCO2 reguliert wird, während Schwankungen der [SID] hauptsächlich durch die Niere geregelt werden. Ein Anstieg der [SID] wird durch Anpassung des PCO2 über den Atemtrakt kompensiert; umgekehrt gilt dasselbe für primär respiratorisch bedingte Erkrankungen. Daraus ergibt sich, daß die Kompensation von primär metabolischen Säure- Base-Störungen durch die Niere sowohl im herkömmlichen wie im nichttraditionellen Ansatz ähnlich ist. (CARLSON, 1997).
2.5.4 Chlorid
Chlorid macht ungefähr zwei Drittel der im Plasma und der extrazellulärer Flüssigkeit (EZF) gelösten Anionen aus. Es ist außerdem das wichtigste von den Nierenglomeruli gefilterte und von renalen Tubuli reabsorbierte Anion. Chlorid ist nicht nur zur Erhaltung der Osmolalität von Bedeutung, sondern auch in der Säure-Basen-Regulation (DEMORAIS, 2000). Bei Rindern liegt die physiologische Serumchloridkonzentration im Bereich von 90 bis 110 mmol/l (STÖBER u. GRÜNDER, 1990).
Metabolische Alkalosen beim Menschen wurden entweder als durch Chlorid beeinflußbar oder „chloridresistent“ beschrieben (ROSEN et al., 1988). Die erstere Variante, die durch Chloridmangel ausgelöste metabolische Alkalose, ist beim Rind normalerweise Folge einer Labmagenverlagerung, andere Formen der Pylorusstenose (KUIPER, 1980; DIRKSEN, 1984) oder der proximalen Duodenalobstruktion bei Rindern (GARRY et al., 1988).
Bei Säugetieren würde ein Chloridmangel die Sekretion von Bicarbonat im kortikalen Sammeltubulus verhindern und seine Resorption im äußeren medullären Sammeltubulus verstärken, was zu anhaltender Bicarbonat-Resorption und chloridmangelinduzierter metabolischer Alkalose führen würde. Verabreichung von Chlorid würde die Chloridleitung zum Sammeltubulus und die Bicarbonatausscheidung durch den Urin erhöhen, indem seine Sekretion verstärkt und die Resorption vermindert wird.
FETTMAN et al. (1984) schreibt, daß eine hypochlorämische, sekundär hypokalämische Alkalose durch Fütterung chloridarmer Nahrung ausgelöst werden kann. GOFF und HORST (1998) zeigten, daß ein Zusatz von Anionen zum Futter, wie Cl- (HCl) eine metabolische Acidose herbeiführt, die dem alkalischen Effekt des viele Kationen enthaltenden Futters, das Rindern gewöhnlich gefüttert wird, entgegenwirkt und Milchfieber verhindert. Tiere mit verlagertem Labmagen weisen einen zu Kalium in keinem Verhältnis stehenden Chlorid- mangel auf, was zu einer Hypochlorämie und einer gesteigerten [SID] führt (CARLSON, 1997).
Chlorid ist das einzige starke Anion im normalen Plasma, dessen Verminderung stark genug sein kann, um eine signifikante Alkalose hervorzurufen (FENCL u. LEITH, 1993). Die Alkalose kann nicht durch Gabe von Protonen, sondern nur durch Chloridionen, im allge- meinen in Form von Natriumchlorid oder Kaliumchlorid, korrigiert werden, was sich in einer abnehmenden [SID] und folglich einer Rückkehr der abhängigen Variablen, Bicarbonat- und Wasserstoffionen, in den normalen Bereich äußert (CARLSON, 1997). Die SID kann verkleinert werden, wenn die Serumkonzentration an Chlorid (hyperchlorämische Acidose) sich erhöht oder nichtidentifizierte Anionen sich im Plasma anhäufen - eine Acidose ist die Folge (FENCL u. LEITH, 1993).
2.5.5 Natrium
Annähernd die Hälfte des gesamten Natriums im Körper befindet sich in der EZF; wo es seine Hauptfunktion ausübt. Die Menge an Natrium wird über die Nahrungsaufnahme reguliert, während der Hauptausscheidungsweg über die Nieren führt. Ungefähr 90% des Natriums in den Nierentubuli wird resorbiert (COLES, 1986). Bei Rindern beträgt die normale Natriumkonzentration im Serum zwischen 135 und 155 mmol/l (STÖBER u. GRÜNDER, 1990). Die Serumnatriumkonzentration ist ein Hinweis auf die Menge an Natrium in der EZF im Verhältnis zum Wasser, was aber keine direkte Information hinsichtlich des Gesamt- natriumgehaltes des Körpers liefert. Patienten, die an Hyponaträmie oder Hypernaträmie leiden, können einen verminderten, normalen oder gesteigerten Gesamtnatriumgehalt aufweisen. Eine gesteigerte Natriumkonzentration im Serum ist ein Hinweis auf Hyperosmolalität, während eine verringerte Natriumkonzentration für gewöhnlich, jedoch nicht in jedem Fall, Hyposmolalität andeutet. Eine Hyponaträmie entwickelt sich, wenn der Patient nicht in der Lage ist, aufgenommenes Wasser auszuscheiden oder wenn die Osmolalität der ausgeschiedenen Flüssigkeiten zusammen größer ist als die von ingestierten oder parenteral aufgenommenen Flüssigkeiten. Zu einer Hypernaträmie kommt es bei unzureichender Wasseraufnahme, wenn die verlorene Flüssigkeit gegenüber der extra- zellulären Flüssigkeit hypotonisch ist oder wenn ein Übermaß an Natrium ingestiert oder parenteral aufgenommen wurde (DIBARTOLA, 2000). Die SID kann sich durch ein Ungleichgewicht an starken Ionen verändern, im einzelnen starke Kationen und starke Anionen. Solange die Osmoregulation intakt ist, gehört Natrium nicht zu den Kationen, die stark schwanken. Alle anderen starken Kationen (Kalium, Calcium und Magnesium) werden im Plasma und allen extrazellulären Flüssigkeiten in relativ engen Grenzen für Zwecke reguliert, die mit dem Säure-Basen-Haushalt nicht in Verbindung stehen. Ihre Konzentrationen können kaum stark genug schwanken, um bei der SID eine signifkante Änderung hervorzurufen. Daraus ergibt sich, daß nennenswerte Veränderungen der SID nur bei Störungen der Konzentrationen aller starken Anionen auftreten, vorausgesetzt, Natrium bewegt sich im Normalbereich (FENCL u. LEITH, 1993).
Eine erhöhte Natriumrückresorption, die auch durch Volumenmangelsituationen über das Renin-Angiotensin-System erfolgt, kann im Zusammenhang mit einer Kaliumdepletion zu einer erhöhten Säureausscheidung führen. Bei jeder Form der Azidose reagiert die Niere mit einer erhöhten H+ - Ionensekretion im Austauch mit Natrium. Über die entsprechend verstärkte Bikarbonatabsorption werden dem Organismus vermehrt Puffer zugeführt. Die H+ - Auscheidung wird durch das Natriumangebot und die Kapazität der Niere, den Harn zu puffern, begrenzt (BUSCHER, 1992)
2.5.6 Kalium
Physiologisch ist Kalium das wichtigste intrazelluläre Elektrolyt, das bei Herz- und neuromuskulärer Erregung eine zentrale Rolle spielt. Sowohl erhöhte wie verminderte Kaliumkonzentrationen können zu Herzarrhythmien, Muskelschwäche und Paralyse führen (ANDREWS u. GRINDEN, 2000). Normalerweise liegt die Kaliumkonzentration im Serum von Rindern zwischen 4,0 und 5,0 mmol/l (STÖBER u. GRÜNDER, 1990). Die interne Kaliumverteilung muß streng reguliert werden, da bereits Schwankungen von nur 1-2%
zwischen intrazellulären und extrazellulären Flüssigkeitskompartimenten einen potentiell tödlichen Anstieg der Plasmakaliumkonzentration zur Folge haben können (MUTO, 2001).
Der meiste Kaliumüberschuß wird über die Niere durch glomeruläre Filterung und tubuläre Sekretion abgegeben. Aldosteron erleichtert dabei die Kaliumausscheidung, da es die Resorption von Natrium steigert, indem es den Natriumaustausch in Tubuluszellen fördert.
Die Kaliumausscheidung über die Nieren wird zusätzlich kompetitiv über Kalium- oder Protonenresorption gesteuert. Geringe Mengen Kalium können auch über die Faeces, Körperschweiß und Verdauungsflüssigkeiten verlorengehen (COLES, 1996).
Metabolische Alkalosen haben eine direkt stimulierende Wirkung auf die Kaliumsekretion im distalen Tubulus (MUTO, 2001). Hypokalämie bei metabolischen Alkalosen von Wieder- käuern ist das Ergebnis von verminderter Aufnahme, Sequestrierung im verlagerten Abomasum, intrazellulären K+-Bewegungen und Verlusten über die Niere (SVENDSEN, 1969; LUNN u. McGUIRK, 1990). Bei einer metabolischen Alkalose werden Kalium und Bicarbonat durch den Harn ausgeschieden. (KUIPER, 1980; THÄTER, 1988).
2.5.7 Calcium
Der Großteil des Calciums im Körper (99%) ist in der anorganischen Knochenmatrix als Hydroxyapatit gebunden. Vom verbleibenden Ca findet sich das meiste (0,9%) in der Plasmamembran und dem endoplasmatischen Reticulum der Zellen. Die extrazelluläre Flüssigkeit enthält 0,1% des Ca im Körper, in einer Gesamtkonzentration von ca. 2,5 mmol/l.
Ungefähr 50% des extrazellulären Calciums (1,2 mmol/l) liegt in ionisierter Form (Ca2+) vor, was die biologisch aktive Form von Ca darstellt (ROSOL u. CAPEN, 1997). Die für Rinder normale Calciumkonzentration liegt zwischen 2,0 und 3,0 mmol/l (STÖBER u. GRÜNDER, 1990).
Calciumionen regeln ihre eigene Homöostase direkt, indem sie an calciumspezifische Rezeptoren an der Zellmembran binden (BROWN und HERBERT, 1997). Die Calcium- rezeptoren der Zellmembran sind in den Nebenschilddrüsen in „chief cells“ und in C-Zellen der Schilddrüse vorhanden, in denen Ca2+ die Sekretion von PTH bzw. Calcitonin reguliert.
Außerdem befinden sich Calciumrezeptoren auf den Tubuluszellen der Niere, wo Ca2+ seine eigene Resorptionsrate reguliert. Diese Mechanismen tragen dazu bei, die Serumcalcium- konzentration in einem engen Bereich zu halten, was eine normale Funktion des Körpers ermöglicht (ROSOL et al., 2000).
Das Säure-Basen-Gleichgewicht spielt ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Regulation der zur Verfügung stehenden Calciumionen (EICKER, 1990). Der proteingebundene Ca2+-Anteil ist hauptsächlich an negativ geladenen Bindungsstellen am Albumin gebunden, in kleineren Mengen auch an Globuline. Die Protein-Form des Ca2+ ist vom Serum-pH abhängig. Wenn der Serum-pH saurer wird, steigt die [Ca2+] aufgrund der Konkurrenz der H+-Ionen um die negativen Bindungsstellen der Serumproteine (ROSOL U. CAPEN, 1997).
Manchmal fungieren Ca2+ und Mg2+ auch als starke Ionen, aber sie treten im Vergleich zu Na+ und Cl- nur in geringen Konzentrationen auf (STEWART, 1983).
2.5.8 Phosphor
Phosphat liegt im Säugerkörper größtenteils (90%) als Hydorxyapatit in der mineralisierten Knochenmatrix vor, während die restlichen 10% hauptsächlich in weichen Geweben intrazellulär auftreten. Phosphat ist das intrazellulär am meisten vorkommende Anion und existiert sowohl in organischer (z.B. Phospholipide, Nucleinsäuren, Phosphoproteine, ATP) wie anorganischer Form und spielt eine zentrale Rolle in zahlreichen Stoffwechselprozessen.
Zwischen dem intrazellulären und dem Serumphosphatpool kann es zu raschen Bewegungen kommen, was sich in dramatischen Änderungen der Serumphosphatkonzentration auswirkt.
Obwohl die anorganischen Phosphate gemessen werden, werden sie oft als elementarer Phosphor (Pi) bezeichnet (ROSOL und CAPEN, 1997).
Fast der gesamte Serumphosphor liegt als Orthophosphat vor. Bei einem normalen pH in der extrazellulären Flüssigkeit von 7,4, besteht der anorganische Phosphor hauptsächlich aus H2PO4- und HPO42-. Obwohl Phosphor sowohl in organischen wie anorganischen Verbindungen vorhanden ist, messen klinische Labors für gewöhnlich das anorganische Phosphat. Ungefähr 10 bis 20% des anorganischen Phosphats im Serum sind an Proteine gebunden und der Rest zirkuliert als freie Anionen oder in komplexierter Form mit Natrium, Magnesium oder Calcium. Die freien und komplexierten Formen können der Ultrafiltration durch die renalen Glomeruli zugeführt werden (WILLARD und DIBARTOLA, 2000).
Der Serumphosphatspiegel adulter Rinder liegt zwischen 1,6 und 2,3 mmol/l (STÖBER und GRÜNDER, 1990).
2.5.9 Magnesium
Magnesium ist das vierthäufigste Kation im Säugetierkörper und wird intrazellulär in seiner Menge nur noch von Kalium übertroffen. Zusammen mit Calcium ist es das wichtigste zweiwertige Kation in biologischen Systemen (HANSEN, 2000). Es ist in allen Geweben vorhanden, ungefähr drei Viertel der Gesamtmenge an Magnesium im Körper finden sich im Skelett, aus dem es im Falle unzureichender Aufnahme durch die Nahrung mobilisiert werden
kann. Das nicht im Knochen gebundene Magnesium tritt hauptsächlich intrazellulär auf (COLES, 1986) und ist für die normale Funktion vieler am Kohlenhydrat-, Lipid- und Proteinstoffwechsel beteiligter Enzyme von essentieller Bedeutung, insbesondere für die PO4- -übertragenden Enzyme bei der Synthese von Adenosintriphosphat (ATP) (REINHARDT et al., 1988). Die normale Serumkonzentration von Magnesium liegt bei Rindern zwischen 0,8 und 1,1 mmol/l (STÖBER u. GRÜNDER, 1990).
Die Mg-Serumkonzentration ist weniger gut reguliert als die des Calciums und über die Regulationsmechanismen des Serum-Mg ist weniger bekannt. Zwischen Mg und Ca im Serum besteht eine reziproke Beziehung. Unzureichende Mg-Aufnahme führt zu Hypomagnesämie. Die Magnesium-Homöostase ist das Ergebnis eines Gleichgewichts zwischen intestinaler Absorption und renaler Ausscheidung, und wird zusätzlich durch Nebennieren, Schilddrüse und Nebenschilddrüsen reguliert. Trotzdem übt keine endokrine Drüse eine primär regulatorische Funktion auf das Plasma-Mg aus (ROSOL u. CAPEN, 1997).
Ein Magnesiumüberschuß im Körper wird über den Urin ausgeschieden. Die Nieren sind für eine stabile Plasmamagnesiumkonzentration innerhalb enger Grenzen verantwortlich (HANSEN, 2000). Eine erhöhte Magnesiumkonzentration im Serum kann zu Nierenversagen führen und beim Adulten kann Magnesium nur schwer aus dem Skelett mobilisiert werden (ROSOL und CAPEN, 1997).
3 EIGENE UNTERSUCHUNGEN
3.1 Material und Methoden
3.1.1 Auswahl und Anzahl der Probanden
Deutsche Schwarzbunte Kühe mit linksseitiger Labmagenverlagerung , die an die Klinik für Rinderkrankheiten der Tierärztlichen Hochschule Hannover überwiesen wurden, wurden in die Studie einbezogen.
Die Kühe mit LMV li wurden unabhängig vom Grad der Verlagerung in die Studie einbezogen, wenn die LMV li bei der Morgenvisite diagnostiziert werden konnte, die Perkussionsauskultation dabei positiv war und sich anhand der Anamnese oder der Eingangsuntersuchung nicht herausstellte, dass eines der noch im Folgenden genannten Ausschlusskriterien vorlag.
Die ausgewählten 42 Tiere wurden neben der Untersuchung über die Labmagenentleerung auch für den Vergleich der endoskopischen Abomasopexie (19 Tiere) nach JANOWITZ (1998) mit der Omentopexie (23 Tiere) nach DIRKSEN (1967) verwendet.
3.1.1.1 Einschlußkriteren
Neben der LMV links durften die Kühe die folgenden Symptome, die oft eine LMV begleiten und wenig Einfluss auf die Genesung haben, zeigen:
1. Lahmheiten bis LI (undeutlich geringgradig) oder LII (deutlich geringgradig) bedingt durch Pododermatitis solearis superficialis circumscripta, Dermatitis Digitalis oder milde Dermatitis interdigitalis.
2. Milde Endometritis puerperalis ohne Erhöhung der Temperatur und ohne Beteiligung des Kreislaufs, also ohne toxämisches Bild.
3. Mastiden mit Sekretveränderung bis maximal Grad C [ Originalschlüssel nach GRUNERT (1990), von oB bis F, C: Milchcharakter erhalten, einige grobe Flocken],
