Nervenfachärztliche Gemeinschaftspraxis Ulm Dres. Lang, Schreiber, Krauß, Kornhuber, Cepek & Rau
apl. Prof. Dr. med. Herbert Schreiber
Erhebung der peripapillären Retinanervenfaserschichtdicke mittels Optischer Kohärenztomographie der 4.Generation als Biomarker für Hirnatrophie bei Multiple Sklerose - Patienten
-Baselineanalyse einer zweijährigen Longitudinalstudie-
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm
von
Christopher Behrens aus Oldenburg
2020
Amtierender Dekan: Prof. Dr. rer. nat. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Herbert Schreiber 2. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Kai Lorenz
Tag der Promotion: 16.04.2021
Mit herzlichstem Dank meiner Frau Katja, meinem Sohn Paul
und
meinen Eltern gewidmet
Teile dieser Dissertation sind erschienen als:
ePoster mit dem Titel „Investigation of the retinal nerve fiber layer (RNFL) assessed by optical coherence tomography (OCT) of the 4th generation as a biomarker for brain atrophy in patients with multiple sclerosis - baseline (BL) data of a prospective study“ auf dem 32.
Kongress des „European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS)“ in London, 2016 [15]
Inhaltsverzeichnis
I. Abkürzungsverzeichnis... II
1 Einleitung ... 1
1.1 Grundlagen der Multiplen Sklerose ... 1
1.2 Diagnostik der MS und geeignete Verfahren... 4
1.3 Optische Kohärenztomographie bei MS ... 7
1.4 Kognition bei MS ... 8
1.5 Aktuelle Therapiemöglichkeiten ... 9
1.6 Zielsetzung / Fragestellung der Studie ... 11
2 Material und Methoden ... 12
2.1 Studiendesign ... 12
2.2 Studienorganisation ... 13
2.3 Assessment-Parameter ... 14
2.4 Untersuchungskollektiv ... 25
2.5 Statistische Analyse ... 28
3 Ergebnisse der Baselineuntersuchung ... 30
4 Diskussion ... 58
5 Zusammenfassung ... 73
6 Literaturverzeichnis ... 75
7 Tabellenverzeichnis ... 87
8 Abbildungsverzeichnis ... 90
9 Lebenslauf ... 91
10 Danksagung ... 93
I. Abkürzungsverzeichnis
AG Arbeitsgedächtnis
AIC Akaike Informationskriterium (Modellgütemaß) AL Aufmerksamkeitsleistung
ANOVA Varianzanalyse (analysis of variance) ART Automatic Real Time
AV Abhängige Variable B Regressionskoeffizient
BICAMS Brief International Cognitive Assessment in Multiple Sclerosis Bwk Bundeswehrkrankenhaus
ß Standardisierter Regressionskoeffizient
CI Kognitiv beeinträchtigte Patienten (cognitiv impaired) CIS Klinisch isoliertes Syndrom (clinically isolated syndrome)
CDMS Klinisch definitive Multiple Sklerose (Clinically Definite Multiple Sclerosis) CU kognitiv nicht beeinträchtigte Patienten (cognitiv unimpaired)
DTI Diffusions-Tensor- Bildgebung (diffusion tensor imaging)
ECTRIMS European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis ED Encephalomyelitis disseminate
EDSS Expanded Disability Status Scale
ETDRS Early Treatment Diabetic Retinopathy Study FLAIR Fluid attenuated Inversion Recovery
Gd Gadolinium
GL Gedächtnisleistung
HE Heidelberg Engineering GmbH
HLA Histokompatibilitätsantigen (human leukocyte antigen) HR High Resolution (hohe Auflösung)
HS High Speed (hohe Geschwindigkeit)
Ig Immunglobulin
IFN Interferon IL Interleukin
ILM internal limiting membrane (Innere Grenzmembran) i.m. intramuskulär
IR Infrarot-Reflexion
KG Kurzzeitgedächtnis
MAT Merk – und Aufmerksamkeitstest
MHC Haupthistokompatibilitätskomplex (major histocompatibility complex) MPRAGE magnetization prepared rapid gradient echo
MRT Magnetresonanztomographie / Kernspintomographie MS Multiple Sklerose
MW Mittelwert (mean) n Anzahl/Fallzahl n.s. nicht signifikant
OCT Optische Kohärenztomographie (optical coherence tomography) ON Optikusneuritis
ONH Sehnervenkopf (Optic Nerve Head)
ONHR-N Sehnervenkopfregion (Optic Nerve Head Region) - NSite p Signifikanzniveau
PMB Papillomakuläres Bündel
PPMS Primär progrediente Multiple Sklerose (primary-progressive multiple sclerosis)
PPoleN Hinterer Augenpol (posterior pole) – Nsite
PR Prozentrang
pRNFL Peripapilläre Retinanervenfaserschicht (peripapillary retinal nerve fiber layer) pRNFL R Peripapilläre Retinanervenfaserschicht des rechten Auges
pRNFL L Peripapilläre Retinanervenfaserschicht des linken Auges
pRNFL R+L Gemittelte peripapilläre Retinanervenfaserschicht des rechten und linken Auges
r Korrelationskoeffizient
R² adjustierte Bestimmtheitsmaß
RNFL Retinanervenfaserschicht (retinal nerve fiber layer)
RRMS Schubförmig-remittierende Multiple Sklerose (Relapsing-remitting multiple sclerosis)
SAS Statistical-Analysis-Statistikprogramm s.c. subkutan
SD Standardabweichung (standard deviation)
SD-OCT Spektral Domänen - Optische Kohärenztomographie SE Standardfehler
SPMS Sekundär progrediente Multiple Sklerose (secondary-progressive multiple sclerosis)
SPSS IBM Statistical Package for Social Sciences
SVNP Schweizerische Vereinigung der Neuropsychologen T 0 Baseline – Untersuchung
T 1 Untersuchung zum Zeitpunkt des Follow-Up TGF-β Transforming Growth Factor β
TMV Totales Makulavolumen
TMV R Totales Makulavolumen des rechten Auges TMV L Totales Makulavolumen des linken Auges
TMV R + L Gemitteltes Totales Makulavolumen des rechten und linken Auges TNF Tumor-Nekrose-Faktor
ToL Turm von London (Tower of London) UV Unabhängige Variable (Prädiktor)
VIF Varianzinflationsfaktor (Variance Inflation Factor)
VRM Visuell-räumliche Merkspanne (=Unmittelbare Blockspanne; UBS) vs. versus (gegenübergestellt)
WMS-R Wechsler Gedächtnistest – revidierte Fassung (Wechsler Memory Scale – Revised Edition) ZNS Zentrales Nervensystem
ZS Zahlenspanne
1 Einleitung
1.1 Grundlagen der Multiplen Sklerose
1.1.1 Einführung
Die Multiple Sklerose (MS), auch Encephalomyelitis disseminata (ED) genannt, ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralen Nervensystems (ZNS), die sowohl das Gehirn als auch das Rückenmark, sowie zentral myelinisierten Hirnnerven betrifft.
Aus klinischer Sicht lässt sich die MS in drei verschiedene Formen (Siehe Abbildung 1) einteilen:
• Schubförmig-remittierende MS (relapsing-remitting MS; RRMS) mit vollständiger oder unvollständiger Remission
• Sekundär progrediente MS (secondary-progressive MS; SPMS) mit oder ohne aufgesetzte Schübe
• Primär progrediente MS (primary-progressive MS; PPMS) mit von Beginn an schleichendem Verlauf (ohne klinisch erkennbare Schubaktivität)
Abbildung 1: Grafische Darstellungen der MS-Verlaufsformen nach Mattle et al. (2013) [73]
Initial erkranken ca. 85-90% der Patienten an einer schubförmigen Form, wohingegen ca. 10-15% unter einer primär progredienten Form leiden. Nach einer Dauer von ungefähr 10-15 Jahren geht die RRMS bei etwa jedem zweiten Patienten (50-60%) in eine sekundär progrediente Form über. [88]
Definitionsgemäß stellt ein Schub das erstmalige oder aber reaktivierte Auftreten neurologischer Symptome dar, die über 24 Stunden oder länger persistieren. Flüchtige Symptome, wie Visusveränderungen, Doppelbilder, Sensibilitätsstörungen und Paresen können zwar Ausdruck eines Schubes sein, dauern jedoch durchaus kürzer als 24 Stunden an. Zur Abgrenzung zweier Schübe müssen mindestens 30 Tage zwischen diesen liegen.
Die Schübe können sich dabei in fokalen oder multifokalen neurologischen Ausfällen äußern.
Das Auftreten von Symptomen unter körperlicher Belastung oder in Zusammenhang mit einer Infektion gilt dabei nicht als Schub, sondern stellt eine passagere Leitungsverzögerung teilweise demyelinisierter zentraler Axone dar und ist kein Ausdruck einer neuroinflammatorischen Reaktion – das sogenannte Uhthoff-Phänomen. Das Uhthoff- Phänomen ist nach dem Augenarzt Wilhelm Uhthoff benannt. Erstmalig wurde durch Uhthoff 1890 der vorrübergehende Visusverlust bei Multiple Sklerose-Patienten in Folge körperlicher Anstrengung beschrieben. [111] Im weiteren Sinne werden heutzutage jegliche neurologischen Symptome, die aufgrund einer Hyperthermie auftreten, als Uhthoff- Phänomen bezeichnet - ein Phänomen, das sich bei über 80% der MS-Patienten in ganz unterschiedlichem Ausmaß zeigt. [44]
Als besonders schwer gilt ein Schub, wenn dieser durch ausgeprägte motorische Ausfälle, Hirnstammsymptome (dissoziierter Nystagmus, Trigeminusneuralgie oder Schwindel), schwere spastische Phänomene bzw. durch schwere cerebelläre Störungen gekennzeichnet ist. Generell lässt sich sagen, dass die Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Remission umso geringer ausfällt, je intensiver und länger die Symptomatik besteht.
Als häufige Erstsymptome werden typischerweise motorische, koordinative, Sensibilitäts- oder Sehstörungen und teilweise sogar ein bereits chronisches Erschöpfungssyndrom (Fatigue) beobachtet. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Diagnosestellung sehr oft weit später als die beobachteten Erstsymptome erfolgt, da milde klinische Symptome fälschlicherweise als nicht krankheitsrelevant gedeutet werden. [34]
Das klinisch isolierte Syndrom (clinically isolated syndrome; CIS) als klinisch definierte neurologische Funktionsstörung kann die Erstmanifestation einer MS sein. Symptomatisch präsentiert es sich wie ein Schub. Sind weitere Diagnosekriterien erfüllt, handelt es sich bei dem CIS um den ersten Schub einer MS. [74]
1.1.2 Epidemiologie und Ätiologie der MS
Die MS tritt in der Regel zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr auf und betrifft deutlich mehr Frauen als Männer (Geschlechterverhältnis ca. 2,5:1) [53, 90, 114]. Sie ist die häufigste neurologische Erkrankung, der eine entzündliche Komponente zugrunde liegt.
Die Prävalenz der MS in Deutschland beträgt schätzungsweise ca. 122000 Patienten. Dies entspricht einer Inzidenz von ungefähr 149/100.000 [50].
Die genaue Ursache der MS ist noch immer nicht bekannt. Drei Faktoren wird eine bedeutende Rolle beigemessen, obgleich weitere Faktoren nicht ausgeschlossen werden können. Einerseits sind dies Umweltfaktoren, andererseits genetische Determinanten.
Beide münden in einer Autoimmunreaktion als gemeinsame Endstrecke, wobei letztgenannte ebenfalls als eigenständige Ursache in Betracht gezogen werden muss.
Mit Blick auf die weltweite Krankheitsverteilung der MS lässt sich vor allem ein Einfluss von Umweltfaktoren (Environment) erkennen. Diese Hypothese wird durch epidemiologische Untersuchungen, in denen sich ein deutliches Nord-Süd-Gefälle der MS-Inzidenz zeigt, untermauert. Migrationsstudien weisen zudem auf ein populationsspezifisches Erkrankungsrisiko hin, das auf eine kindliche Determinationsphase hindeutet. Darüber hinaus lassen Migrationsstudien ein temperaturabhängiges, infektiöses Agens vermuten [59], das wiederum an Umgebungsfaktoren gekoppelt ist. Auf der anderen Seite wird der Einfluss genetischer Determinanten beschrieben, der durch Familienstudien validiert ist.
Eine genetische Disposition für spezifische Histokompatibilitätsantigene (human leukocyte antigen, HLA) ist ebenfalls bekannt. [34]
Die wohl bedeutendste Rolle bei der Entstehung der Multiplen Sklerose kommt jedoch einer autoimmunen Reaktion, in die beide zuvor genannten Faktoren enden, zu.
1.1.3 Pathomechanismen und Pathogenese der MS
Bei der MS führen eine primär autoimmunologisch bedingte ZNS-Entzündung und, in der Folge, eine sekundäre Demyelinisierung der durch Oligodendrozyten gebildeten Myelinscheiden zentraler Neuronen sowie begleitende bzw. nachfolgende axonale Schädigungen zu akuten klinischen Symptomen und im weiteren Verlauf auch zu neurodegenerativ bedingten Residualsymptomen.
Eine gängige Hypothese ist, dass autoreaktive T-Zellen gegen ZNS-Antigene aufgrund einer Dysbalance von T-Supressor- und T-Helferzellen, möglicherweise durch Umweltfaktoren oder im Rahmen einer banalen Virusinfektion bedingt, aktiviert werden.
Freigesetzte, proinflammatorische Zytokine (insb. Interleukin-1 und -2; IL-1 und IL-2), Interferon-Gamma (IFN-ɣ) und Tumor-Nekrose-Faktor Alpha (TNF-α)) führen daraufhin zur Aufrechterhaltung und Fortführung einer Entzündungskaskade. Anfangs wird eine vermehrte Expression von Haupthistokompatibilitätskomplex-Molekülen (major
histocompatibility complex, MHC-Molekülen) auf Mikrogliazellen, die üblicherweise nicht zur Antigenexpression imstande sind, induziert, die daraufhin von autoreaktiven T-Zellen erkannt werden können. Die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke durch die autoreaktiven T-Zellen wird durch Chemotaxis, Adhäsion und Migration bewerkstelligt. Der begonnene Entzündungsprozess unterhält sich hierbei selbst durch die verstärkte Zytokinfreisetzung.
In der Endstrecke werden die Oligodendrozyten durch einige Zytokine direkt geschädigt oder aber es erfolgt eine Schädigung der Myelinscheide durch Immunglobuline, die durch aktivierte B-Zellen produziert werden. Die Antikörperproduktion durch B-Zellen wird in erster Linie durch die Zytokine IL-2, IFN-ɣ und Interleukin-4 (IL-4) getriggert. Eine weitere, direkte Zerstörung der Myelinscheide erfolgt durch Mediatoren, die durch, im Entzündungsprozess ebenfalls aktivierte, Makrophagen und Mikrogliazellen ausgeschüttet werden und letztlich durch Makrophagen abgebaut werden. Den letzten zu nennenden Destruktionsweg stellt die antikörpervermittelte Komplementaktivierung dar, in dessen Verlauf eine direkte axonale Degeneration durch Makrophagen oder zytotoxische T-Zellen erfolgt. [60]
Parallel dazu führen antiinflammatorische Zytokine (u. a. IL-4, Interleukin-10 (IL-10) und transforming growth factor β (TGF-β)) durch T-Helfer 2 (Th 2)-Zellen sezerniert wiederum zu einer Selbstlimitierung der Entzündung, wenngleich während des akuten Schubes die Funktion der T-Supressorzellen vermindert ist. [52]
Im Kern handelt es sich somit um eine fehlgeleitete Immunantwort gegen spezifische Antigene des ZNS. Im Laufe der Erkrankung zeigt sich regelhaft die bereits genannte axonale Degeneration und ein damit einhergehender Untergang von Neuronen [62].
Die Degeneration von Neuronen stellt bei der primär progredienten MS schon zu Beginn der Erkrankung einen wesentlich prominenteren Faktor dar. Im Krankheitsverlauf konnte beobachtet werden, dass die Neurodegeneration durch rezidivierende Mikrogliaaktivierung und Akkumulation mitochondrialer Schäden in den Axonen vorangetrieben wird [70]. Die Neurodegeneration nimmt auch im Verlauf der schubförmigen MS zu, die den Übergang in die sekundär-progrediente Form der MS widerspiegelt.
Das primär auslösende Agens des autoreaktiven T-Zellen-, in Teilen auch B-Zellen- Angriffes auf die ZNS-Epitope ist weiterhin unklar.
1.2 Diagnostik der MS und geeignete Verfahren
Die Diagnosestellung einer Multiplen Sklerose erfolgt anhand standardisierter Kriterien, den sogenannten McDonald-Kriterien, in ihrer (für die vorliegende Arbeit) 2010 durch Polman et
al. [85] revidierten Fassung. Nachfolgend sind die McDonald-Kriterien in Tabelle 1 für die RRMS und in Tabelle 2 für die PPMS dargestellt [61].
Tabelle 1: Revidierte McDonald-Kriterien von 2010 zur Diagnostik der rezidivierend-remittierenden Multiplen Sklerose (RRMS);
(Klotz et al. 2011, [61])
Klinisch isoliertes Syndrom (CIS), Gadolinium (Gd), Magnetresonanztomographie (MRT), Multiple Sklerose (MS) Revidierte McDonald-Kriterien 2010 bei rezidivierend-remittierender Multiplen Sklerose (RRMS) Klinische Präsentation Erforderliche Zusatzdiagnostik
≥ 2 Schubereignisse und klinisch objektivierbarer Nachweis ≥ 2 Läsionen oder objektivierbarer Nachweis 1 Läsion plus anamnestische Evidenz für stattgehabtes Schubereignis
Keine
≥ 2 Schubereignisse und klinisch objektivierbarer
Nachweis 1 Läsion Nachweis der örtlichen Dissemination durch
• ≥1 T2-Läsion in ≥ 2 MS-typischen Regionen (periventrikulär, juxtakortikal, infratentoriell, spinal) oder
• Nachweis einer weiteren klinischen Manifestation in einer anderen Lokalisation
1 Schubereignis und klinisch objektivierbarer
Nachweis ≥ 2 Läsionen Nachweis der zeitlichen Dissemination durch
• gleichzeitigen Nachweis asymptomatischer Gd- anreichernder und –nichtanreichernder Läsionen oder
• eine neue T2 und/oder Gd-anreichernde Läsion im Follow-up MRT oder
•ein zweites klinisches Ereignis 1 Schubereignis und klinisch objektivierbarer
Nachweis 1 Läsion (klinisch-isoliertes Syndrom; CIS)
Nachweis der örtlichen Dissemination durch
• ≥1 T2-Läsion in ≥ 2 MS-typischen Regionen (periventrikulär, juxtakortikal, infratentoriell, spinal) oder
• Nachweis einer weiteren klinischen Manifestation in einer anderen Lokalisation
PLUS Nachweis der zeitlichen Dissemination durch
• gleichzeitigen Nachweis asymptomatische Gd- anreichernder und –nichtanreichernder Läsionen oder
• eine neue T2- und/oder Gd-anreichernde Läsion im Follow-up MRT oder
• zweites klinisches Ereignis
Tabelle 2: Revidierte McDonald-Kriterien von 2010 zur Diagnostik der primär-progredienten Multiplen Sklerose (PPMS); (Klotz et al. 2011, [61])
Immunglobulin G (Ig G)
Revidierte McDonald-Kriterien 2010 bei primär chronisch progredientem Krankheitsverlauf (PPMS)
Obligates Kriterium plus 2 der folgenden 3 Kriterien
Klinische Progression über mindestens 1 Jahr
(prospektive und retrospektive Evaluation) • Nachweis der örtlichen Dissemination zerebral durch ≥ 1 T2-Läsion in mindestens einem der Areale periventrikulär, juxtakortikal oder infratentoriell
• Nachweis der örtlichen Dissemination spinal durch
≥ 2 T2-spinale-Läsionen*
• positiver Liquorbefund (Nachweis oligoklonaler Banden in der isoelektrischen Fokussierung und/oder autochthone
Ig G -Synthese)
*symptomatische Hirnstamm-/spinale Läsionen zählen nicht
Anfangs kann im Rahmen der Diagnostik bereits die Anamnese oder der erhobene Befund wegweisend sein. Darüber hinaus sind einerseits der klinische Verlauf und andererseits vor allem bildgebende, apparative oder laborchemische Verfahren ausschlaggebend.
1.2.1 Die Magnetresonanztomographie
Das wohl wichtigste Verfahren der modernen MS-Diagnostik ist die Magnetresonanztomographie (MRT; Kernspintomographie), die einen zentralen Bestandteil der Diagnosekriterien darstellt, wie anhand der revidierten McDonald-Kriterien (Tabelle 1 und Tabelle 2) zu sehen ist. Die MRT ermöglicht eine nicht invasive bildmorphologische Darstellung von Strukturen des Körpers mit besonders guter Kontrastierung von Weichteilgeweben wie dem Zentralen Nervensystems. Sie hat nicht nur einen herausragenden Stellenwert in der Diagnostik der MS, sondern auch für deren Verlaufsbeobachtung. In den vergangenen Jahren ist die technische Entwicklung deutlich vorangeschritten. In der Kernspinbefundung steht die Charakterisierung entzündlicher Manifestationen im ZNS sowohl in Bezug auf die örtliche als auch zeitliche Dissemination der Läsionen im Focus [85].
Die örtliche bzw. räumliche Dissemination beschreibt das Auftreten von Läsionen an unterschiedlichen Lokalisationen im ZNS. Erfasst werden Kriterien-spezifisch infratentorielle, juxtakortikale, periventrikuläre und spinale Läsionen.
Die zeitliche Dissemination hingegen beschreibt entweder den Nachweis von gleichzeitig asymptomatischen Gadolinium(Gd)-anreichernden und nicht-anreichernden Läsionen oder aber neue T2 bzw. Gd-anreichernde Läsionen in einem Verlaufs-MRT, das frühestens im Abstand von 30 Tagen zum Referenz-MRT erfolgte.
Ferner lassen sich mit Hilfe der MRT die Läsionen qualifizieren. In der T1-Wichtung können axonale Schäden in Form sogenannter „black holes“ erfasst werden. Diese entsprechen einem Axonverlust und somit einem „ausgebranntem Herd“. Die T2-Wichtung hingegen ist für die Erkennung von Glioseherde und akuten Entzündungen von Nutzen. Die aktiv- entzündlichen Herde lassen sich zudem in einer T1-gewichteten Darstellung mittels Gadolinium-haltigem Kontrastmittel erkennen. [45]
Aktuell, noch vor allem in Studien eingesetzt, werden innovative MRT-Sequenzen wie die quantitative T1-gewichtete MPRAGE-(magnetization prepared rapid gradient echo) Sequenzen. Diese gehört gegenwärtig nicht zur Routinediagnostik, kann jedoch schon bald von zunehmender Bedeutung im klinischen Setting werden. So ermöglicht die MP-RAGE eine bessere Beurteilung des Ausmaßes der Degeneration als Maß für die Atrophie [33].
Heutzutage lässt sich unter anderem dank der MRT die MS-Diagnose bereits zu einem deutlich früheren Zeitpunkt stellen, sodass auch eine frühzeitige Therapie eingeleitet werden kann.
1.2.2 Weitere diagnostische Verfahren
Zu den weiteren diagnostischen Verfahren zählt die Blut- und Liquordiagnostik. In erster Linie lässt sich durch einen „entzündlichen“ Liquor der Verdacht auf eine Multiplen Sklerose untermauern. Ein MS-kompatibler Liquorbefund, vor allem positive oligoklonale Banden, eine intrathekale IgG-Synthese und eine positive MRZ-Reaktion, erhöht das Risiko für eine klinisch definitive MS (Clinically Definite Multiple Sclerosis; CDMS) deutlich. [34]
Zudem zählt zu den weiteren klassischen Zusatzuntersuchungen die elektrophysiologische Diagnostik. Hierunter fallen vor allem evozierte Potentiale des visuellen, motorischen und somato-sensorischen Systems in Abhängigkeit von den klinisch präsentierten Symptomen.
Durch die Zusammenschau aller Befunde, allen voran der revidierten McDonald-Kriterien von 2010, ergibt sich das klinische Bild einer sicheren oder möglichen Multiplen Sklerose bzw. der Ausschluss einer MS. Die Diagnose einer Multiplen Sklerose ist zu stellen, wenn die Kriterien erfüllt sind. Sofern die Kriterien nicht in Gänze erfüllt sind und eine gewisse Restunsicherheit bleibt, handelt es sich lediglich um eine mögliche Multiple Sklerose. Sollten sich die klinischen Beschwerden jedoch durch eine andere Erkrankung besser erklären lassen, ist von einem Ausschluss einer MS auszugehen. [85]
1.3 Optische Kohärenztomographie bei MS
Zu Beginn oder aber im Verlauf einer MS-Erkrankung klagt eine Vielzahl der Patienten über intermittierende Beeinträchtigungen des visuellen Systems. Häufige Symptome stellen Verschwommen-, Schleier- oder Nebelsehen dar. Als Initialsymptom werden von ca. 13%
der Patienten Doppelbilder bzw. Schwindel angegeben. All diese Beschwerden können Ausdruck einer Optikusneuritis (ON) sein und als Affektion des visuellen Systems gedeutet werden. Die Diagnose einer Optikusneuritis wird bei ca. 18% der MS-Patienten zu Beginn der Erkrankung gestellt [113]. Der Optikusneuritis sollte wiederum besondere Aufmerksamkeit zuteilwerden, denn in 50 - 72% der Fälle geht eine Optikusneuritis nach spätestens 15 Jahren in eine MS über [105]. Ohnehin tritt in ca. 70% der Fälle im Laufe der Erkrankung eine Optikusneuritis auf [109]. Die isolierte, einseitige Optikusneuritis selbst
stellt zwar ein sehr häufiges, aber kein MS-spezifisches Symptom dar. Eine Besonderheit bei MS ist dabei die Retrobulbärneuritis. Der Patient gibt in diesem Fall einen Visusverlust an und klagt regelhaft über Schmerzen. In der ophthalmologischen Untersuchung zeigt sich jedoch kein eindeutiger pathologischer Befund. Es handelt sich um eine Konstellation, bei der „weder Patient noch Arzt etwas sehen“. [34]
Ein Verfahren zur Darstellung und Vermessung von Strukturen des menschlichen Körpers ist die Optische Kohärenztomographie (optical coherence tomography, OCT). Hierbei handelt es sich um ein nicht-invasives, interferometrisches, bildgebendes Verfahren, das der Sonographie ähnelt. Mittels Infrarotlicht erfolgen Scans geringer Eindringtiefe (Mikrometer). Die einzelnen Scans werden zu einem Schnittbild zusammengesetzt, das den Gewebestrukturen entspricht. Eines der Haupteinsatzgebiete der OCT in der Medizin ist die Ophthalmologie. Mit Hilfe der OCT lassen sich die anatomischen Strukturen, akute und chronisch-degenerative, pathologische Veränderungen am Auge, wie bspw. der Netzhaut nahezu in histologischer Auflösung darstellen. Die OCT stellt ein neues diagnostisches Verfahren bei MS dar. [54, 65]
Der Grundgedanke von den Sehnerven und den Augen Rückschlüsse auf das Zentrale Nervensystem zu ziehen, leitet sich aus der embryologischen Entwicklung ab. Die Retina, wie auch der Nervus opticus sind Ausstülpungen des Diencephalons und damit dem zentralen Nervensystem zugehörig. So wird die Myelinscheide der Sehnerven, wie die Nervenfasern des gesamten ZNS, von Oligodendrozyten gebildet. Entzündliche und degenerative Prozesse des Nervus opticus verhalten sich identisch zu Gewebsschädigungen des ZNS, sodass das Auge als „Fenster zum Gehirn“ betrachtet werden kann. [69]
Gegenwärtig stellt die OCT hinsichtlich neurodegenerativer Erkrankungen keine Routinediagnostik dar, könnte aber wohlmöglich zukünftig als Standarddiagnostikum für Neurodegeneration genutzt werden [20].
1.4 Kognition bei MS
Bei der Multiplen Sklerose tritt zusätzlich zu den bereits genannten körperlichen Symptomen (motorisch, koordinativ, Sensibilitäts- oder Sehstörungen) eine charakteristische Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten auf. Diskrete kognitive Beeinträchtigungen sind bereits zu einem frühen Zeitpunkt der Erkrankung nachweisbar [96]. Nebst der „vorzeitigen abnormen kognitiven und körperlichen Ermüdbarkeit als eigenständiges Symptom (MS-
assoziierte Fatigue), einem der am häufigsten genannten MS-Symptome (>75%)“, treten im Laufe der Erkrankung bei ca. „50% kognitive Einschränkungen gemäß testpsychologischer Kriterien im Sinne von Gedächtnisstörungen und intellektuellen Beeinträchtigungen“ auf [34]. Zum Profil der bei MS typischerweise beeinträchtigen kognitiven Domänen gehören:
die Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit, die Exekutivfunktionen, das Gedächtnis und mehrere Aspekte der komplexen Aufmerksamkeit. [87] Ursächlich hierfür sind die neuropathologischen Veränderungen - Demyelinisierungen und axonale Schädigungen – die zur Verlangsamung der Impulsleitung und zum Untergang von Neuronen führen. Die daraus resultierende Hirnatrophie kann ein „Dyskonnektivitätssyndrom“ zur Folge haben, dessen Auswirkungen kognitive Defizite und Fatigue erklären. In weiteren Studien konnte sogar eine Inzidenz kognitiver Einschränkungen von bis zu 70% gezeigt werden. [67] Die kognitive Dysfunktion weist zudem eine hohe Korrelation zur MR-Läsionslast und dem Ausmaß der Hirnatrophie auf, wohingegen die Expanded Disability Status Scale (EDSS) als Maß für die Behinderung in geringerem Ausmaß mit der Läsionslast im MRT korrelierte. [12]
Zu beachten ist, dass die kognitive Dysfunktion bei MS ihrem Wesen nach keine Demenz, keine Demenz ist, sondern eine Teilleistungsstörung, die vier wesentliche Leistungsdomänen betrifft [80]:
- „Kognitive Verlangsamung (Einschränkung in der Informationsverarbeitungs- geschwindigkeit)
- Aufmerksamkeits- und Konzentrationsprobleme - Defizite des episodischen Gedächtnisses
- Beeinträchtigung der exekutiven Funktionen (z. B. eingeschränktes Multitasking, eingeschränkte mentale Flexibilität)“
1.5 Aktuelle Therapiemöglichkeiten
Eine kausale Therapie der MS ist heutzutage trotz aller Fortschritte nach wie vor nicht möglich, wohingegen eine adäquate Behandlung die Dynamik der Erkrankung und die Symptome oft stoppen bzw. reduzieren kann.
Ein akuter Schub wird leitliniengerecht mit hochdosierten Steroiden behandelt. Als mögliche Alternative insbesondere in schweren Fällen kann eine Plasmapherese oder Immunadsorption notwendig sein.
Normalerweise wird ein Patient, bei dem keine negativen Prädiktoren angezeigt sind, mit einer Basismedikation therapiert. Zu den Basistherapeutika zählen injizierbare (Interferon- beta, Glatirameracetate) und orale Präparate (Teriflunomide, Dimethylfumarate).
Sollte die Krankheitsaktivität jedoch hoch sein oder die Basistherapie nicht wirken, ist gegebenenfalls eine Eskalationstherapie erforderlich. Dazu gehören orale Präparate wie Fingolimod und Cladribin sowie Antikörpertherapien mit Natalizumab, Alemtuzumbab und Ocrelizumab.
Außerdem ist es notwendig über die krankheitsbezogene Therapie hinaus die Patienten bedarfsadaptiert mit adjuvanten Maßnahmen zu versorgen. Es kann daher erforderlich sein die Behandlung, um konservative oder medikamentöse Maßnahmen zu ergänzen.
Das rationale Vorgehen ist im nachfolgendem Stufen-Schema der deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) (Abbildung 2) dargestellt.
Neue Medikamente drängen zunehmend auf den Markt. So rückt in letzter Zeit die pathogenetische Rolle der B-Zellen auch in Bezug auf gezielte B-Zellen-modulierende Therapeutika weiter ins Blickfeld. Entsprechende Therapieansätze werden durch Rituximab und Ocrelizumab versorgt.
Abbildung 2: Stufentherapie der Multiplen Sklerose (MS) [39]
Klinisch isoliertes Syndrom (CIS), Schubförmig-remittierende MS (RRMS), Sekundär progrediente MS (SPMS), intramuskulär (i.m.); subkutan (s.c.)
1.6 Zielsetzung / Fragestellung der Studie
Die vorliegende Studie hat sich zum Ziel gesetzt, die Bedeutung der Optischen Kohärenztomographie in der Diagnostik der Multiplen Sklerose in einer realen Behandlungssituation („real world“) zu evaluieren. Die Ergebnisse der Studie mit einem praxisbezogenen, ungefilterten Patientenkollektiv sollen wichtige Erkenntnisse für den klinischen Alltag liefern.
Die Studie soll konkret folgende Fragen beantworten:
1) In welchem Bezug stehen die in der Studie bei MS-Patienten erfassten OCT-, Neuropsychologie und MRT-Parameter zu normativen Daten?
2) Wie verhalten sich die erfassten Parameter (OCT, Neuropsychologie, MRT) in Relation zum Krankheitsstatus der MS (stratifiziert nach EDSS)?
3) Welchen Zusammenhang zeigen die erfassten Parameter (OCT, MRT) in Relation zum kognitiven Status der MS-Patienten?
4) Welche Interkorrelationen bestehen zwischen den in der Studie erfassten Parametern?
5) Welche Variablen beeinflussen signifikant die mittels OCT erfassten Neurodegenerationsmarker der Retina in einem univariaten und multiplen Regressionsmodell? (Prädiktorenanalyse)
2 Material und Methoden 2.1 Studiendesign
Die OCT-Studie ist eine prospektive monozentrische Beobachtungsstudie zur Bestimmung der Dicke der Nervenfaserschicht der Retina bei MS-Patienten in der klinischen Praxis („real world data“). Die hier erhobenen Querschnittsparameter dienen als Baseline für weitere Verlaufskontrollen. Die OCT-Parameter wurden mit klinischen, kognitiven und MRT- Parametern verglichen. Die Auswertung aller Baseline-Daten (Zeitpunkt T 0) erfolgte im Rahmen dieser Dissertationsarbeit.
Eine Reevaluation ist im Rahmen einer Follow-Up-Untersuchung (T 1) geplant, jedoch nicht Gegenstand dieser Studie.
Ein Überblick über das Studiendesign ist in Abbildung 3 dargestellt.
Abbildung 3: Studiendesign der OCT-Studie
In der Baseline-Untersuchung (aktuelle Dissertation, T 0) wurden an einem MS-Studienkollektiv aus der nervenfachärztlichen Gemeinschaftspraxis Ulm von Februar 2014 bis November 2014 die klinischen Parameter erhoben, eine Neuropsychologische Testung und die optische Kohärenztomographie, sowie ggf. auch eine Magnetresonanztomographie, sofern diese im Rahmen der Routinediagnostik erforderlich war, durchgeführt. Ebendiese Untersuchungen sind für die Follow-Up-Untersuchung (T 1)
ebenfalls geplant
Alle Studienteilnehmer wurden durch ärztliches Personal ausführlich über die Inhalte und die Ziele der Beobachtungsstudie einschließlich potenzieller Risiken aufgeklärt und unterzeichneten jeweils die Einwilligung zur freiwilligen Teilnahme an der Studie. Die Einwilligung zur Studienteilnahme konnte jederzeit zurückgenommen werden. Durch die Studie erfolgte kein Eingriff in den vom Arzt verantworteten klinischen Behandlungsalgorithmus der Patienten. Die OCT-Studie wurde vonseiten der Ethik- Kommission der Landesärztekammer Baden-Württemberg geprüft und erhielt deren Zustimmung (CODE: F-2014-017).
Follow-Up-Untersuchung (Zeitpunkt T 1) Follow-Up-Untersuchung (Zeitpunkt T 1)
Klinische Parameter Neuropsychologische Testung
Optische Kohärenztomographie
Magnetresonanz- tomographie
Baseline (Zeitpunkt T 0) Baseline (Zeitpunkt T 0)
Klinische Parameter Neuropsychologische Testung
Optische Kohärenztomographie
Magnetresonanz- tomographie
2.2 Studienorganisation
Alle an der Studie teilnehmenden Patienten wurden im Zeitraum Februar 2014 bis November 2014 mittels Optischer Kohärenztomographie und neuropsychologischer Testbatterie untersucht. Die OCT-Untersuchung fand in der Abteilung Augenheilkunde des Bundeswehrkrankenhauses (Bwk) Ulm zur Vermessung der Netzhaut statt. Die neuropsychologische Testung wurde in der Nervenfachärztlichen Gemeinschaftspraxis Ulm durchgeführt. Knapp ein Fünftel (n=36; 18,95%) der Patienten erhielt im Rahmen der Routineuntersuchung ein MRT, das um eine 1*1*1 mm MPRAGE-Sequenz erweitert wurde.
Diese MRT-Untersuchung wurde als weiterer Datenstrang verwandt.
Die Reihenfolge der jeweiligen Termine war beliebig, wobei versucht wurde den zeitlichen Abstand der Termine zueinander möglichst gering zu halten. Zudem wurde das Patientenstammblatt der Praxis mit Blick auf die klinischen Parameter ausgewertet.
Die Leitung und Supervision der Studie oblag der nervenfachärztlichen Gemeinschaftspraxis Dres. Lang/Schreiber/Krauß/Kornhuber/Cepek/Rau in Ulm.
Kooperationspartner der Studie waren die Augenheilkunde des Bwk Ulm (Prof. Dr. H.
Gümbel) und die radiologische Gemeinschaftspraxis Ulm (Dr. M. Palmbach).
Im Advisory Board, das die Studie inhaltlich begleitete, leistete Frau Prof. Dr. Dipl.-Psych.
I.-K. Penner aus der Klinik für Neurologie der Heinrich Heine Universität Düsseldorf und dem COGITO-Zentrum für Angewandte Neurokognition und Neuropsychologische Forschung in Düsseldorf fachlichen Beistand bei der Konzeption des neuropsychologischen Teils der Studie und das Team um Herrn Prof. Dr. F. Paul vom NeuroCure Clinical Research Center der Charité Berlin bei der Konzeption des OCT-Teils. Die jung diagnostics GmbH unter Leitung von Dr. L. Spies führte die Auswertung der MRT zur Beurteilung einer Hirnatrophie durch.
2.3 Assessment-Parameter
2.3.1 Klinische und soziodemographische Daten
Aus den in der nervenfachärztlichen Gemeinschaftspraxis geführten Patientenakten wurden folgende klinisch-behaviorale Parameter extrahiert:
→ EDSS (Expanded Disability Status Scale)
→ Alter bei Diagnosestellung
→ Erkrankungsdauer (Zeitspanne von Diagnosestellung bis OCT-Untersuchung)
→ Anzahl der Schübe bis zum Zeitpunkt der OCT-Untersuchung
→ Medikation zum Zeitpunkt der OCT-Untersuchung
2.3.1.1 Expanded Disability Status Scale (EDSS)
Die Expanded Disabilitiy Status Scale nach John F. Kurtzke aus dem Jahre 1983 ist eine Weiterentwicklung der Disability Status Scale (DSS) und stellt eine Skala zur Beurteilung des Ausmaßes der Behinderung durch Multiple Sklerose dar. Sie erfasst folgende sieben funktionellen Systeme, die jedes für sich während der neurologischen Untersuchung beurteilt werden: [63]
1. Pyramidenbahn (z.B. Lähmungen) 2. Kleinhirn (z.B. Ataxie, Tremor)
3. Hirnstamm (z.B. Sprach-/Schluckstörungen, Nystagmen) 4. Sensorium (z.B. Verminderung des Berührungssinnes)
5. Blasen- und Mastdarmfunktion (z.B. imperativer Harndrang, Inkontinenz) 6. Sehfunktion (z.B. Gesichtsfeldeinschränkung - Skotom, Visusverlust) 7. Zerebrale Funktionen (z.B. kognitive Störung, Depression)
Innerhalb der EDSS erfolgt die Einteilung der Schweregrade nach der in Tabelle 3 beschriebenen, von 0 (normal) bis 10 (Tod durch MS) reichenden Skala. Die EDSS wird zur Beurteilung der Krankheitsaktivität, zur Stadieneinteilung und zur Verlaufsbeurteilung genutzt. Weiterhin hat sie sich in der neurologischen Beurteilung, insbesondere im Hinblick auf Studien, etabliert, wird jedoch auch kontrovers diskutiert, da sie dem motorischen System eine überproportionale Priorität beimisst. [13]
Tabelle 3: Expanded Disability Status Scale (EDSS) nach Kurtzke (1983) [63]
Grad der Beeinträchtigung und definierende Beschreibung, mäßiggradige Behinderung ab EDSS ≥ 3 Grad Beschreibung
0.0 normaler neurologischer Untersuchungsbefund
1.0 keine Behinderung, geringfügige Störung in einem funktionellen System
1.5 keine Behinderung, geringfügige Störung in mehr als einem funktionellen System 2.0 leichte Behinderung in einem funktionellen System
2.5 leichte Behinderung in mehr als einem funktionellen System
3.0 mäßige Behinderung in einem funktionellen System, oder leichte Behinderung in drei oder vier funktionellen Systemen, aber volle Gehfähigkeit
3.5 mäßige Behinderung in zwei funktionellen Systemen, und leichte Behinderung in einem oder zwei funktionellen Systemen, aber volle Gehfähigkeit
4.0 gehfähig ohne Hilfe und Ruhepause für mindestens 500 Meter, am Tag während 12 Stunden aktiv trotz relativ schwerer Behinderung
4.5 gehfähig ohne Hilfe und Ruhepause für mindestens 300 Meter, ganztägig arbeitsfähig, aber mit gewissen Einschränkungen wegen relativ schwerer Behinderung
5.0 gehfähig ohne Hilfe und Ruhepause für mindestens 200 Meter, Behinderung schwer genug, um tägliche Aktivität zu beeinträchtigen
5.5 gehfähig ohne Hilfe und Ruhepause für mindestens 100 Meter, Behinderung schwer genug, um tägliche Aktivität zu verhindern
6.0 mit einseitiger oder zeitweiliger Unterstützung ohne Ruhepause gehfähig für etwa 100 Meter 6.5 mit dauernder, beidseitiger Unterstützung ohne Ruhepause gehfähig für etwa 20 Meter 7.0 unfähig, auch mit Unterstützung, mehr als 5 Meter zu gehen; weitgehend an den Rollstuhl
gebunden, der ohne Hilfe benutzt werden kann
7.5 unfähig, mehr als ein paar Schritte zu gehen; an den Rollstuhl gebunden, der mit Hilfe benutzt wird 8.0 weitgehend an Bett oder Rollstuhl gebunden, pflegt sich weitgehend selbstständig mit meist gutem
Gebrauch der Arme
8.5 auch während des Tages weitgehend ans Bett gebunden, teilweise selbstständige Pflege mit teilweise nützlichem Gebrauch der Arme
9.0 Bettlägerigkeit, aber Nahrungsaufnahme und Verständigungsvermögen erhalten 9.5 Völlige Hilflosigkeit mit gestörter Nahrungsaufnahme und Verständigung
10.0 Tod durch MS
2.3.2 Neuropsychologische Testung
Die neuropsychologische Testung erfolgte zur differenzierten Prüfung kognitiver Dysfunktionen. Die erfassten Hirnleistungsdomänen, in denen mutmaßlich Defizite erwartet wurden, waren das Kurzzeit- und Arbeitsgedächtnis, das planerische und problemlösende Denken (Exekutivfunktionen), sowie die allgemeine Gedächtnisleistung und Aufmerksamkeit. Die Leistungsbereiche verbale und non-verbale Merkspanne repräsentieren das Kurzzeit- und Arbeitsgedächtnis und wurden durch die Tests Digit Span und Block-Tapping-Test abgebildet, die Exekutivfunktion durch den Turm von London (ToL) und die Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsleistung durch den computergestützten Merk- und Aufmerksamkeitstests (MAT). [4] Die Testbatterie wurde vorzugsweise am Vormittag durchgeführt, um circadiane Schwankungen der kognitiven Leistungsfähigkeit auf ein Minimum zu reduzieren. Die Reihenfolge der Tests war bei jedem Patienten identisch. Die Auflistung der nachfolgend beschriebenen Tests entspricht dabei der Testreihenfolge.
2.3.2.1 Leistungsdomäne „Kurzzeit- und Arbeitsgedächtnis“
Die Leistungsdomäne „Kurzzeit- und Arbeitsgedächtnis“ wurde durch die verbale und non- verbale Merkspanne abgebildet.
2.3.2.1.1 „Verbale Merkspanne“
Die „Verbale Merkspanne“ dient der Überprüfung des verbalen Kurzzeit- und Arbeitsgedächtnis. Sie wurde durch den „Digit Span“ abgebildet; einem etablierten neuropsychologischen Test zur Erhebung der Verbalen Merkspanne (Zahlenspanne, ZS).
Der „Digit Span“ erfolgt in zwei Durchgängen gemäß Aufgabenblatt.
Im ersten Durchgang werden zur Testung des verbalen Kurzzeitgedächtnisses Zahlenreihen vorgesprochen, die vorwärts wiedergegeben werden sollen. Begonnen wird mit einer Sequenz von drei Zahlen. Jede Testsequenz wird zweimal abgeprüft, wobei sich die erste und zweite Testsequenz voneinander unterscheiden. Eine Steigerung der Testsequenzen erfolgt sukzessive auf bis zu acht Zahlen an. Der Durchgang endet, wenn beide Abfolgen einer Testsequenz nicht korrekt wiedergegeben werden. Anschließend wird mit dem zweiten Durchgang fortgefahren.
Im zweiten Durchgang sind zur Prüfung des verbalen Arbeitsgedächtnisses die vorgesprochenen Zahlenreihen rückwärts wiederzugeben. Die Testsequenz beginnt bei zwei Zahlen. Ebenfalls wird jede Testsequenz, die sich ebenfalls voneinander unterscheiden, zweimal abgerufen. Eine Steigerung erfolgt auf bis zu sieben Zahlen. Auch dieser Durchgang endet, wenn beide Abfolgen einer Testsequenz nicht korrekt wiedergegeben werden.
Jede korrekt wiedergegebene Sequenz wird mit einem Punkt bewertet. Insgesamt können 24 Punkte erlangt werden.
In Tabelle 4 sind normative Werte des Digit Span aus der deutschen Version der revidierten Fassung des Wechsler Gedächtnistest (Wechsler Memory Scale – Revised Edition; WMS- R) in entsprechenden Altersgruppen gezeigt. [47]
Tabelle 4: Rohwerttabelle Digit Span nach Härting et al. (2000) [47]
Mittelwerte (mean) und Standardabweichung (SD) der Rohwerte des Digit Span der verschiedenen Altersgruppen aus dem Normkollektiv der deutschen Version der revidierten Fassung des Wechsler Gedächtnistest
Fallzahl n, Zahlenspanne (ZS) Altersgruppen
15-19 Jahre 20-25 Jahre 26-34 Jahre 35-44 Jahre 45-54 Jahre 55-64 Jahre 65-74 Jahre
n=30 n=29 n=30 n=30 n=31 n=30 n=30
mean SD mean SD mean SD mean SD mean SD mean SD mean SD
ZS vorwärts 7,47 1,53 8,03 1,86 8,10 1,69 7,7 1,8 8,0 1,73 7,47 1,72 6,96 1,71 ZS rückwärts 6,87 1,85 7,17 2,21 6,50 1,61 7,13 2,08 7,06 1,88 6,60 1,69 5,93 1,74 ZS gesamt 14,33 2,54 15,21 3,53 14,60 2,75 14,83 3,50 15,06 3,19 14,07 3,03 12,83 2,84
Der errechnete gemittelte Mittelwert (± SD) beträgt für die ZS vorwärts 7,68 (± 1,72), für die ZS rückwärts 6,75 (± 1,86) und für die ZS gesamt 14,12 (± 3,05).
2.3.2.1.2 „Non-verbale Merkspanne”
Der „Block-Tapping-Test“ (auch „Corsi Blocks“) stellt ein zuverlässiges und validiertes Verfahren dar und dient der Überprüfung des visuell-räumlichen, sprich des non-verbalen Kurzzeitgedächtnisses. Die Ermittlung der visuell-räumlichen Merkspanne (VRM;
=Unmittelbare Blockspanne; UBS) erfolgte mittels zweifarbig gestalteten Block-Board (Abbildung 4). Es befinden sich neun schwarze Kunststoffwürfel mit einer Kantenlänge von 25 mm auf einem 6*275*228 mm großem grauem Kunststoffbrett. Die Anordnung der Würfel ist standardisiert. Die Abfolgen werden den Patienten gemäß Aufgabenblatt. zunächst vorgetippt und sollen anschließend tippenderweise wiederholt werden. Im ersten Durchgang wird mit einer Abfolge von drei Blöcken begonnen. Jeder Durchgang enthält drei Abfolgen.
Ein Durchgang gilt bei einer Wiedergabe von zwei oder mehr Abfolgen als bestanden und die nächsthöhere Testsequenz wird präsentiert. Der höchst mögliche Durchgang enthält neun wiederzugebene Blöcke. Als normwertig gilt gemäß Testmanual eine UBS ab 5. [95]
Abbildung 4: Schematische Darstellung des Block-Boards nach Fischetti et al. (2012) [77]
2.3.2.2 Leistungsdomäne „Exekutivfunktionen“
Zur Erfassung „frontaler“ Hirnleistungen (insbesondere Planungsfähigkeit, strategisches Denken) wurde der Turm von London (Tower of London, ToL) (Abbildung 5) nach Shallice (1983) in der 2004 überarbeiteten, deutschsprachigen Version von Tucha und Lange verwendet. Dieser Test dient der Beurteilung des konvergenten, problemlösenden Denkens und deckt dabei den Leistungsbereich der „Exekutivfunktionen“ ab. [42, 99, 110]
Auf drei nebeneinander angeordneten Stäben unterschiedlicher Länge, auf denen eine, zwei oder drei Kugeln platziert werden können, befinden sich drei verschiedenfarbige Kugeln gleicher Größe, die in einer angegebenen Anzahl von Zügen von einer Start- in eine Zielkonfiguration überführt werden sollen. Bei jedem Zug darf lediglich eine Kugel umplatziert werden. Die jeweilige Zielkonfiguration stellt die Startkonfiguration der nachfolgenden Aufgabe dar.
Der Test wird gemäß Durchführungsmanual bis zum Ende komplett durchgeführt. Eine einzelne Aufgabe wird bei einer Planungszeit von über 90 Sekunden als fehlerhaft gewertet und der Test mit der darauffolgenden Aufgabe fortgesetzt. Gestartet wird mit zwei Übungsdurchgängen, denen sich die eigentlichen Testaufgaben gemäß Vorlagenmappe anschließen. Pro Durchgang existieren 5 Aufgaben, die jeweils in aufsteigender Schwierigkeit eine Anzahl von drei bis hin zu sechs Zügen erforderlich machen.
Auf einem gesonderten Protokollblatt während der Testdurchführung dokumentiert, ob in der Mindestanzahl an Zügen die korrekte Zielkonfiguration erreicht werden konnte, ob in der Ausführung Pausen eingelegt wurden, und die mit einer Stoppuhr erfasste Zeit der Planung notiert. Anschließend erfolgt eine Auswertung auf einem separaten Bogen.
Abbildung 5: Turm von London, fotografiert von C. Behrens (2019)
Für ein gesundes Kontrollkollektiv gelten gemäß Handbuch des ToL-Testmanuals die normierten Prozentränge wie in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Rohwerttabelle Turm von London nach Tucha et al. (2004) [110]
Normtabelle für die Gesamtstichprobe (Fallzahl n=1263), Prozentränge der Anzahl der insgesamt gelösten Probleme (Rohwert)
Gesamt n=1263
Rohwert 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Prozentrang - 1 2 3 7 13 21 34 50 67 83 95 99
2.3.2.3 Leistungsdomäne „Aufmerksamkeit und Gedächtnis“
Die neuropsychologische Testung wurde durch den computergestützten Merk- und Aufmerksamkeitstest (MAT) komplettiert. Der alters-, geschlechts- und bildungsnormierte und validierte MAT stellt ein Testverfahren zur Früherkennung kognitiver Beeinträchtigungen dar. Die nachstehenden kognitiven Leistungsbereiche wurden im Rahmen des MAT in der folgenden Reihenfolge erfasst:
1.) Verbales Arbeitsgedächtnis
2.) Verbales Kurzzeitgedächtnis (Präsentation) 3.) Visuelles Arbeitsgedächtnis
4.) Verbales Kurzzeitgedächtnis (Abfrage) 5.) Visuelles Kurzzeitgedächtnis (Präsentation) 6.) Episodisches Arbeitsgedächtnis
7.) Visuelles Kurzzeitgedächtnis (Abfrage)
8.) Episodisches Kurzzeitgedächtnis (Präsentation) 9.) Aufmerksamkeit
10.) Episodisches Kurzzeitgedächtnis (Abfrage)
Der MAT adressiert damit folgende neuropsychologische Kategorien:
- Verbales Arbeits- und Kurzzeitgedächtnis - Visuelles Arbeits- und Kurzzeitgedächtnis - Episodisches Arbeits- und Kurzzeitgedächtnis - Aufmerksamkeit
Die Kategorien werden durch eine innovative Testkonstruktion, die eine differenzierte, unkonfundierte Testung beinhaltet, erfasst. Der Test ist selbsterklärend und für Erwachsene jeden Alters geeignet.
Der MAT selbst besteht aus sieben Subtests, die jeweils in drei Schwierigkeitsstufen untergliedert sind. Dabei passt sich der Test in Abhängigkeit von der erbrachten Leistung an das Leistungsniveau des Probanden an.
Nach Beendigung des MAT erfolgt die Auswertung vollautomatisch durch das Programm selbst. Im Gesamtergebnis sind die Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsleistung zusammenfassend dargestellt. Nachfolgend wird jedoch das Arbeitsgedächtnis (AG) und das Kurzzeitgedächtnis (KG) jeweils in den verbalen, figuralen und episodischen Anteil unterteilt. Grundsätzlich wird zu jedem Parameter ein Punktwert, sowie ein Prozentrang ausgegeben. Mit Blick auf die Auswertung der Studie werden sowohl Punktwert wie auch Prozentrang dargestellt, wenngleich für die Beurteilung hinsichtlich einer möglichen kognitiven Einschränkung dem Prozentrang, anhand dessen ein Vergleich zur gesunden Population möglich ist, die entscheidende Rolle beigemessen wird. [3, 4]
2.3.2.3.1 Leistungsbereich „Merkfähigkeit“
Die Merkfähigkeit klassifiziert sich in inhaltliche und zeitliche Kriterien. Durch die separate Testung von Arbeits- und Kurzzeitgedächtnis ist die zeitliche Komponente gewährleistet.
Das Arbeitsgedächtnis wird innerhalb von maximal 90 Sekunden getestet, wohingegen das Kurzzeitgedächtnis erst nach einigen Minuten getestet wird.
Die inhaltliche Komponente bezieht sich auf verbale, visuelle, sowie episodische Inhalte.
Dabei werden verbale Inhalte durch Worte, visuelle Inhalte durch geometrische Formen und episodische Inhalte durch zusammenhängende verbale Informationen geprüft.
2.3.2.3.2 Leistungsbereich „Aufmerksamkeit“
„Die Aufmerksamkeitsleistung wurde über den beständigen Abgleich einfacher visueller Vorlagen erfasst.“ (http://www.dynamikos.de/index.php/leistungstests/mat)
2.3.2.4 Unterdurchschnittliche neuropsychologische Testung
Im Rahmen der Auswertung wurde zur Beurteilung, bei wie vielen Patienten aus neuropsychologischer Testperspektive eine kognitive Beeinträchtigung zu vermuten ist, ein Blick auf all jene MS-Patienten geworfen, die in mehr als drei Leistungsbereichen ein unterdurchschnittliches Ergebnis erzielt haben. Die Bewertung hinsichtlich eines unterdurchschnittlichen Ergebnisses orientiert sich dabei an den Leitlinien zur Klassifikation
und Interpretation neuropsychologischer Testergebnisse der Schweizerische Vereinigung der Neuropsychologen (SVNP). [97]
Ein Testergebnis wird als unterdurchschnittlich gewertet, wenn folgendes gilt:
- Patienten, die im Digit Span oder im Turm von London ein Ergebnis erzielt haben, das mehr als eine Standardabweichung unterhalb des Mittelwertes liegt.
- Für den Block-Tapping-Test betrifft dies alle Patienten, die eine VRM haben die kleiner-gleich 3 ist.
- Beim MAT betrifft dies jene Patienten, die gleich oder unterhalb der 16. Perzentile des normierten Prozentranges liegen.
2.3.3 Optische Kohärenztomographie
Die OCT-Messungen fanden am „SPECTRALIS Spektral Domänen (SD)-OCT“ der Firma Heidelberg Engineering GmbH (HE) am Bwk Ulm statt. Das Gerät verfügt über ein TruTrack Aktives Eye Tracking, die Heidelberg Rauschunterdrückung sowie eine Auto-ReScan Funktion, die insb. für eine Follow Up-Untersuchung genutzt werden kann. Von weiterer Bedeutung ist die Automatic Real Time (ART) Mean-Funktion des OCT zur Mittelung finaler Bilder besonders hoher Qualität, bei der die Bildqualität durch Rauschunterdrückung verbessert wird. Die Anzahl der Scans, die übereinandergelegt werden, ist abhängig von der jeweiligen Messsequenz, kann jedoch eine Toleranz von bis zu 10% aufweisen. [48]
Die Grundlage hochqualitativer OCT-Bilder sind die OSCAR-IB Kriterien, die als Qualitätskriterien dem Untersucher bei der Messung helfen sollen. Es handelt sich dabei um ein Akronym, dass Tewarie et al. (2012) [104] wie folgt definierten:
O Offensichtliche Probleme S Signalstärke
C Zentrum korrekt ausgerichtet A Algorithmusfehler
R Retinale Pathologie
I Illumination (Ausleuchtung)
B Beam placement (Strahlplatzierung)
Die Extraktion der Messdaten und deren Auswertung erfolgte vollautomatisch am Gerät mit Hilfe der Software von Heidelberg Engineering. Zuvor musste jedoch mit Blick auf die OSCAR-IB Kriterien zwingend eine Durchsicht der Untersuchungen erfolgen, um
vermeintliche Fehler (bspw. falsche Schichtung, Zentralisierung) im Vorfeld der Auswertung zu korrigieren.
Die Dicke der peripapillären Retinanervenfaserschicht (peripapillary retinal nerve fiber layer, pRNFL) ist vom OCT-Gerätehersteller Heidelberg Engineering GmbH für ein Normkollektiv (Durchschnittsalter 51,5 Jahre (zwischen 20 und 87 Jahren)) mit 218 betrachteten Augen mit einer Dicke von 97,8 µm (± 8,6) angegeben [49]. Für das TMV liegt kein vergleichbarer Normwert seitens HE vor. In einer vergleichbaren Studien wurde das TMV für Kontrollgruppen mit 8,75 mm³ (± 0,34) angegeben [78].
2.3.3.1 OCT-Messprotokoll
Das Messprotokoll der Optischen Kohärenztomographie umfasste im Rahmen dieser Studie einen Scan der Sehnervenkopfregion-NSite (Optic Nerve Head Region-NSite, ONHR-N), einen Scan des Hinteren Augenpols-NSite (Posterior Pole-NSite, PPoleN) und einen Volumenscan des Sehnervenkopfs (Optic Nerve Head, ONH). Die detaillierte Darstellung der Messsequenzen ist in Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 6: Messprotokoll der Optischen Kohärenztomographie
Darstellung der Scansequenzen Sehnervenkopfregion-NSite (Optic Nerve Head Region-NSite, ONHR-N), Hinterer Augenpol- NSite (Posterior Pole-NSite, PPoleN) und Volumenscan der Sehnervenkopf (Optical Nerve Head, ONH) und der dazugehörigen
Geräteeinstellung; Automatic Real Time (ART)
Messsequenz Geräteeinstellung
ONHR-N Scan Star scan: 24 B-scans ART: 25 frames
High resolution modus: 768 A-scans, 15°
Focusing the optic nerve head Circle scans:
3 scans with diameter 12°, 14° and 16° (ART 100) PPoleN Scan Macular High-resolution:19 B-scans
ART: 25 frames 30°x15°
High resolution modus: 1536 A-scans Macular high-speed: 61 B-scans ART: 15 frames
30°x25°
High speed modus: 768 A-scans ONH-Volumenscan 145 B-scans
Scanning angle: 15°x15°
ART: 10 frames High speed modus
Scan direction: vertical (90°) Focusing the optic nerve head
2.3.3.2 Messparameter der OCT
Im Fokus der OCT-Untersuchung stand insbesondere die „Peripapilläre Retinanervenfaserschicht“ (pRNFL), sowie darüber hinaus das „Totale Makulavolumen“
(TMV) als auswertungsrelevante Parameter.
2.3.3.2.1 Peripapilläre Retinanervenfaserschicht
Die Dicke der peripapillären Retinanervenfaserschicht (peripapillary retinal nerve fiber layer, pRNFL) wurde mittels Circle Scan im Rahmen des ONHR-N Scans bestimmt. Sie stellt einen zirkulären Netzhautabschnitt um den Nervus opticus (Sehnerv), der durch den Untersucher als Kreismittelpunkt manuell zentriert wird, dar. Die pRNFL wird aus bis zu 100 ART-Bildern generiert. In Abbildung 6 ist der Circle Scan exemplarisch gezeigt.
Grundsätzlich ist die Dicke, wenn von der pRNFL gesprochen wird, gemeint. Abweichungen hiervon werden gesondert erwähnt.
Abbildung 6: Übersicht einer exemplarischen Auswertung eines 12°Circle Scans
der peripapillären Retinanervenfaserschicht (pRNFL) des rechten (R) und linken (L) Auges erstellt von C. Behrens (2015) Infrarot-Reflexion (IR), Automatic Real Time (ART), High Resolution (HR, hohe Auflösung), Q-Wert (Q), Optische Kohärenztomographie (OCT), internal limiting membrane (ILM, innere Grenzmembran), retinal nerve fiber layer (RNFL, Retinanervenfaserschicht), Superior (S; SUP), Nasal (N; NAS), Temporal (T; TMP), Inferior (I; INF), nasal-superior (NS), temporal-superior (TS), nasal-inferior (NI), temporal-inferior (TI), Gesamtklassifizierung (G), Papillomakuläres Bündel (PMB),
Signifikanzniveau (p)
2.3.3.2.2 Totales Makulavolumen
Das Totale Makulavolumen (TMV) beschreibt ein durch das OCT berechnete Volumen im Bereich der Makula. Dieses wurde durch die Macular high-speed Sequenz im PPole-Scan gemessen. In Abbildung 7 ist eine exemplarische Auswertung des TMV gezeigt. Zur Auswertung ist zunächst eine Zentrierung des Rasters auf die Fovea centralis erforderlich.
Das Volumen der Makula wird letztlich durch Summation der Einzelfelder der zugrunde gelegten Karte der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) bestimmt [11].
Abbildung 7: Übersicht einer exemplarischen Auswertung des Totalen Makulavolumens (TMV) des rechten und linken Auges erstellt von C. Behrens (2015)
Querschnitt bds. zwischen Makula und Sehnerv, Ausrichtung auf Fovea centralis
Infrarot-Reflexion (IR), Automatic Real Time (ART), High Speed (HS, hohe Geschwindigkeit), Q-Wert (Q), Optische Kohärenztomographie (OCT), Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)
2.3.4 Magnetresonanztomographie
Die Magnetresonanztomographie (MRT) wurde im Rahmen dieser Studie mit einem 3 Tesla Kernspintomograph Siemens Magnetom Verio, der an einem Qualifizierungsprozess seitens der Firma jung diagnostics GmbH teilgenommen hatte, durchgeführt. Die MRT- Routineuntersuchung beinhaltete die Sequenzen T1, T2 und FLAIR (Fluid attenuated Inversion Recovery) und wurde um eine 1*1*1 mm MP-RAGE erweitert.
Die Auswertung einschließlich Standardisierung (z-Werte) des MRT-Rohdatenmaterials zur Bestimmung des Hirnvolumens und der Läsionslast erfolgte durch Biometrica MS® der Firma jung diagnostics GmbH. Die Bestimmung des gesamten Hirnparenchyms, sowie der grauen und weißen Substanz ist alters- und kopfgrößenkorrigiert und fand anhand der MP- RAGE-Untersuchung statt. Die Läsionslastbestimmung -sowohl das Volumen als auch die
Anzahl der Läsionen- im Sinne von Hyperintensitäten fand hingegen semi-automatisch auf Grundlage der FLAIR-Sequenz statt. (www.jung-diagnostics.de/index_eng.php)
Die Anzahl der Hyperintensitäten in der weißen Substanz stellen das MR-morphologische Korrelat der MS im Sinne einer Läsion dar.
2.4 Untersuchungskollektiv
2.4.1 Alters- und Geschlechtsverteilung
In die Baseline-Untersuchung der OCT-Studie wurden initial 198 an Multiple Sklerose erkrankte Patienten eingeschlossen. Die Rekrutierung erfolgte zufällig aus dem Patientenklientel der nervenfachärztlichen Gemeinschaftspraxis Ulm. Die Daten von 8 Patienten mussten aufgrund fehlerhafter OCT-Untersuchungen von der Studienauswertung ausgeschlossen werden, sodass schlussendlich 190 MS-Patienten in der Studie verblieben.
Das Alter des endgültigen Gesamtkollektives betrug im Mittel (± Standardabweichung, SD) 43,01 Jahre (± 11,83). Auf die Geschlechter aufgeteilt umfasste das Kollektiv 144 Frauen (75,79%) im Alter von 19 bis 73 Jahren (im Mittel: 42,90 Jahre; ± 11,94)) und 46 Männern (24,21%) im Alter von 21 bis 67 Jahren (im Mittel: 43,35 Jahre; ± 11,60). Die Geschlechterverteilung des Gesamtkollektivs ist damit vergleichbar mit dem in der Literatur beschriebenen Geschlechterverhältnis bei MS von ca. 2,5:1 [90, 114, 53]. Die Abbildung 8 stellt einen Überblick über die Geschlechts- und Altersverteilung des Gesamtkollektivs dar.
Abbildung 8: Geschlechts- und Altersverteilung des MS-Studienkollektives
Gesamtanzahl der Männer und Frauen, sowie Anzahl der Männer und Frauen in den verschiedenen Altersgruppen des Studienkollektives aus der nervenfachärztlichen Gemeinschaftspraxis Ulm von Februar 2014 bis November 2014
46
2 10 12 13 9
144
8
29 38 44
25
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Gesamt U 25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 Ü 55
Anzahl n
Altersgruppen
Alters- und Geschlechtsverteilung
Männer Frauen
Die bereits erwähnte routinemäßige MRT-Untersuchung erhielt knapp ein Fünftel der MS- Patienten, davon 25 Frauen (Altersmittel (±SD): 41,28 Jahre; ± 10,98) und 11 Männer (43,73 Jahre; ± 15,52). Die Geschlechterverteilung Frauen zu Männern betrug äquivalent zur Gesamtheit der Studienpopulation ca. 2,5:1.
Zu den Einschlusskriterien der Studie zählte eine gesicherte MS nach den revidierten McDonalds Kriterien von 2010. [85] Zu den Ausschlusskriterien zählten Minderjährigkeit, sowie die Einnahme von Medikamenten, die potenziell die kognitive Leistungsfähigkeit relevant beeinträchtigen können. Im Übrigen war eine Studienteilnahme ungeachtet krankheitsbedingter Einschränkungen und der aktuellen Therapie möglich.
2.4.2 Klinisch-demographische Daten
Mit Blick auf die klinisch-demographischen Daten lässt sich die Heterogenität des Kollektivs veranschaulichen.
Die Auswertung der Patientenstammkarte zeigte, dass bei 182 Patienten (95,79%) eine schubförmig-remittierenden MS, bei sieben Patienten (3,68%) eine sekundär progrediente MS und bei einem Patienten (0,53%) eine primär progrediente MS diagnostiziert wurde.
Ebenfalls konnte die Medikation der Patientenstammkarte, wie in Tabelle 7 dargestellt, entnommen werden. Eine Therapie mit Copaxone/Interferon wurde bei 65 Patienten (34,21%) registriert, 27 Patienten (14,21%) erhielten Dimethylfumarat, Fingolimod bekamen 51 Patienten (26,84%), Natalizumab wiederum 14 Patienten (7,37%) und Teriflunomid sieben Patienten (3,68%). Ohne Therapie waren 24 Patienten (12,63%), wohingegen zwei Patienten (1,05%) mit einem nicht den genannten Kategorien entsprechendem Medikament therapiert wurden.
Tabelle 7: Häufigkeitsverteilung der einzelnen MS-Medikamente im Gesamtkollektiv
Fallzahl n und prozentualer Anteil des Studienkollektives aus der nervenfachärztlichen Gemeinschaftspraxis Ulm von Februar 2014 bis November 2014
Medikation n prozentualer Anteil Copaxone/Interferon 65 34,21%
Dimethylfumarat 27 14,21%
Fingolimod 51 26,84%
Natalizumab 14 7,37%
Teriflunomid 7 3,68%
Sonstige 2 1,05%
ohne Therapie 24 12,63%
In Abbildung 9 ist die EDSS-Verteilung des Gesamtkollektives der MS-Patienten dargestellt.
Im Mittel (± SD) betrug der EDSS 1,79 (± 1,45). Eine Unterteilung in zwei Subgruppen erfolgt bei einem EDSS von 3, da sich ab diesem Wert eine relevante Beeinträchtigung und Einschränkung im Alltag zeigt [68, 108]. Der EDSS-Gruppe < 3 ließen sich 146 Patienten (mittlerer EDSS (± SD): 1,14 (± 0,83)) zuordnen. Dies entsprach 76,84% des Gesamtkollektivs. Demgegenüber waren 23,16%, also 44 Patienten, der Gruppe EDSS ≥ 3 (mittlerer EDSS: 3,95 (± 0,84)) zugeordnet.
Abbildung 9: Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Verteilung des Gesamtkollektives EDSS-Spektrum 0 – 6,5, geschlechtsunabhängig, Grenze bei EDSS ≥ 3, Fallzahl n
Studienkollektiv der nervenfachärztlichen Gemeinschaftspraxis Ulm von Februar 2014 bis November 2014
In Abbildung 10 ist die Anzahl der Schübe aufgezeigt, die ein Patient während der Erkrankung erlitten hatte. Im Verlauf der Erkrankung hatten bis zum Zeitpunkt der Datenerhebung 79,5% (n=151) der Patienten 1 bis 5 Schübe. Durchschnittlich hatten die Patienten 3,42 Schübe (± 3,11) im Laufe ihrer MS-Erkrankung.
42
31 32 31
10 10 6
20
2 2 1 2 1 0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
0 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 >6,5
Anzahl n
EDSS
