Massenspektren von Barbitursäurederivaten

MASSENSBEKTREN VON BARBITURSAUREDERIVATEN.

Hans-Friedrlch Griitzmacher

Chem. Staatsinstitut, Institut fiir Org. Chemie und

Wolfgang Arnold Chem.Toxikologieche Abt.

Instltut flir Gerichtllche Medizin und Krlminalistik Universitait Hamburg

(hoofwd 17 Jeauery 1966)

Im Verlauf vcn Untersuchungen liber die Stoffwechsel- produkte der Barbiturslurederlvate haben wir die Massenspek- tren einer Anzahl von Barbitursauren aufgenommen, die ala Hyp- notica verwendet werden. Die Fragmentierung durch Elektronen- beachuS im Massenepektrometer erfolgt in iibersichtlicher Weise so daS eine maseenspektrometrische Strukturanalyse leicht durchgefiihrt werden kann. Die Maseenspektren wurden mit Hilfe des direkten Brobeneinlaeses (1) mit einem CH4-Massenspektro- meter der MAT-Atlas-Werke, Bremen aufgenommen. Fiir einlge Bar- bitursauren wurden mit einem doppeltfokussierenden SMl-Maseen- spe&rometer der MAT-Atlas-Werke genaue Messungen der Ionen- massen durchgefiihrt (Tab. 2)*).

x, Wir danken der Firma MAT-Atlas-Werke fiir die Unterstiit- zung bei der Durchfiihrung dieser Messungen.

1365

Tnbelle 1: Relative Intmeithten cimrakterletischer Ionen in den Mmsene;ehtren van Rarbitursauredariveten.

c, II,

ca 1’8 C,“*

ca

Cab C,H, C,H, C,H.

C, ib f&H, c.11, 0 0

c, 4

11 595

% "1 ^2,6

1-c. Ii, 197

.-C,H. 192 .-C,I!, 2.1 '_C,H, 2,3 I-C,H, 190 c,tlB 9,6 .-C,& 2.8 +C,H, 6.5 .-C4He 1.1 1-C,& 1.3 Cab 2,d C,h 5,5 394 1.0 1.0

293

1.4

690

3.7

2,3 6,5 6,O 997 2,0 199

b) Thiobarbiturshuren Cab C,H, ;9*9 290 C,H, "-C&H,, 19,C 1,4 C,E, I-C,Ho 16,: 1,l 0) I-MethylbsrBltursaurenn

100 lot:

lo@

lot 100 1CO lc\O 100 100 83,) 18,O 35,3 98,O 100 100 291 12.2 8.0 a.9 7~2

- 1 2,4' 66,4 r18,O 69.5

100 497

14,O 6.51 5.4

11.3 35.9

I

_ _

17,3 9.4 11.4 J,l 2.9 11.6 5.6 5.0 6,8

18.2 3,6 100 5,7 100 6.1 100 2.9 71,2 4,9 76.7

100 3.7 100

!3,9 - - 100 Lb,1 - 3,4 100 _ _ 34.0 1,l

I 71,l _ I -

16,o 9,2 1.2 8.2 3.8 3,0 26,9 19r7 8.5 21.8 1116 (30.0 20.0

6.0 1.8

.4,2 .5,9 6,5 9,l 6.7 '2.1

298 1.9 '2.3 .2,2 4.9 2.3 6.3

I

32,4 11.9 9,7 5.4 7.6 I ^{96,) 3.2} 7,6 17,5 21,l

11,C

*j kbspaltuq "on CH,NCO

MZ 221 181 157 156

155 141 138 128 121

Barbiturelure Evipan

Kalypnon Evipan Evipan Kalypnon Amobarbital Evipan Amobarbital Kalypnon' Amobarbifal Kalypnon xthylbarbital Kalypnon

Formel berdasse C,lHl,N,O, 221,0926 C,%N*O, 181,0612 C,Hc+N~OO, ^157,0613 CaHaNsOa ^156,0535

%%i%O, ^141,030o

C7 He NO, 138,0555

%&NaOa 128,0222

C7hOa 121,029o

155,0457

gef.Maese 221,0933 181,0613 157,0622 156,0542 156,054O l56,0543 15510463 15510463 141,0301 141,0288 138.0553 128,0212 121,0291

Die Zerfallsreaktionen, die zu den oharakteristisohen Ionen in den Massenspektren der Barbitursiiurederivate fCihren, tiind im Schema aufgefiihrt, die angebenden Massenzahlen (mit MZ abgekiirzt) und metastabilen ?berg&nge beziehen sich auf das Maesenspektrum aes Amobarbitals (Abb.1) mit % = C,H, und.

F$ = iso-c&H,, . Entsprechende Ionen lassen sich in den Maeeen- spektren aller Barbitursluren, Thiobarbitursauren und N-Me- thylbarbituratiuren nachweisen (Tab.1).

Typisch fiir Massenspektren von Harnstoffderivate i& die Eliminierung von HNCO-Molektilen aus MolekU- und Fragment-Ionen

(2). Die bevorzugte Eliminierung von HNCS in den Massenspektren der Thiobarbituratiuren deutet darauf hin, aap an dieeer Reak- tion die Keto- bzw. Thioketogruppe am C-2 des Barbiture!dure- ringes beteiligt id. In den Spektren der N-Methylderivate be- obachtet man neben der Abspaltung von HNCO such die Eliminie-

ZERFALLSSCHEMA

RI = C2H5 % = iso-C5H11

M MZ 226 M-HNCO Mt 103

0 A2 MZ 156

I

m’ 68,2

E2 MZ 96

C, MZ 197 C2 MZ 155

I 0 lm’ 6101

R2

G 0

0

H

(1

D, MZ 154 D2 MZ 112

beginnen mit der Abspaltung eines der Substituenten an C-5 als Radikal oder mit seiner Xliminierung ala Olefin durch eine McLafferty-Umlagerung. Welcher dieser Abbauwege bevorzugt wird hlingt von der Art der Substituenten an C-5 ab.

Bei zwsi gesattigten aliphatischen Substituenten im Mo- lekiil tiberwiegt die Olefin-Eliminierung des groperen Substi- tuenten zum Ion A,. Die meisten der untersuchten Barbitursau- ren dieses Typs besitzen an C-5 als kleinersn Substituenten eine lthylgruppe. Das Ion A, hat dann die gleiche MZ 156 und elementare Zusammensetzung wie das Molekiil-Ion der Xthylbar- bitursaure. Beide Ionen Uer MZ 156 unterscheiden sich durch ihre Struktur, es sind Keto-Enol-Pautomere. Dies zeigt sich in der unterschiedlichen Weiterreaktion beider Ionsn. Das Ion mit Ketostruktur eliminiert die Xthylseitenkette als C&H,, Ab- spaltung eines Methylradikals tritt nur in geringem AusmafJ auf. Umgekehrt wird bairn Ion mit Enol-Struktur bevorzugt ein Methylradikal aus der Seitenkette abgespalten und die Elimi- nierung von C,H, nicht beobachtet. Die enolische Doppelbindung verhindert die McLafferty-Umlagerung, w&rend eine Bindungs- spaltung in a-Sitellung bsgiinstigt wird: rl

=o MZ 156

Kctof orm

Amobarbit al

Dutch die88 “Allyl-Spaltung” enteteht BUEI dem Ion 4 dae Ion Bz, das dann lurch Elimlnierung einee RNCO bzw. RlVCS- Molekuls xum Ion Ez abgebaut wlrd. Die Ionen A, B Und E ftlh-

ren zu den are1 gr+ten Peaks im oberen Bereloh der Maeeen- spektren der Barblturslluren mlt zwei geslittlgfen Alkylgrup- pen, wobei der Peak der Ionep A,, lm allgemeinen der Raupt- peak iat.

Die Abepaltung einer der aliphatiechen Seitenketten ala Alkyl-Radikal aus dem Molektil-Ion und nachfolgende Elimlnle-

rung von RNCO zu den Ionen C und D hat flir die Massenspektren dieeer Barbitursguren geringere Bedeutung. Diese Reaktions- folge wird jedoch in den Massenepektren solcher Barbiturslu- ren h&uflger beobachtet, die mlndestene einen ungeelttigten aliphatlechen Subetituenten am C-5 bealtzen. Ale Beisplel 1st In Abb. 2 da8 Maeeenepektrum dee Profunaola wiedergegeben.

Charakterietiech fur die Maeeenepektren dieaer Verbinaunge- klasse iet die h&ufige Bilaung der Ionen C, durch elne Ab- epaltung dee geelttlgten Substltuenten ale Alkyl-Radikd ne- b& aer Olefinelimlnierung. Die Abepaltung des ungeelttlgten Subetituenten, in den meleten der untereuchten Verblnaungen ciao Allylgruppe, ala Alkenyl-Radlkal zum Ion C, besitzt aa- gegen Seine Bedeutung. Beim Phanodorm und Meaomin mlt elnem

A s ‘8 -Cyclohexenyl- bzw. -Cyclohepteyl-Substltuenten ist diee leicht zu erkllren, da ale Ionen C, bier durch Allylmesomerle idablllalert werden kunnen, und die Spaltung aer Blnaung zwie.

schen Barblturslurering und A 1 ‘a-Cycloalkenylring energetieoh ungUnnetig 1st. Flir Derivate mit einem Allyl- bzw. 2-Butenyl- . Substituenten trifft dies aber nlcht zu. Hier sollte man er- warten, aa@ die Abspaltung eines Allyl-Radlkals energetiech giinstiger ist als die eines Alkyl-Radikals. ‘fir vermuten aa- her, aap in den Molekiil-Ionen eine Ieomerisierung unte’r Ver- echiebung der Doppelbindung in der Allylseltenkette alotritt.

Die Eliminierung einer llingeren Alkyleeitenkette duroh

eine McLafferty-Umlagerung unter Bildung von Ionen aee Type AZ wira such bei diesen Barbitursaurederivaten ge- funden. Die .Weiterreaktion zu Ionen dee Type B, ist je- dooh wegen der energetisoh unglinstigen Spaltung einer Binaung in Naohbarschaft zur Doppelbindung erechwert.

Die Intensitat der Ionen Bp iet daher klein. Ebeneo tritt eine Eliminierung des Allylaubstituentgn durch eine McLafr ferty-Umlagerung, die zu den Ionen A, und 9 fiihrt, nur in geringem AusmaS auf. Im Maseenspektrum de6 Kalypnons (RI = C,H,, % = C, He) sind jedooh die Peake der Ionen A, und q mit II,5 $ bzw. 33,9 $ rel. Intensitiit groS.

Sowohl metaetabile cberg&nge ale such die Maesenbeetimmun- gen dieeer Ionen zeigen, daS hier die 2-Butenyl-Seiten- kette ala C,H, abgespalten wird. Diese Reaktion kann gleichfalls am einfacheten aurch eine vorhergehende IBO- merisierung de8 Molekiil-Ions unter Wanaerung der Doppel- binaung erkllirt werden.

Die Maeeenspektren der Barbitursauren besitzen im Maesenbereich unter der MS 100 einige Peeks von Ionen, die auroh die Seitenkette em C-5 gebildet werden. Die rel. Intensitlten dieser Peeks sind nicht in die Tabelle 1 aufgenommen worden. Fur eine xassenspektrometrieche Strukturbestimmung haben sie nur in den Spektren von Bar- bitureaure mit ungesiittigten Subatituenten Bedeutung, da in diesem Fall die Intensitat der aus qer ungeslttigten Sei- tenkette entstehenden Ionen groB ist. So wird im Maasen- apektrum dee Cyclopals (Ri = C,H, ,' R, = cycle-C,H,) der Hauptpeak bei der MZ 67 von den C,H,+-Ionen der Cyclo- pentenyl-Seitenkette gebildet.

Im Massenspektrum des Cyclopals wird mit 30 $ rel.

Inteneitat ein Peak bei der MZ 169 gefunden, deseen Ent- atehung nicht aurch die im Schema aufgefiihrten Reektio- nen erklart werden kann. Da6 Ion der MS 169 mu@ aurch

rung zweier II-htome mm Rest des Molektils gebildet wer- den. Eine analoge Reaktion, Abspaltung des Cgclohexenyl- restes unter Wanderung von zwei H-Atomen, fiihrt im Mas- eenspektrum des Evipans (q = Cycle-C,He, % = CH,) zum Hauptpeak bei der MZ 157. Diese Fragmentierung wird in den Massenspektren der iibrigen Barbitursliuren mit einem alicycliechen ungesiittigten C-5-Substituenten nicht be- obachtet. Ihr Mechanismus ist noch unbekannt.

Wegen der Besonderheiten in der Struktur der Sub- stituenten am C-5 ktinnen such die Massenspektren des Noo- tals, Luminals und Prominals durch die Reaktionen des Zerfallsschemas nur unzureichend erkllrt werden. Noctal besitzt am C-5 neben einer iso-Propylgruppe einen 2-Brom- allylrest. Sein Massenspektrum zeigt den Peak des Mole- kiil-Ions mit einer sehr geringen Intensitlt, mit gr86erer Intensitat sind nur drei Peaks bei den MZ 209 (97,7 $), MZ167 (100 $) und MZ 124 (25,2 5;) vorhanden. Die Ionen der MZ 209 entstehen durch die hbspaltung des Br-Atoms aus den Molekiil-Ionen. Eine enschlie$ende Eliminierung der iso-Propylgruppe ala C,H, und von HNCO ergibt die Ionen der MZ 167 und 124.

Luminal hat ala Subetituenten am C-5 eine xthyl- und eine Phenylgruppe, Prominal noch zusatzlich eine N- Methylgruppe. Dac Massenspektrum des Luminals ist in Abb.

3 wiedergegeben. Es zeigt deutliche Peaks fiir das Molekiil Ion und Ionen des Typs A0 und C,. Weitere charakteristi- sche Ionen werden durch die Eliminierung von einem und zwei Molekiilen HNCO aus diesen Ionen gebildet.

Die geringe Anzahl der Zerfallsreaktionen, die zu den charakteristischen Ionen der Massenspektrender Bar-

bitursiiurederivate fiihren, und lhre AbhKngigkeit von der Natur der Substituenten am C-5 liepen vermuten, da$ die Maesenspektrometrie sehr gut zur Strukturaufkllrung von BarbitursYure-Metaboliten eingesetzt'werden kann, wenn diese noch den Barbiturslurering enthalten. Unsere bis- herigen Ergebnisse, iiber die an anderer Stelle berichtet werden wird, haben diese Vermutung in vollem Umfang be- stiitigt.

Literatureitate

1) K. Heyns, H.F. Grtltzmaoher, Angew. Chem. 2, 387 (1962)

2) G. Spiteller, M. Spiteller-Friedmann, Mh. Chemie 2, 632 (1962)