D
as Zervixkarzinom ist weltweit noch immer die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache bei Frauen, etwa 350 000 Frauen sterben jährlich an dieser Erkrankung. In Deutschland hat die Mortalität des Zervixkarzinoms in den letzten Jahr- zehnten vor allem aufgrund fortschritt- licher Behandlungsmethoden und wahrscheinlich wegen der 1971 einge- führten, seitdem von den Krankenkas- sen finanzierten zytologischen Früher- kennungsuntersuchung stetig abge- nommen (1).Allerdings ist die Mortalitätsrate im europäischen Vergleich noch immer sehr hoch. Mit einer standardisierten Mortalitätsrate von 4,4 pro 100 000 Pa- tientinnen im Jahr 1993 lag Deutsch- land unter den drei Ländern mit der höchsten Mortalitätsrate in Westeuro- pa (16, 57).
Zwei Prozent aller Krebssterbefäl- le bei Frauen in Deutschland sind dem Zervixkarzinom zuzuschreiben.
Die Mortalitätsraten am Zervixkar- zinom in Deutschland liegen höher als in Nachbarländern wie den Nieder- landen, Frankreich und Italien (Gra- fik).
Inzidenz des Zervixkarzinoms
Die Inzidenz des Zervixkarzinoms in Deutschland schwankte im Jahre 1997 zwischen 12,0 pro 100 000 (altersstan- dardisiert mit der „BRD-Standard- bevölkerung“) im Saarland (15) und 13,6 pro 100 000 (altersstandardisiert mit der Europabevölkerung) in Ost- deutschland (17). Deutschland hat da- mit zusammen mit Norwegen und Dä- nemark die höchsten Inzidenzraten in Europa (Grafik). Die Inzidenzraten für Frauen im Alter von 35 bis 64 Jah- ren lagen im Saarland im Jahr 1997 bei 18,2 pro 100 000 und in Ostdeutsch- land bei 21,2 pro 100 000. Da ein bun- desweites Krebsregister fehlt, kann die Gesamtzahl der neuerkrankten Fälle nur geschätzt werden. Die Anzahl der Neuerkrankungen an einem invasiven Zervixkarzinom in Deutschland liegt bei circa 7 000 pro Jahr (1, 16, 57). Das entspricht einem Anteil von 4 Prozent an allen Krebserkrankungen bei Frau-
en. Das mittlere Erkrankungsalter liegt mit 54 Jahren für eine Tumorer- krankung relativ früh und trifft damit viele Frauen in ihrem produktivsten Lebensabschnitt (1). Die Inzidenz von genitalen Präkanzerosen der Frau liegt – verglichen mit dem Zervixkarzinom – um das 100fache höher. Damit dürfte in Deutschland die Inzidenz schwer- gradiger Präkanzerosen der Cervix ute- ri bei ungefähr 1 Prozent (circa 300 000 Frauen pro Jahr) liegen (51).
Krebsfrüherkennungs- untersuchung
In Deutschland wird seit 1971 eine zy- tologische Krebsfrüherkennungsun- tersuchung von den Kassen finanziert und bei niedergelassenen Gynäkolo- gen durchgeführt. Seit 1982 hat jede Frau ab dem 20. Lebensjahr ein An- recht auf einen jährlichen zytologi- schen Abstrich (Pap-Abstrich). Die Teilnahmerate lag 1997 in West- deutschland nach Angaben der Kas- senärztliche Bundesvereinigung bei 51 Prozent (30), nach den Ergebnissen des Bundesgesundheitssurveys des
Zervixkarzinom, HPV-
Infektion und Screening
Stand der Dinge und Zukunftsperspektiven
Zusammenfassung
Das Zervixkarzinom ist weltweit noch immer die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache bei Frauen. Etwa 500 000 Frauen erkranken pro Jahr an einem Zervixkarzinom, und 350 000 Frauen sterben jährlich an dieser Erkrankung.
Deutschland liegt, trotz der routinemäßigen zy- tologischen Früherkennungsuntersuchung, so- wohl bei der Inzidenz als auch bei der Mortalität unter den Ländern mit den höchsten Raten in Europa. Höchstens die Hälfte aller berechtigten Frauen nehmen an der jährlichen Krebsfrüher- kennungsuntersuchung teil. Eine Infektion mit humanen Papillomaviren (HPV) wurde als eine notwendige Ursache bei der Entstehung eines Zervixkarzinoms identifiziert. Die bevölkerungs- bezogene HPV-Prävalenz in Deutschland ist un- bekannt. Eine modifizierte Screeningstrategie,
die sowohl durch die Implementation eines Ein- ladungsmodells die Teilnahmeraten erhöhen könnte, als auch durch Aufnahme eines HPV- Nachweises ein risikoadaptiertes Screening an- bieten würde, könnte bei gleichzeitiger Ein- sparung limitierter Ressourcen die Inzidenz des Zervixkarzinoms vermindern.
Schlüsselwörter: Zervixkarzinom, Papillomvi- rusinfektion, Epidemiologie, Zytodiagnostik, Krebsfrüherkennung
Summary
Cervical cancer, HPV Infection and Screening
Cervical cancer is still the second most com- mon tumour-related cause of death in women
worldwide. About 500 000 women develop cervical cancer and 350 000 die of the disease.
In Germany, where women are supposed to be routinely screened with a cytological smear once a year, incidence and mortality rates are among the highest in Europe. Infection with human papillomavirus (HPV) is a necessary cause of cervical cancer. HPV prevalence of the German population is unknown. A novel modified screening strategy would implement both, a systematic personal invitation of eligible women as well as an HPV test. This risk-adapted screening strategy could save limited resources while reducing cervical cancer incidence in Germany.
Key words: cervical cancer, papillomavirus infec- tion, epidemiology, cytological diagnosis, early cancer diagnosis
Fakultät für Gesundheitswissenschaften AG 3 – Epide- miologie und Medizinische Statistik (Leiterin: Prof. Dr. rer.
nat. Maria Blettner), Universität Bielefeld
Stefanie J. Klug
Maria Blettner
Robert Koch-Instituts von 1997 dage- gen nur bei 36 Prozent (29). Frauen, die nicht oder nicht mehr zu niedergelas- senen Gynäkologen gehen, werden nicht untersucht. Dies betrifft vor al- lem ältere Frauen und Frauen aus niedrigeren sozialen Schichten, die ein erhöhtes Risiko haben, an einem Zer- vixkarzinom zu erkranken (13, 29). Da- mit ein Screeningprogramm effektiv ist, sollten mindestens 80 Prozent der Zielpopulation teilnehmen (10). Die beste Methode, um eine solche Teil- nahmerate zu gewährleisten, ist die persönliche schriftliche Einladung der Zielgruppe (39). In England hat die Einführung eines Einladungssystems (call and recall system) zu einer Er- höhung der Teilnahmerate von 45 Pro- zent in den Jahren 1988/89 auf 85 Pro- zent in den Jahren 1996/97 geführt (18).
In Deutschland wird der zytologi- sche Abstrich in Anlehnung an das Protokoll von Papanicolaou präpariert und nach der 1997 modifizierten Mün- chner Nomenklatur II klassifiziert (23, 44). Die Früherkennungsuntersuchung mit dem Pap-Abstrich wurde noch nie in einer randomisierten Studie eva- luiert. Zunehmend wird Kritik an der Qualität und der Effizienz dieses Screeningverfahrens laut (2, 54). Bis- her war angenommen worden, dass der Pap-Abstrich eine Sensitivität von 80 Prozent und eine Spezifität von 99,9 Prozent aufweist (56). Die Sensitivität für die Detektion einer präkanzeroge- nen Läsion muss heute dagegen als deutlich niedriger angesehen werden.
In einem amerikanischen Technology Assessment Report wurde nur eine Sensitivität von circa 50 Prozent (95 Prozent-Konfidenzintervall: 37 bis 66) festgestellt (2). Die Spezifität der kon- ventionellen Zytologie kann dagegen mit 98 Prozent (95-Prozent-Konfiden- zintervall: 97 bis 99) als sehr hoch be- zeichnet werden (2). Eine neuere Stu- die aus Deutschland berichtet sogar le- diglich von einer Sensitivität des Pap- Abstrichs von 20 Prozent, bei einer Spezifität von 99 Prozent, für die Er- kennung von CIN II/III (zervikale intraepitheliale Neoplasie) und invasi- vem Zervixkarzinom (54). Auch ande- re Autoren berichten von einer nicht optimalen Qualität des zytologischen
Abstrichs in der Krebsfrüherkennung in Deutschland (22).
Als Alternative stellt sich die flüssi- ge Zytologie (liquid based cytology) dar. Diese hat eine höhere Sensitivität bei einer ähnlich hohen Spezifität ver- glichen mit dem konventionellen Pap- Abstrich (45). Zusätzlich reduziert sich bei der flüssigen Zytologie der Anteil der inadäquaten Abstriche und der In- terpretationszeit, allerdings insgesamt bei erhöhten Kosten. Eines der kommerziell erhältlichen Systeme, ThinPrep, ist in den USA von der Food and Drug Administration (FDA) zuge- lassen. In Deutschland gibt es derzeit nur wenige zytologische Labore, die routinemäßig flüssige Zytologie durchführen, auch wird diese nicht von den gesetzlichen Krankenkassen ge- tragen.
Humane Papillomaviren
In den letzten zehn Jahren wurde in epidemiologischen und molekularbio- logischen Studien eindeutig gezeigt, dass eine Infektion mit humanen Pa- pillomviren (HPV) eine notwendige Ursache für die Entstehung eines Zer- vixkarzinoms ist (5, 40, 49, 62, 67, 68).
Von den mehr als 75 bisher isolierten HPV-Typen infizieren mehr als 30 ver-
schiedene Typen den Genital- trakt (20). Die HPV-Typen 16 und 18 wurden bereits 1995 von der Weltgesundheitsor- ganisation als kanzerogen für den Menschen (group I) klas- sifiziert (27). Seitdem wurden weitere Hochrisikotypen wie HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 56, 58 und 59 identifiziert (20).
HPV-DNA konnte in 99,7 Prozent der Fälle aus den un- tersuchten Geweben von Zervixtumoren isoliert wer- den (62). Die so genannten Niedrigrisikotypen wie HPV 6 und 11 erzeugen Läsionen mit nur geringem Entar- tungspotenzial, wie zum Bei- spiel genitale Warzen.
In den beiden Tabellen sind eine Auswahl veröffent- lichter epidemiologischer Fall- Kontroll-Studien (Tabelle 1) und Kohortenstudien (Tabelle 2) dar- gestellt, die den Zusammenhang zwi- schen der Entstehung vom Zervix- karzinom oder den Vorstufen und ei- ner HPV-Infektion untersucht haben.
Auffällig sind die hohen Risiken, die immer statistisch signifikant sind und bei vielen unterschiedlichen Bevöl- kerungsgruppen über mehr als ein Jahrzehnt in den verschiedensten Län- dern reproduziert wurden. Die in den Fall-Kontroll-Studien berechneten odds ratios (Tabelle 1) bedeuten eine um das 18- bis 156fach erhöhte Wahrschein- lichkeit von HPV-infizierten Frauen, in diesen Studienpopulationen an ei- nem Zervixkarzinom zu erkranken.
Die Erkrankungswahrscheinlichkeit bei einer Infektion mit dem Hochrisiko- typen HPV 16 liegt noch höher, näm- lich um das 30- bis 910fache erhöht.
Auch die Ergebnisse bisher veröffent- lichter Kohortenstudien, deren End- punkt präkanzerogene Läsionen waren, bestätigen die festgestellten Risiken (Tabelle 2).
Die Kriterien der Kausalität nach Bradford Hill (24) sind bei der Asso- ziation zwischen einer Infektion mit Hoch-Risiko-HPV-Typen und der Ent- stehung eines Zervixkarzinoms erfüllt.
Die Stärke und Konsistenz der Bezie- hung sind reproduzierbar, die Spezi- fität des Effekts eindeutig. In Kohor- Grafik 1
Mortalität und Inzidenz des Zervixkarzinoms in Europa (Globocan 2000 Software, International Agency for Re- search on Cancer [IARC], Lyon, France) (16)
tenstudien kann auch die zeitliche Se- quenz, also das Vorliegen der Expositi- on vor der Erkrankung und die Dosis- Wirkungs-Beziehung gezeigt werden (28, 61, 66). Biologische Plausibilität wurde in molekularbiologischen Expe- rimenten wiederholt nachgewiesen (67–69). Die viralen Onkoproteine E5, E6 und E7 von HPV interagieren mit Wachstumsmechanismen der Wirtszel- le und können so zu einer malignen Transformation der Zelle beitragen (70). Nach den Kausalitätskriterien von Rothman (47) ist eine HPV-Infek- tion eine notwendige, aber nicht eine hinreichend Ursache für die Entste- hung eines Zervixkarzinoms (62, 68).
HPV-Prävalenz und Verlauf der Infektion
HPV ist das weltweit am häufigsten sexuell übertragene Virus (6). Virale DNA kann auch bei gesunden, aber HPV-infizierten Frauen aus zervika- len Zellen nachgewiesen werden. In- ternational variiert die HPV-Präva- lenz in verschiedenen Bevölkerungs- gruppen abhängig vor allem von Alter, sozialer Schicht und Kulturkreis zwi- schen 3 und 50 Prozent.
Junge Frauen haben eine hohe geni- tale HPV-Prävalenz, die aber mit zu- nehmendem Alter abnimmt (3, 7, 21, 55, 64). An amerikanischen Univer-
sitäten sind zwischen 30 und 50 Pro- zent der Studentinnen mit HPV infi- ziert (4, 25, 64). Zwischen den sozialen Schichten schwankt die HPV-Präva- lenz in den USA zwischen 17 Prozent bei Frauen mit einem niedrigen Risiko und 34 Prozent bei Frauen der Unter- schicht (3, 21).
In Europa finden sich, ebenfalls in Abhängigkeit von Alter und sozialer Schicht, niedrigere HPV-Prävalenzen in der Bevölkerung (41, 59). In einer Population in Spanien waren 4,9 Pro- zent der Frauen HPV-positiv (41). In den Niederlanden, wo eine ähnlich niedrige Inzidenz des Zervixkarzi- noms gefunden wird, wurden in einer
´ Tabelle 1 C´
Fall-Kontroll-Studien aus verschiedenen Ländern, die durch eine HPV-Infektion bedingte Risiken für die Entstehung eines Zervixkarzi- noms oder seiner Vorstufen zeigen
Land Jahr der Fälle (n)/ HPV-positiv HPV 16 HPV 18 Literaturstelle
Veröffentlichung Kontrollen (n) OR (95 % KI) OR (95 % KI) OR (95 % KI)
Spanien/Kolumbien*1, *4 1992 227/224 29*7 30*5 19*5 40
(16,0–53) (15,4–57) (4.0–94)
USA*2 1993 472/453 20 51*9 51*9 49
(14,4–28) (28–94) (28–94)
Brasilien*1 1994 186/190 37*8 75*8 57*8 14
(19,6–70) (33–173) (11,7–276)
Dänemark*3 1996 198/994 18*5,*10 – – 32
(12,3–27)
Marokko*1 1998 186/185 62*5 202*5 93*5 8
(29–130) (76–533) (18–478)
Philippinen*1,*4 1998 323/381 156*5 506*5 276*5 42
(87–280) (178–1 436) (99–771)
Thailand*1,*4 1998 338/261 119*5 227*5 115*5 9
(64–222) (103–497) (45–299)
Schweden*1 1999 104/104 123*6 – – 63
(19–5 188)
Paraguay*1 2000 113/91 114*5 910*5 ∞ 46
(36–361) (84–9 755) (4–∞)
Peru*1,*4 2001 171/175 102*5 255*5 149*5 48
(45–236) (86–759) (34–622)
Niederlande*1,*4 2002 77/280 19,2*5 105*5 11*11 60
(10,3–36) (30–373) (4,3–27)
OR, odds ratio; KI, Konfidenzintervall; n, Anzahl; CIN, zervikale intraepitheliale Neoplasie;
SIL, squamous intraepithelial lesion (intraepitheliale Läsion vom Plattenepithel); HSIL, high grade SIL
*1Diagnose der Fälle: Zervixkarzinom
*2Diagnose der Fälle: CIN (adjustiertes OR für CINII/III: 180 [95% KI: 49–630])
*3Diagnose der Fälle: SIL (adjustiertes OR für HSIL: 33 [95% KI: 17.3–60])
*4OR bezieht sich nur auf squamöse Karzinome
*5OR ist für Alter adjustiert
*6Fälle und Kontrollen sind bezüglich Alter angepasst
*7OR adjustiert für Alter, Land, Anzahl der Sexualpartner, Ausbildung, Alter bei der ersten Geburt, Anzahl Pap-Abstriche
*8OR adjustiert für Alter und soziale Schicht
*9HPV 16 oder 18 positiv
*10Hoch-Risiko-HPV-positiv (HPV-Typen 16, 18, 31, 33)
*11HPV 18, 31, oder 33 positiv
Bevölkerungsstichprobe 3,5 Prozent der Frauen als HPV-positiv identifi- ziert. Dagegen waren dort bei einer Stichprobe von Patientinnen einer gynäkologischen Poliklinik 9,2 Pro- zent HPV-positiv (59).
Für Deutschland ist die bevölke- rungsbezogene HPV-Prävalenz und der Anteil der einzelnen HPV-Typen in der Bevölkerung unbekannt. Eine Studie in Berlin fand eine HPV-Präva- lenz von 19,7 Prozent (33), wohinge- gen in einer Studie in Thüringen die Prävalenz von HPV-Hochrisikotypen bei 7,8 Prozent lag (54). Beide Studien rekrutierten die teilnehmenden Frau- en aus dem Patientinnenklientel nie- dergelassener Gynäkologen.
Die meisten neuen HPV-Infektio- nen sind, vor allem bei jüngeren Frau- en, transient und nach einer medianen Dauer von circa acht Monaten (95- Prozent-Konfidenzintervall: 7 bis 10 Monate) nicht mehr nachweisbar (25).
Die meisten mit HPV infizierten Frau- en mit gutem Immunstatus erkranken nicht an einem Zervixkarzinom. Aller- dings werden persistierende genitale HPV-Infektionen mit Hoch-Risiko- HPV-Typen, vor allem bei älteren Frauen, mit der Progression zytologi- scher Veränderungen zu CIN III und invasivem Zervixkarzinom assoziiert (25, 26, 35, 43, 63, 66).
HPV-Nachweismethoden
Der Nachweis einer HPV-Infektion sowohl bei gesunden Frauen als auch bei Frauen mit CIN oder mit einem in- vasiven Zervixkarzinom hängt von der Qualität des verwendeten HPV-Tests ab. Der Goldstandard hierfür ist die PCR-Methode (Polymerase-Kettenre- aktion) mit hoher Sensitivität und Spezifität. Etabliert haben sich zwei unterschiedliche Primersets, GP5+/6+
und MY09/11 (53). Die Sensitivität der PCR mit den GP5+/6+ Primern liegt zwischen 81 und 100 Prozent, die Spe- zifität zwischen 52 und 71 Prozent, wie in einem Technology Assessment Report zusammengefasst wurde (11).
Schneider und Kollegen berichten in ihrer Studie in Deutschland von einer Sensitivität der PCR von 89 Prozent und einer Spezifität von 94 Prozent (54). Die PCR mit den GP5+/6+ Pri- mern erkennt mindestens 19 verschie- dene genitale HPV-Typen (12). Die Sensitivität der PCR mit MY09/11 liegt zwischen 80 und 92 Prozent, die Spezifität zwischen 35 und 72 Prozent (11). Mittlerweile gibt es ein modifi- ziertes Primerset PGMY09/11 (19), und weitere Arbeitsgruppen ent- wickeln neue Primer für den HPV- Nachweis mit PCR (persönliche Mit- teilung, Prof. T. Iftner).
In allen in Tabelle 1 aufgelisteten Studien wurde die HPV-Infektion mit der PCR-Methode (GP5+/6+ oder MY09/11 Primer) bestimmt. Anfang der 90er-Jahre befanden sich diese PCR-Primer noch in der Entwick- lungsphase, das erklärt die etwas nied- rigeren Assoziationen bei den frühen Studien (40). Auch bei den aufgeführ- ten Kohortenstudien (Tabelle 2) wur- de, mit Ausnahme einer frühen Studie (35), die PCR-Methode zum Nachweis von HPV-DNA verwendet.
Der seit einigen Jahren kommerzi- ell erhältliche HCII-HPV-Test (HC, hybrid capture) hat ebenfalls eine gute Sensitivität (88 bis 100 Prozent) und Spezifität (57 bis 88 Prozent) (11). Der HCII-Test ist in den USA durch die FDA zugelassen und kann automati- siert werden. Allerdings können mit diesem Testsystem lediglich Hochrisi- kotypen (positiv ja/nein) oder Niedri- grisikotypen (positiv ja/nein) separat nachgewiesen werden, eine Genotypi- sierung der unterschiedlichen HPV- Typen ist nicht möglich. An der Wei- terentwicklung und Automatisierung des Tests wird gegenwärtig gearbeitet.
Weitere viel versprechende Syste- me zum Nachweis von HPV-DNA und zur Typisierung HPV-positiver Pro- ben, zum Beispiel mit der DNA-Chip- Technologie, werden zurzeit ent-
´ Tabelle 2 C´
Kohortenstudien aus verschiedenen Ländern, die durch eine HPV-Infektion bedingte Risiken für die Entstehung eines Zervixkarzi- noms oder seiner Vorstufen zeigen
Land Jahr der Größe der HPV-positiv HPV 16 Zielgröße Länge Literaturstelle
Veröffentlichtung Kohorte RR (95 % KI) RR (95 % KI) Follow-up (in Jahren)
USA 1992 241*3 11*1 11*1,*2 CIN II/III 2 35
(Seattle) (3,7–31) (4,6–26)
USA 1998 608 37*4 – SIL 3 25
(New Jersey) (14,6–95)
Niederlande 1998 353 25*5 – CIN III ∼5 43
(Amsterdam) (7,9–86)
England 2001 1 075 7,8 8,5 CIN II/III 3 65
(Birmingham) (2,7–22) (3,7–19)
Brasilien 2001 1 611 8,3*4 8,7 SIL ~4 50
(Sao Paulo) (3,6–13) (2,3–15)
RR, Relatives Risiko; KI, Konfidenzintervall; CIN, zervikale intraepitheliale Neoplasie; SIL; squamous intraepithelial lesion (intraepitheliale Läsion vom Plattenepithel)
*1RR adjustiert für Alter beim ersten Geschlechtsverkehr, Gonokokken-Infektion und Antikörper für Chlamydien
*2HPV mit 16 oder 18
*3HPV-DNA-Detektion mit Dot-Filter-Hybridisierung
*4Hoch-Risiko-HPV-Typen
*5RR adjustiert für Alter, Rauchen, Anzahl der Sexualpartner und Alter beim ersten Geschlechtsverkehr
wickelt. Diese Systeme sind darauf ausgerichtet, in kurzer Zeit viele Pro- ben möglichst automatisiert zu unter- suchen.
Ausblick: Screening unter Einbezug eines HPV-Tests
Die molekularbiologischen und epide- miologischen Ergebnisse zum kausa- len Zusammenhang zwischen einer Infektion mit bestimmten Hoch-Risi- ko-HPV-Typen und der Entstehung ei- nes Zervixkarzinoms sollten im Scree- ning in Deutschland umgesetzt wer- den. Daraus würde die Implementati- on eines HPV-Nachweises zusätzlich zum zytologischen Abstrich in die Routinefrüherkennungsuntersuchung folgen. Es kann davon ausgegangen werden, dass hauptsächlich Frauen mit persistierender Infektion mit Hoch- Risiko-HPV-Typen ein Risiko aufwei- sen, an einem Zervixkarzinom zu er- kranken. Persistierende HPV-Infek- tionen finden sich hauptsächlich bei Frauen jenseits des 30. Lebensjahres (37). In Deutschland müsste in einer prospektiven Studie geklärt werden, ab welchem Alter ein HPV-Test sinn- voll ist und wie oft im Routinescree- ning ein HPV-Test erfolgen soll. Des Weiteren müsste in einer randomisier- ten Interventionsstudie untersucht werden, ob die Implementation eines HPV-Tests, zusätzlich zum zytologi- schen Abstrich, zu einer Reduktion der Zervixkarzinominzidenz führt. Außer- dem müsste die Implementation ei- nes systematischen Einladungsmodells evaluiert werden.
Die PCR-Methode und der HCII- Test sind gegenwärtig die einzigen HPV-Nachweissysteme, die in einem Screeningprogramm eingesetzt werden könnten und auch die einzigen Tests, die in der HPV-Diagnostik eingesetzt wer- den sollten. Ältere Methoden oder se- rologische Antikörpernachweise eig- nen sich hierfür nicht. Neue Methoden, wie die direkte Kombination von flüssi- ger Zytologie und einem HPV-Nach- weis, werden momentan entwickelt.
Diese müssen allerdings erst in wissen- schaftlichen Studien evaluiert werden, bevor sie in Screening und Diagnostik eingesetzt werden können.
Die sich ebenfalls in der Entwicklung befindenden therapeutischen und pro- phylaktischen Vakzine werden die Früherkennungsuntersuchung in Zu- kunft nicht überflüssig machen, vor al- lem weil diese hauptsächlich gegen die HPV-Typen 16 und 18 wirken und weil eine bevölkerungsdeckende Immuni- sierung in näherer Zukunft nicht zu er- warten ist (52).
Die Kombination einer qualitätsver- besserten Zytologie, konventionell oder flüssig, mit einem HPV-Test könn- te zu einer Verbesserung der Sensiti- vität bei gleichzeitiger Beibehaltung der hohen Spezifität für den Nachweis von CIN II/III führen. Die Einführung eines HPV-Tests bei Frauen ab einem Alter von 30 oder 35 Jahren könnte ein risikoadaptiertes Screening erlau- ben (11, 37, 38). Möglicherweise müsste der jährliche Pap-Abstrich nur noch bei Hochrisiko-HPV-positiven Frauen durchgeführt werden, wohingegen das Screeningintervall bei HPV-negativen Frauen auf drei bis fünf Jahre verlän- gert werden könnte. Die Einführung ei- nes HPV-Tests unter gleichzeitiger Ver- besserung der Qualität der Zytologie könnte mit größerer Effektivität bei gleichen oder niedrigeren Kosten für das Gesundheitssystem realisiert wer- den (31, 36, 58). Zusätzlich sollte eine Steigerung der Teilnahmerate an der Früherkennungsuntersuchung durch ein gezieltes Einladungssystem erreicht werden (34). Diese modifizierte Strate- gie könnte helfen, limitierte Ressour- cen im deutschen Gesundheitssystem einzusparen und zugleich eine Redukti- on der Inzidenz des Zervixkarzinoms zu erreichen.
Manuskript eingereicht: 23. 8. 2002, revidierte Fassung angenommen: 24. 10. 2002
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 132–136 [Heft 3]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit303 abrufbar ist.
Anschrift für die Verfasserinnen:
Dr. rer. nat. Stefanie Klug, MPH AG3 Epidemiologie und Medizinische Statistik Fakultät für Gesundheitswissenschaften Universität Bielefeld
Postfach 100131 33501 Bielefeld
E-Mail: stefanie.klug@uni-bielefeld.de
Deutliche Fortschritte
Fortschritte der letzten Jahre auf dem Gebiet der Tumorvakzinierung mit dendritischen Zellen geben neue Hoff- nung für Krebspatienten auf eine zu- künftige neue Therapiemodalität: die Immuntherapie.
Wir haben vor kurzem herausgefun- den, dass die Wirksamkeit einer Den- dritenzell-Vakzine entscheidend ver- bessert werden kann, wenn zum Bela- den der Zellen Lysate von virusinfizier- ten Tumorzellen verwendet werden.
Durch diesen Trick der Virusinfektion werden patienteneigene Tumorantige- ne über dendritische Zellen für das Im- munsystem mit Gefahrensignalen, die durch die Virusinfektion entstehen, as- soziiert. Die in Heidelberg seit vielen Jahren an über 1 000 Patienten erprob- te Tumorvakzinierung unter Verwen- dung des besonders geeigneten und gut verträglichen Newcastle Disease Virus (NDV) (http://www.dkfz-heidelberg.de /cellimmunol/ und http://www.biotech- praxislab.de) legt nahe, dass vor allem Patienten mit geringer Tumorlast von einer derartigen Immuntherapie profi- tieren.
Prof. Dr. rer. nat. Volker Schirrmacher Dr. med. Thorsten Ahlert
Unterer Fauler Pelz 6 69117 Heidelberg
zu dem Beitrag
Dendritische Zellen – Träger tumorgerichteter Immuntherapie
von
Dr. med. Maximilian Schnurr Peter Galambos
Christoph Scholz Dr. med. Marc Dauer Dr. med. Anne Krug Priv.-Doz. Dr. med.
Gunther Hartmann Dr. med. Andreas Eigler Prof. Dr. med. Stefan Endres in Heft 37/2002
DISKUSSION
Schlusswort
Wir bedanken uns für den wichtigen Hinweis von Professor Schirrmacher und Kollegen, dass die Erkennung von
„Gefahrensignalen“ eine entscheiden- de Bedeutung in der Regulation der funktionellen Aktivität von dendriti- schen Zellen besitzt. Solche Gefah- rensignale sind in der Regel mikrobiel- le Moleküle, die von der dendritischen Zelle über eine neue Familie von Re- zeptoren, den so genannten Toll-ähnli- chen Rezeptoren (Toll-like receptors, TLR) erkannt werden (7). Dendriti- sche Zellen sind so in der Lage, über konservierte bakterienassoziierte Mo- leküle wie Endotoxin (Lipopolysac- charid, LPS; über Rezeptor TLR4) das Eindringen von Bakterien in den Or- ganismus zu detektieren und eine Im- munabwehr einzuleiten. Diese Infor- mation erlaubt nun die Verwendung von chemisch exakt definierten Mo- lekülen zur gezielten Stimulation von dendritischen Zellen. Diese Moleküle werden bakterielle Lysate wie das Freundsche Adjuvans als Vakzineadju- vans ersetzen, das wegen seiner hohen ungerichteten Toxizität beim Men- schen nicht angewendet werden kann.
Im Leserbrief wird beschrieben, dass mit Lysaten von virusinfizierten Tu- morzellen die Wirksamkeit einer auf dendritischen Zellen basierten Vakzi- ne verbessert werden kann. Dies öffnet in Analogie zu bakteriellen Lysaten die drängende Frage nach den verantwort- lichen Molekülen, um den präzisen therapeutischen Einsatz dieses virus- basierten Prinzips auch hier zu ermög- lichen.
Anders als bei einer Infektion durch Bakterien ist für die erfolgreiche Ab- wehr einer Virusinfektion eine qualita- tiv unterschiedliche Immunantwort er- forderlich, die sich auf Helfer-T-Zellen vom Typ Th1, auf zytotoxische T-Zellen und auf NK-Zellen stützt, also einer Antwort, die die Eliminierung von infi- zierten körpereigenen Zellen ermög- licht. Diese Art der Immunantwort ist auch für die erfolgreiche Immunthera- pie von Tumoren zwingend (6). Ein aus aktuellen Befunden abgeleitetes Kon- zept ist, dass das Immunsystem für die erregerangepasste Steuerung der Im- munantwort verschiedene Arten von
dendritischen Zellen entwickelt hat, die mit einem unterschiedlichen Re- pertoire von TLR ausgestattet sind und damit ein unterschiedliches Erre- gerspektrum erkennen. So ist seit kurz- em bekannt, dass die so genannte plas- mazytoide dendritische Zelle eine zen- trale Funktion bei der Erkennung von Viren besitzt. Die plasmazytoide den- dritische Zelle ist spezialisiert auf die Synthese großer Mengen von Typ-1- Interferonen (IFN-αund IFN-β), über die eine antivirale Immunantwort ge- steuert wird.
Im Gegensatz zu myeloiden den- dritischen Zellen (wie den in den klinischen Studien bislang eingesetz- ten Monozyten-abgeleiteten dendriti- schen Zellen) exprimieren plasmazy- toide dendritische Zellen TLR9 (3).
Über TLR9 erfolgt die Erkennung von so genannten CpG-Motiven, die mi- krobielle DNA gegenüber der Wirbel- tier-DNA kennzeichnen (1, 5). Synthe- tische Oligonukleotide mit solchen Se- quenzmotiven sind in der Lage, die Aktivierung und die Typ-1-Interferon- Produktion der plasmazytoiden den- dritischen Zelle maximal zu stimulie- ren (4) und imitieren in dieser Hinsicht die Erkennung eines Virus durch die plasmazytoide dendritische Zelle.
CpG-Oligonukleotide können als che- misch exakt definiertes Molekül einge- setzt werden, um eine Immunantwort zu initiieren, die zur Abwehr einer Vi- rusinfektion und damit möglicherwei- se auch zur Eliminierung von Tumor- zellen geeignet ist. Tatsächlich hat sich im Tiermodell bereits eine Wirksam- keit von CpG-Oligonukleotiden in der Immuntherapie von bestimmten Tu- moren bestätigt (2). Unsere Befunde weisen darauf hin, dass die plasmazy- toide dendritische Zelle und deren bis- lang einziger mikrobieller molekularer Stimulus, CpG-Oligonukleotide, expe- rimentelle Protokolle zur Therapie von Tumoren mit dendritischen Zellen ver- bessern können. Wir möchten in die- sem Zusammenhang auch auf eine ak- tuelle Publikation von Herrn Professor Schirrmacher und Kollegen hinweisen, die in eleganten Versuchsreihen nach- wiesen, dass neben CpG-DNA auch ein virales Protein, die virale Hämaglu- tinin-Neuraminidase des Newcastle Di- sease Virus, als definiertes mikrobiel-
les Molekül die Produktion von IFN-α stimuliert (8). Dieser Befund unter- streicht die Bedeutung, die der weite- ren Charakterisierung virusspezifi- scher Stimuli und deren Erkennung durch die plasmazytoide dendritische Zelle zukommt.
Literatur
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Priv.-Doz. Dr. med. Gunther Hartmann Dr. med. Maximilian Schnurr Dr. med. Andreas Eigler Prof. Dr. med. Stefan Endres Abteilung für Klinische Pharmakologie Medizinische Klinik Innenstadt Klinikum der Universität München Ziemssenstraße 1,
80336 München
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