12 Die Impfung gegen SARS-CoV-2
Fallbeispiel 14: Infektionen mit SARS-CoV-2: Könnte der Herdeneffekt die Infek- tion zum Stillstand bringen? Können die Impfstoffe unser Erbgut verändern? Wie lange hält der Impfschutz?
a) Ein sehr impfkritischer 66-jähriger Patient, dem Sie zur COVID-19-Impfung raten, zweifelt die Notwendigkeit dieser Impfung an. Es wäre doch sinnvoller, der Infektion ihren Lauf zu lassen, bis eine Herdenimmunität eintritt – dann komme die Epidemie doch automatisch zum Stehen! (Diese Ansicht wurde tatsächlich vor allem zu Beginn der Pandemie nicht selten vertreten, aber auch jetzt hört man sie noch gelegentlich).
• Wäre das vielleicht doch ein gangbarer Weg gewesen, die Pandemie zu stoppen?
• Was sagen Sie Ihrem Patienten?
b) Eine junge Intensivkrankenschwester hat Bedenken sich impfen zu lassen, weil sie befürchtet, dass die neuen „genetischen“ Impfstoffe (sie meint die mRNA- und Vektorimpfstoffe) das Erbgut verändern könnten.
• Wie ist Ihre Meinung dazu?
• Besteht diese Gefahr? Wenn nicht – warum nicht?
c) Sie klären einen 40-jährigen Lehrer vor der Impfung mit einem mRNA-Impfstoff auf. Obwohl Sie dem Mann sagen, dass über die Schutzdauer noch nichts bekannt ist, möchte Ihr Impfling wissen, wie Ihre Meinung dazu ist und wovon denn die Schutzdauer abhängen könnte?
• Können Sie dazu guten Gewissens eine Aussage machen?
12.1 Infektionen mit SARS-CoV-2
SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2) ist ein Virus, das erstmals Ende 2019 als Auslöser einer schweren Lungenkrankheit (COVID-19, corona-virus disease 2019) in China identifiziert wurde. Er breitete sich rasch weltweit aus, sodass die Weltgesundheitsorganisation (WHO) am 11.03.2020 eine Pandemie ausrief. Bis Anfang April 2021 erkrankten ca. 130 Millionen Menschen, knapp 3 Millionen starben.
SARS-CoV-2 ist ein Erreger aus der Gattung der Coronaviren, die unter Säu- getieren und Vögeln weit verbreitet sind. Er gehört zu den gegenwärtig sie-
ben bekannten humanpathogenen Coronavirus-Spezies, zu denen noch das SARS-CoV (SARS-Coronavirus), das MERS-(middle east respiratory syndrome)- Coronavirus und vier weitere weltweit endemische Erreger zählen. SARS-CoV, der erste bekannte Erreger des „schweren akuten Atemwegssyndroms“, war verantwortlich für eine 2002/2003 grassierende Pandemie, die aber Ende 2003 bereits durch strikte Kontrollmaßnahmen beendet werden konnte. Das MERS- Coronavirus wurde 2012 als Erreger schwerer Infektionen der Atemwege und der Nieren entdeckt. Es ist auf der arabischen Halbinsel verbreitet und wird wohl von Dromedaren auf den Menschen übertragen. Alle drei Viren stammen wahrscheinlich von Fledermäusen. Auch SARS-CoV und SARS-CoV-2 sind über tierische Zwischenwirte auf den Menschen übertragen worden, können sich aber – im Gegensatz zu MERS-Coronaviren – leicht von Mensch zu Mensch ausbreiten. Die vier weiteren weltweit verbreiteten Coronaviren des Menschen verursachen in der Regel harmlose Erkältungskrankheiten. Nur sehr selten sind sie Ursache von Pneumonien, die gelegentlich auch schwer verlaufen können.
SARS-CoV-2 ist wie alle Coronaviren ein umhülltes RNA-Virus. Die Viruspartikel haben einen Durchmesser von 80–140 nm und besitzen auffällige Oberflächen- strukturen, die sogenannten Spikeproteine (Abb. 10). Bei der Infektion binden die Spikeproteine an die Oberfläche der Zielzellen. Als Rezeptoren dienen die ACE-2 (Angiotensin-Converting-Enzyme-2)-Moleküle, die in hoher Konzentration auf
Abb. 10: Struktur des SARS-CoV-2
den Zellen des Respirationstrakts, aber auch Zellen des Darms, der Niere, des Her- zens und des ZNS exprimiert sind. Nach Andocken des Virus an die Zelloberfläche wird das Spikeprotein durch zellständige Proteasen gespalten und eine weitere Bindungsstelle freigesetzt, die dem Virus den Eintritt in die Zelle ermöglicht.
Obwohl das Virus über einen Korrekturmechanismus der RNA-Replikation ver- fügt, kommt es immer wieder zu Mutationen und zur Entstehung neuer Virus- varianten, die durch die weltweite explosionsartige Verbreitung des Erregers noch beschleunigt werden. Derartige genetische Veränderungen können zu neuen biologischen Eigenschaften, etwa erhöhter Infektiosität oder höherer Pathogenität führen, wie sie z.B. die sogenannte englische Variante B.1.1.7 aufweist. Besonders Veränderungen am Spikeprotein als Zielstruktur neutra- lisierender Antikörper sind von größter Bedeutung, weil sie möglicherweise zu einer schlechteren Bindung dieser Antikörper und letztendlich zu einem Unterlaufen des neutralisierenden Effekts der durch Infektion oder Impfung induzierten Antikörper führen können. Solche möglicherweise gefährlichen Virusvarianten werden auch als VOC (Variants Of Concern, besorgniserregende Varianten) bezeichnet.
SARS-CoV-2 wird durch Tröpfcheninfektion übertragen. Nach einer initialen Vermehrung im Nasen-Rachenraum kann es zu sehr unterschiedlichen Krank- heitsbildern führen. Vor allem bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwach- senen verlaufen die Infektionen oft symptomlos. Die häufigsten Erkrankungs- formen sind Atemwegsinfektionen, die in Pneumonien übergehen können.
Bei entsprechend prädisponierten Personen kann sich daraus ein beatmungs- pflichtiges akutes Lungenversagen entwickeln.
Weitere Symptome können neurologische Erscheinungen wie Kopfschmerzen, Schwindel oder Verwirrtheit, gastroenterologische Krankheitsbilder (Appetit- losigkeit, Übelkeit, Erbrechen), Leberfunktionsstörungen, Herz-Kreislauf-Sym- ptome und Nierenschäden bis zur Dialysepflichtigkeit sein. Als seltene, aber schwerwiegende Komplikation kann ein sogenanntes Hyperinflammations- syndrom auftreten, das zu einem Multiorganversagen mit hoher Letalität führt.
Der wichtigste Risikofaktor für einen schweren Verlauf ist das Alter (Abb. 11), wobei ab 50–60 Jahren das Risiko kontinuierlich ansteigt. In Deutschland waren
nach Zahlen des Robert Koch-Instituts 86 % aller an einer SARS-CoV-2-Infektion Verstorbenen 70 Jahre oder älter.
Die therapeutischen Möglichkeiten sind begrenzt. Das Virostatikum Rem- desivir, ein Nukleotidanalogon, hat lediglich in der Frühphase einer Infektion und nur bei einer definierten Patientengruppe eine gewisse Wirksamkeit ge- zeigt (Verkürzung der Zeit bis zur Genesung um einige Tage). Dexamethason bringt bei Patienten unter Sauerstoffgabe bzw. bei beatmeten Patienten einen mäßigen Überlebensvorteil. Der Hauptteil der Behandlung besteht in unter- stützenden Maßnahmen (Sauerstoffgabe, Beatmung, Antibiotikatherapie bei bakteriellen Superinfektionen).
Nicht zuletzt wegen der sehr eingeschränkten Behandlungsmöglichkeiten war es von vorneherein ein Ziel, die Ausbreitung des Erregers so gut wie möglich einzudämmen. In der Anfangsphase der Pandemie, vor der Verfügbarkeit Abb. 11: Altersabhängige Letalität von COVID-19 (mod. nach Yang et al., Lancet Infect Dis. 2021; 21(2): 203–212
eines Impfstoffs und seines flächendeckenden Einsatzes, bestand die einzige Möglichkeit, die expositionelle Zunahme der Infektion zu bremsen, in einer rigorosen Beschränkung aller zwischenmenschlichen Kontakte („Lockdown“).
Die Idee, die Ausbreitung des Erregers zuzulassen und eine Herdenimmunität abzuwarten, wurde rasch verworfen. Als Basisreproduktionszahl R0 stellte sich ein Wert von im Mittel 3,3 heraus (R0 gibt die Zahl der Folgefälle einer Infek- tion an bei fehlender Immunität in einer Population; bei einem R0-Wert von 3,3 steckt also ein Infizierter im Mittel 3,3 weitere Personen an). Bei diesem Wert müssen etwa 70 % aller Menschen einer Population infiziert sein, bevor die Infektion zum Stillstand kommt. Ein dazu notwendiges ungebremstes Wachstum der Infektion würde das medizinische System in wenigen Wochen kollabieren lassen, vor allem, weil sich der Erreger sehr schnell ausbreitet. Im Mittel dauert es 4 Tage vom Beginn der Erkrankung eines Menschen bis zur Erkrankung der von ihm Angesteckten. Vom ersten Patienten an gerechnet wären nach gut 5 Wochen mit etwa 100 000 neu Infizierten zu rechnen, die dann alle 4 Tage um den Faktor 3,3 zunehmen: nach 7 Wochen würden über 500 000 neu infiziert werden, 4 Tage später kämen dann schon 1,7 Millionen dazu, usw.). Eine Herdenimmunität lässt sich also in absehbarer Zeit nur durch eine bevölkerungsweite Impfung erzielen!
12.2 Impfstoffe gegen SARS-CoV-2
Mit der Entwicklung von Impfstoffen wurde bereits unmittelbar nach dem Bekanntwerden der neuen Infektion zu Beginn des Jahres 2020 begonnen.
Weltweit beteiligten sich eine Vielzahl von staatlichen und privaten Institu- tionen an der Suche nach einem Impfstoff. Im März 2020 listete die WHO 50 Impfstoffkandidaten auf, zwei in der klinischen Prüfung, 48 in der präklinischen Phase. Nur drei Monate später wurden bereits 16 Impfstoffe klinisch geprüft, 125 befanden sich in der präklinischen Phase. Heute (Ende April 2021) finden sich in der Aufstellung der WHO 93 bzw. 184 Impfstoffkandidaten in der kli- nischen bzw. der präklinischen Phase. Alle Arten von Impfstofftypen sind in diesen Listen vertreten (Abb. 12).
Nachdem bereits Anfang 2020 abzusehen war, dass sich eine Pandemie mit kaum vorhersehbaren weltweiten Folgen anbahnte, die wohl nur durch eine effektive Impfung zu stoppen war, wurden international die im Prinzip sehr langwierigen Zulassungsbedingungen für Impfstoffe modifiziert. Die in den USA und Europa festgeschriebenen Verfahren wurden dahingehend verändert, dass die üblicherweise getrennten drei Phasen der klinischen Prüfung teilweise zusammengezogen wurden. Von Anfang an bestand auch eine (normalerweise unübliche) Zusammenarbeit der Hersteller mit den Zulassungsbehörden. Die Bewertung von Ergebnissen der laufenden Entwicklung eines Impfstoffkandi- daten wurde bereits begonnen, bevor alle erforderlichen Daten für einen Zulas- sungsantrag verfügbar waren. Der formelle Zulassungsantrag wurde gestellt, nachdem alle erforderlichen Daten vorlagen, und konnte nun sofort bearbeitet werden. Durch diesen sogenannten „rolling review“-Prozess wurden die Zu- lassungsverfahren enorm beschleunigt, ohne dass darunter die notwendigen Anforderungen an Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit eines Impfstoffs litten.
Einziges Zugeständnis an die Zulassungsgeschwindigkeit war der Verzicht auf Abb. 12: Impfstofftypen, die gegen SARS-CoV-2 entwickelt bzw. bereits eingesetzt werden
eine längere Beobachtungsphase nach den in der Phase 3 abgeschlossenen Impfungen; hier konnte bereits zwei Monate nach Beendigung der Impfungen die endgültige Zulassung beantragt werden.
Gegenwärtig (Stand Ende April 2021) sind in der EU und damit auch in Deutsch- land und Österreich vier Impfstoffe zugelassen:
– Comirnaty (BNT162b2, BioNTech/Pfizer)
– COVID-19 Vaccine Moderna (mRNA-1273, Moderna) – Vaxzevria (AZD1222, COVID-19 Vaccine AstraZeneca) – COVID-19 Vaccine Janssen (Ad26.COV2.S Covid-19 Vaccine)
Alle vier Impfstoffe sind Nukleinsäure-basierte Impfstoffe. Durch die Impfung mit diesen Impfstoffen wird die genetische Information für das Spikeprotein in Zellen des Geimpften eingeschleust, die daraufhin dieses Protein synthetisieren.
Das neu gebildete Spikeprotein fungiert als Impfantigen, löst B-Zell- und T-Zell- Antworten aus und führt damit zur Bildung von „Anti-Spikeprotein“-Antikörpern.
Bei Comirnaty und COVID-19 Vaccine Moderna handelt es sich um Messenger- RNA (mRNA)-Impfstoffe. Sie enthalten Nukleosid-modifizierte mRNA, die für das SARS-CoV-2-Spikeprotein in voller Länge kodiert. Das synthetisierte Spike- protein enthält zwei Punktmutationen, die das Molekül in der Prä-Fusionskon- figuration stabilisieren. Die mRNA ist in Lipid-Nanopartikel eingeschlossen, die für den Schutz der mRNA und ihre Einschleusung in die Wirtszelle verantwort- lich sind (Abb. 13).
Vaxzevria und COVID-19 Vaccine Janssen sind sogenannte Vektorimpfstoffe. Sie bestehen aus für Menschen ungefährlichen Schimpansen-Adenoviren (Vaxze- vria) bzw. aus menschlichen Adenoviren, die harmlose Erkältungserreger sind (COVID-19 Vaccine Janssen). Diese Viren wurden gentechnisch so verändert, dass sie zwar in Zellen eindringen, sich aber nicht vermehren können. Einge- fügt wurde das Gen, das für das SARS-CoV-2-Spikeprotein in einer stabilisierten Form kodiert (Abb. 13). Diese Viren sind also in der Lage, das Genom für das Spikeprotein in Zellen einzuschleusen und in den Zellkern zu transportieren, wo es in mRNA transkribiert wird. Die mRNA wird ins Zytoplasma überführt und dient hier als Vorlage für die Synthese des Spikeproteins, das aus der Zelle exportiert und dem Immunsystem präsentiert wird.
Alle Impfstoffe wurden in Placebo-kontrollierten Studien getestet und auf ihre Wirksamkeit in der Verhütung von klinisch manifesten, durch Teste bestätigte COVID-19-Infektionen untersucht (Tab. 13). Das Spektrum der Nebenwirkungen unterscheidet sich nicht wesentlich von dem anderer Impfstoffe, scheint aller- dings etwas ausgeprägter zu sein: An der Impfstelle kann es zu Rötung, Schwel- lung, Schmerz, Druckempfindlichkeit kommen, an systemischen Nebenwir- kungen ist u.U. mit Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Gelenkbeschwerden, Muskelschmerzen, Magen-Darm-Symptomatik (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) und Müdigkeit zu rechnen.
Wie alle Impfungen sollte auch diese Impfung nicht während eines hochfie- berhaften Infekts verabreicht werden. Bei Unverträglichkeitsreaktionen auf die erste Impfung sollte eine zweite Impfung mit diesem Impfstoff unterbleiben.
Die Impfstoffe sind für alle Menschen indiziert zum individuellen Schutz vor COVID-19-Infektionen. Notwendig ist darüber hinaus aber auch eine hohe Durchimpfungsrate der Bevölkerung, um möglichst bald eine Herdenimmu- nität in der Bevölkerung zu erreichen und damit die weitere Ausbreitung des Virus zu unterbinden.
Abb. 13: Nukleinsäure-basierte Impfstoffe gegen COVID-19. Die mRNA des mRNA- Impfstoffs und der spezifische DNA-Abschnitt des Vektorimpfstoffs enthalten die genetische Information für das „full length“ SARS-CoV-2-Spike-Protein, das durch zwei gezielte Mutationen in der Präfusionskonfiguration stabilisiert wurde.
Tabelle 13: Wirksamkeit der bis April 2021 in der EU zugelassenen COVID-19-Impfstoffe Hersteller Teilnehmer (n) Dosen Fälle
Plazebo- /Impfgruppe
Wirksamkeit
BioNTech/Pfizer1 34 922 2 162/8* 95 %
Moderna2 30 420 2 185/11** 94 %
AstraZeneca3 10 636
2 649**** 2
2 154/64***
45/8 60 %
81 %
Janssen4 39 321 1 193/66 66 %
* 10 schwere Fälle (nur Plazebogruppe); ** 11 schwere Fälle (nur Plazebogruppe); *** 5 schwere Fälle (nur Plazebogruppe); **** Abstand 1. zu 2. Dosis ≥ 12 Wochen
1 Polack et al., Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020; 383(27):
2603–2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577
2 Baden et al., Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2021; 384(5):
403–416. doi: 10.1056/NEJMoa2035389
3 www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-covid-19-vaccine-astrazeneca-authorisation-eu Voysey et al., Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet 2021; 397(10269): 99–111
4 FDA Briefing Document Janssen Ad26.COV2.S Vaccine for the Prevention of COVID-19
Die Impfstoffe sind zugelassen für Erwachsene ab 18 bzw. 16 (Comirnaty) Jahren.
Im Folgenden wollen wir noch auf spezifische Eigenschaften der einzelnen Impfstoffe eingehen.
12.2.1 Comirnaty (BioNTech/Pfizer)
Der Impfstoff wird in Fläschchen für jeweils 6 Dosen geliefert. Er muss lang- fristig bei -90 °C bis -60 °C gelagert werden, kann allerdings bei Temperaturen zwischen +2 °C und +8 °C aufgetaut werden und ist im aufgetauten Zustand bei dieser Temperatur maximal fünf Tage haltbar. Er darf erst unmittelbar vor der Verwendung aus dem Kühlschrank genommen werden. Der Impfstoff im Fläschchen wird mit 1,8 ml einer 0,9 %igen Kochsalzlösung verdünnt und vorsichtig durch 10-faches Umdrehen gemischt (nicht schütteln!). Er muss nun innerhalb von 6 Stunden verimpft werden.
Pro Dosis werden 0,3 ml entnommen und intramuskulär in den M. deltoideus injiziert. Eine zweite Dosis wird im Abstand von mindestens 21 Tagen appliziert.
