Bisphosphonate spielen neben ihrem

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Bisphosphonate in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms

Heinz Jürgen Deuber¹, Friedrich Theiss²

1 Fachbereich Arzneimittel, Methoden- und Produktbewertung, MDK Bayern, Bamberg,

2 Fachbereich Onkologie, MDK Bayern, München.

Eingang des Manuskripts: 4. 12. 2009.

Annahme des überarbeiteten Manuskripts: 16. 6. 2010.

ZUSAMMENFASSUNG

Seit über 10 Jahren wird, basierend auf Ergebnissen mit dem Bisphospho- nat Clodronsäure, diskutiert, ob die Gabe von Bisphosphonaten das Auftreten von Metastasen beim Mammakarzinom verhindern oder zumindest verzögern kann. Die Ergebnisse neuerer Studien z.B. mit den Bisphosphonaten Zole- dronsäure oder Ibandronsäure erscheinen auf den ersten Blick nicht zuletzt wegen des therapeutischen Bekanntheitsgrades der Bisphosphonate in der Therapie von Osteoporose und ossären Komplikationen von Malignomen sowie deren Nebenwirkungsspektrum und derzeit anerkannten Wirkungs- mechanismus hoffnungsvoll. Vielfach wird schon davon ausgegangen, dass die jetzige Datenlage eindeutig einen Stellenwert der Bisphosphonate in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms zeige. Signifikante relative Risiko- reduktionen von z.B. 36% für das krankheitsfreie Überleben sind eindrucks- voll, die entsprechenden absoluten Werte von 3,2% werden erst in zweiter Linie kommuniziert. Werden die bisher publizierten Studien aber unter dem Aspekt der evidenzbasierten Medizin ausgewertet, ergeben sich noch viele ungeklärte Fragen, und methodische Schwächen der bisher publizierten Stu- dien werden offenkundig. Für Wirksamkeit und Nutzen eines im adjuvanten Therapieansatz verabreichten Bisphosphonats bei Mammakarzinom liegen bisher noch keine evidenzbasierten Daten vor. Vor diesem Hintergrund hat als bisher einzige Fachgesellschaft die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) eine adjuvante Therapie mit Bisphosphonaten in Kombi- nation mit der endokrinen Therapie im Rahmen von Studienteilnahmen empfohlen.

Schlüsselwörter: Mammakarzinom · Metastasen · Adjuvante Therapie · Bisphosphonate

Med Klin 2010;105:635–46.

DOI 10.1007/s00063-010-1103-x

ABSTRACT

Bisphosphonates in Adjuvant Therapy of Breast Cancer

For more than 10 years, based on the results with the bisphosphonate clo- dronic acid, it has been discussed, whether the occurence of breast cancer metastases can be avoided or at least delayed by administration of bisphosphonates. The published results of recent studies applying, e.g., the bisphosphonates zoledronic and ibandronic acid, respectively, seem promising at first glance, especially, if the therapeutic acceptance of bisphosphonates in the indications osteoporosis and bone-related complications of malignancies, respectively, as well as their spectrum of side effects are taken into account and their putative mechanism of action is considered. There is a broad consensus that the exist-

B

isphosphonate spielen neben ihrem Einsatz in der Therapie und Prä- vention der Osteoporose eine wichtige Rolle bei der Therapie der Folgen von Metastasen maligner Erkrankungen in den Knochen. Bei Patienten mit Kno- chenmetastasen infolge eines fortgeschrittenen Mammakarzinoms haben die Bisphosphonate Clodronsäure (oral), Ibandronsäure (oral; i.v.), Pa- midronsäure (i.v.) und Zoledronsäure (i.v.) einen deutlichen klinischen Nut- zen im Vergleich mit Plazebo gezeigt [3]. Zusätzlich werden sie ohne bisher erfolgten eindeutigen Wirksamkeits- beleg beim Hyperparathyreoidismus niereninsuffizienter Patienten und nach Organtransplantation [6] eingesetzt. Sie erlauben eine wirksame Behandlung und Prävention der dabei häufig auftretenden Hyperkalzämie. In Deutsch- land sind in dieser Indikation die Bis- phosphonate Aredia^®, axidronat^®, Bondronat^®, Bonefos^®, Clodron San- doz^®, Ostac^®, Pamidronat-GRY^®, Pamidronat MAYNE^®, Pamidronat O.R.C.A.pharm^®, Pamifos^®, Ribo- dronat^® und Zometa^® zugelassen, wobei die exakt zugelassene Indikation auch bei wirkstoffgleichen Arzneimit- teln unterschiedlich sein kann und der jeweiligen Fachinformation entnom- men werden muss (Tabelle 1). Durch Verminderung der Resorption von Knochen können Bisphosphonate bei osteolytischen Knochenmetastasen nicht nur die Calciummobilisation und damit die Hyperkalzämie, sondern auch Schmerzen reduzieren [2].

Als weitere, derzeit noch in der klinischen Untersuchung stehende mögliche Indikation von Bisphospho- naten wird deren Einsatz zur Verhin- derung oder zur Milderung der im Rahmen von antihormoneller Thera- pie oder Chemotherapie auftretenden Abnahme der Knochendichte (CTIBL [„cancer-treatment-induced bone loss“]) untersucht. Täglich oral ein- genommene Clodronsäure (1 600 mg/Tag) und intermittierend oral ver-

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uation of all studies published so far according to the criteria of evidence-based medicine demonstrates many open questions and several methodical insuffi- ciencies. Therefore, effectiveness and benefit of an adjuvant therapeutic ap- plication of bisphosphonates in breast cancer patients cannot be drawn out of evidence-based data. A recommendation of this therapy is given only by the German Working Pool of Gynecologic Oncology (AGO), but limited to study participation.

Key Words: Breast cancer · Metastasis · Adjuvant therapy · Bisphospho- nates

Med Klin 2010;105:635–46.

DOI 10.1007/s00063-010-1103-x handelt wurden (Lendenwirbelsäule

[LWS]: p = 0,001; Schenkelhals: p = 0,006) bzw. eine chemotherapieindu- zierte Ovarialinsuffizienz (LWS: p = 0,0005; Schenkelhals: p = 0,017) hatten [28, 29]. Oral applizierte Rise- dronsäure stabilisierte die Knochen- dichte der LWS und des Schenkelhalses besser als Plazebo (p = 0,041 bzw.

0,029) [4].

Die Wirkung von Bisphosphonaten beruht darauf, dass sie die durch Osteo- klasten verursachte Osteolyse ebenso wie die tumorinduzierte Osteoklasten- aktivierung hemmen. Hierdurch wird die Freisetzung von Wachstumsfakto- ren aus der der malignen Knochenlä sion benachbarten Knochenmatrix verhindert und damit die Progredienz der Tumorosteopathie vermindert. Die Wirkung von Bisphosphonaten auf den Osteoklasten ist sehr rasch, innerhalb von ca. 6 h, am Verlust des Bürsten- saums („ruffled border“) der Osteoklas- ten erkennbar. Zusätzlich hemmen Bisphosphonate die Bildung von Prä- osteoklasten und deren Anlagerung an die Knochenoberfläche. Als weitere Mechanismen, die das Tumorwachstum der Knochenmetastase hemmen könnten, werden neben einer Inhibi- tion der Angiogenese durch Beeinflus- sung mesenchymaler Stammzellen, Angiogenesefaktoren zu sezernieren, auch eine immunstimulierende Wir- kung durch Aktivierung von γδ-T- Zellen sowie eine Verminderung der im Knochenmark gestreuten Tumor- zellen diskutiert [5, 20, 33]. Durch die- se Mechanismen könnten, möglicher- weise auch vermittelt durch veränderte lokale Freisetzung von Wachstumsfak- toren in der Mikroumgebung der Kno- chenmetastase, die Voraussetzungen für ein Tumorwachstum verschlechtert werden [13]. Zusätzlich scheinen Bis- phosphonate (Clodronsäure, Zole- dronsäure) direkte Antitumorwirkungen zu haben (Induktion von Apoptose, Hemmung der Zellproliferation, -ad- häsion und -invasion) [12, 13].

Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass Bisphosphonate möglicher- weise das Auftreten von Knochenme- tastasen direkt oder indirekt verhindern könnten [9, 24]. Anhand von im Tier-

modell gewonnenen Befunden könnte die Aktivierung der durch Osteoklasten vermittelten Knochenresorption einen wesentlichen Schritt bei der Entste- hung von Knochenmetastasen darstel- len. So entwickeln Mäuse mit Defekten der β₃-Integrine nach Injektion von B16-Melanomzellen deutlich seltener Knochenmetastasen als Mäuse ohne diesen Defekt [1]. Bei Mäusen mit ge- steigerter Osteolyse nach Kastration entwickeln sich mehr Knochenmeta- stasen nach Impfung mit Prostatakar- zinomzellen als in Vergleichstieren.

Die Hauptwirkung der Aminobis- phosphonate (Alendronsäure, Iban- dronsäure, Pamidronsäure, Risedron- säure, Zoledronsäure) scheint dabei auf einer Hemmung der Farnesylpyrophos- phat-Synthase (FPPS) zu beruhen. Da- durch kommt die Biosynthese von Farnesylpyrophosphat (FPP) und Ge- ranylgeranylpyrophosphat (GGPP) zum Erliegen [34]. Die FPP-Synthese stellt den Beginn der Cholesterinbiosynthe- se im Mevalonsäurestoffwechsel dar und ist eine Voraussetzung für die Pre- nylierung intrazellulärer Effektorpro- teine (ras, raf, rab, rho). Die Übertra- gung eines Phosphatrestes auf die in- aktive ras-GDP (Guanosindiphosphat) erfolgt durch aktivierte, membranstän- dige Tyrosinkinasen (HER1, HER2/

neu, HER3) oder eine Phosphatidyl- inositol-3-Kinase (PI3K). Durch ras-GTP (Guanosintriphosphat) wird raf aktiviert und die MAP-Kinase-Kas- kade in Gang gesetzt [22].

Clodronsäure

Für Clodronsäure liegen mehrere, im Ergebnis allerdings widersprüchliche Studien bei Frauen mit primär opera- blem oder fortgeschrittenem Mamma- karzinom vor.

In einer Studie an 133 Patientinnen mit Frühstadien eines Mammakarzi- noms war die mittlere Zahl von Kno- chenläsionen pro Patientin unter oral applizierten 1 600 mg Clodronsäure täglich geringer als unter Plazebo.

Weitere Studien erbrachten unter- schiedliche Ergebnisse [7, 9, 25, 30, 32]. In einer monozentrisch durchge- führten Studie verminderte die tägliche orale Gabe von Clodronsäure über einen Zeitraum von insgesamt 2 Jahren das Auftreten von Knochenmetastasen und verbesserte das Überleben im Ver- gleich mit Plazebo [9]. Von 302 Pati- entinnen, bei denen zum Zeitpunkt der Operation eines Mammakarzinoms (T1–T4, N0–N2; 50% Lymphknoten- befall; 75% östrogenrezeptorpositiv) bereits Tumorzellen im Knochenmark nachgewiesen werden konnten, erhielten in einer prospektiven, randomisier- ten, nicht plazebokontrollierten Studie 246 Patientinnen eine adjuvante systemische Therapie, bestehend aus CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluo- rouracil), EC bzw. FEC (Epirubicin, Cyclophosphamid bzw. Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamid), Tamo- xifen, Goserelin oder einer Kombina- tion aus Chemotherapie und endokri-

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ÜBERSICHT

Tabelle 1. Zulassungsstatus der in Deutschland verfügbaren Galeniken von Bisphosphonaten. a: Jahr; d: Tag; KG: Körpergewicht;

m: Monat; w: Woche.

Stand der Fach- information

Dosis Applika- tions- frequenz

Galenik Anwendungsgebiete

Alendronsäure Alendronsäure AbZ 70 mg Tabletten

August 2005 70 mg 1×/w Tablette Behandlung der postmenopausalen Osteoporose Reduziert das Risiko für Wirbelkörper- und Hüft frakturen Alendronsäure AWD^®

70 mg Tabletten

März 2009 70 mg 1×/w Tablette Behandlung der postmenopausalen Osteoporose Reduziert das Risiko für Wirbel- und Hüftfrakturen Alendronsäure

axcount 70 mg

März 2008 70 mg 1×/w Tablette Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen, um das Risiko für Wirbel- und Hüftfrakturen zu vermindern

Alendronsäure-CT 70 mg Tabletten

Juli 2006 70 mg 1×/w Tablette Behandlung der postmenopausalen Osteoporose Reduziert das Risiko für Wirbelkörper- und Hüft frakturen Alendronsäure dura^® März 2008 70 mg 1×/w Tablette Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen

Frauen, um das Risiko für Wirbel- und Hüftfrakturen zu vermindern

Alendronsäure Heumann 70 mg Tabletten

April 2007 70 mg 1×/w Tablette Behandlung der postmenopausalen Osteoporose Alendronat reduziert das Risiko für Wirbel- und Hüftfrakturen

Alendronsäure-ratio- pharm^® 70 mg Tabletten

August 2005 70 mg 1×/w Tablette Behandlung der postmenopausalen Osteoporose Reduziert das Risiko für Wirbelkörper- und Hüft frakturen Alendron-Sandoz

einmal wöchentlich 70 mg Tabletten

Juni 2009 70 mg 1×/w Tablette Behandlung der postmenopausalen Osteoporose Alendronat reduziert das Risiko für Wirbel- und Hüftfrakturen

Alendronsäure STADA^® 10 mg/

70 mg Tabletten

Februar 2008 10, 70 mg

1×/d Tablette Behandlung der postmenopausalen Osteoporose Alendronat reduziert das Risiko für Wirbel- und Hüftfrakturen

Nur 10 mg: Behandlung der Osteoporose bei Männern Prävention der glukokortikoidinduzierten Osteoporose Fosamax^® 10 mg

Tabletten

Juni 2009 10 mg 1×/d Tablette Therapie der postmenopausalen Osteoporose bei Frauen mit oder ohne vorbestehende vertebrale Frakturen, um das Risiko für weitere oder neue Frakturen an Wirbelsäule und Hüfte zu verringern Therapie der Osteoporose bei Männern

Therapie und Prävention der glukokortikoidinduzierten Osteoporose bei Frauen nach der Menopause, die keine Östrogene erhalten

Fosamax^® einmal wöchentlich 70 mg Tabletten

Juni 2009 70 mg 1×/w Tablette Indiziert zur Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen, um das Risiko für Wirbel- und Hüftfrakturen zu vermindern

Tevanate^® März 2009 70 mg 1×/w Tablette Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen

Verringert das Risiko für Frakturen an der Wirbelsäule und Hüfte

Tevanate^® 10 mg Tabletten

April 2009 10 mg 1×/d Tablette Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen

Verringert das Risiko von Frakturen an der Wirbel säule und Hüfte

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frequenz

Clodronsäure Bonefos^® 400 mg Hartkapsel

Januar 2009 400 mg 1 600–3 200 mg/d

Hart- kapsel

Osteolyse infolge von Knochenmetastasen solider Tumoren (z.B. Mamma-, Prostata-, Schilddrüsen- karzinom) oder infolge hämatologischer Neoplasien (z.B. Plasmozytom)

Hyperkalzämie infolge ausgedehnter Knochenmeta- stasierung oder durch maligne Tumoren induzierte Knochenzerstörung ohne Knochenmetastasen Bonefos^® Film-

tabletten 800 mg

Januar 2009 800 mg 1 600–2 400 mg/d für i.Allg. 6 m 2 400–3 200 mg/d;

Reduktion auf 1 600 mg/d

Film- tablette

Osteolyse infolge von Knochenmetastasen solider Tumoren (z.B. Mamma-, Prostata-, Schilddrüsen- karzinom) oder infolge hämatologischer Neoplasien (z.B. Plasmozytom)

Hyperkalzämie infolge ausgedehnter Knochenmeta- stasierung oder durch maligne Tumoren induzierte Knochenzerstörung ohne Knochenmetastasen

Bonefos^® pro infusione 60 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Februar 2009 300, 1 500 mg/

5, 25 ml

1 500 mg/d oder 300 mg/d für 2–5 d;

7 d sollten nicht überschrit- ten werden

Konzen- trat zur Her- stellung einer Infusions- lösung

Hyperkalzämie infolge ausgedehnter Knochenmetasta- sierung oder durch maligne Tumoren induzierte Knochenzerstörung ohne Knochenmetastasen

Clodron Sandoz^® 300 mg

Mai 2008 300 mg/

5 ml

300 mg Konzen- trat zur Herstel- lung einer Infusions- lösung

Osteolyse infolge von Knochenmetastasen solider Tumoren (z.B. Mamma-, Schilddrüsenkarzinom) oder infolge hämatologischer Neoplasien (z.B. Plasmozytom) Hyperkalzämie infolge ausgedehnter Knochenmeta- stasierung oder durch maligne Tumoren induzierte Knochenzerstörung ohne Knochenmetastasen Ostac^® 520 mg März 2007 520 mg 1 040–2 080

mg/d

Film- tablette

Osteolyse infolge von Knochenmetastasen solider Tumoren (Mammakarzinom) oder infolge hämato- logischer Neoplasien (Plasmozytom)

Hyperkalzämie infolge ausgedehnter Knochenmeta- stasierung oder durch maligne Tumoren induzierte Knochenzerstörung ohne Knochenmetastasen Etidronsäure

Didronel^® 200 mg Tabletten

Februar 2009 200 mg 400 mg/d;

14 d

5 mg/kg KG/d;

max. 6 m

Tablette Behandlung der manifesten postmenopausalen Osteoporose

Verhinderung des Knochensubstanzverlusts bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose oder bei solchen, bei denen Risikofaktoren für eine Osteoporose erkennbar sind und bei denen eine Östrogentherapie nicht angezeigt ist

Verhinderung des kortikosteroidinduzierten Knochen- substanzverlusts bei postmenopausalen Frauen Morbus Paget des Skeletts (Ostitis deformans)

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ÜBERSICHT Tabelle 1. Zulassungsstatus der in Deutschland verfügbaren Galeniken von Bisphosphonaten. a: Jahr; d: Tag; KG: Körpergewicht;

Diphos^® September

2006

200 mg 5(–20) mg/kg KG

Tablette Behandlung des Morbus Paget des Skeletts (Ostitis deformans)

Verhinderung heterotoper Ossifikationen bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zu Kalkeinlagerungen und Knochenneubildungen. Hierzu gehören insbesondere:

• Myositis ossificans

• Versteifende Wirbelsäulenerkrankungen, die mit Kalkeinlagerungen an der Hüfte einhergehen, z.B.

Spondylarthritis ankylopoetica (Morbus Bechterew), Spondylosis hyperostotica (Morbus Forestier-Ott)

• Schwere Hüftgelenktraumatisierungen durch Unfälle

• Hüftgelenkersatz bei bestehenden Ossifikationen Etidronat 200 mg

JENAPHARM^®

Januar 2009 200 mg 400 mg/d;

14 d

5 mg/kg KG/d;

max. 6 m

Tablette Behandlung der manifesten postmenopausalen Osteoporose

Verhinderung des Knochensubstanzverlusts bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose oder bei solchen, bei denen Risikofaktoren für eine Osteoporose erkennbar sind und bei denen eine Östrogentherapie nicht angezeigt ist

Verhinderung des kortikosteroidinduzierten Knochen- substanzverlusts bei postmenopausalen Frauen Morbus Paget des Skeletts (Ostitis deformans)

Ibandronsäure

Bondronat^® März 2007 2, 6 mg/

2, 6 ml

6 mg/3–4 w Konzen- trat zur Her- stellung einer Infusions- lösung

Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Knochenkomplikationen, die eine Radio- therapie oder einen chirurgischen Eingriff erfordern) bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie mit oder ohne Metastasen

Bondronat^® 50 mg März 2009 50 mg 1×/d Film- tablette

Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Knochenkomplikationen, die eine Radio- therapie oder einen chirurgischen Eingriff erfordern) bei Patienten mit Brustkrebs oder Knochenmetastasen Bonviva^® 3 mg

Injektionslösung

Februar 2009 3 mg/

3 ml

3 mg/3 m Injektions- lösung

Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko. Eine Reduktion des Risikos vertebraler Frakturen wurde gezeigt, eine Wirksamkeit hinsichtlich Oberschenkelhalsfrakturen ist nicht ermittelt worden

Bonviva^® 150 mg Filmtabletten

Februar 2009 150 mg 150 mg/m Film- tablette

Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko. Eine Reduktion des Risikos vertebraler Frakturen wurde gezeigt, eine Wirksamkeit hinsichtlich Oberschenkelhalsfrakturen ist nicht ermittelt worden

Tabelle 1. Fortsetzung.

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frequenz

Pamidronsäure

Aredia^® Oktober

2008

15, 30, 60,

90 mg 15–90 mg 90 mg/4 w

90 mg/4 w

6× (30 mg/w) oder 3×

(60 mg/2 w) mit Initial - dosis 30 mg 1 w vorher

Trocken- substanz und Lösungs- mittel

Behandlung von Erkrankungen, die mit einer erhöhten Osteoklastenaktivität einhergehen:

• Tumorinduzierte Hyperkalzämie

• Zur Senkung der skelettbezogenen Morbiditätsrate bei Patientinnen mit vorwiegend osteolytischen Knochenmetastasen bei chemotherapeutisch oder mit einer Hormontherapie vorbehandeltem Mamma- karzinom

• Als Ergänzung zur chemotherapeutischen Basis- behandlung bei Patienten mit multiplem Myelom im Stadium III der Erkrankung mit osteolytischen Läsionen zur Senkung der skelettbezogenen Morbiditätsrate

• Morbus Paget des Knochens

axidronat^® Juli 2008 15, 30, 60, 90 mg/5, 10, 20, 30 ml

15–90 mg 90 mg/4 w

90 mg/4 w

• Osteolytische Läsionen bei Patienten mit Knochen- metastasen infolge eines chemotherapeutisch behandelten Mammakarzinoms

• Multiples Myelom Stadium III Pamidronat MAYNE^® Mai 2006 3, 15, 30

mg/1, 5, 10 ml

15–90 mg 90 mg/4 w

Behandlung einer tumorinduzierten Hyperkalzämie Prävention von Skelettkomplikationen (pathologische Frakturen, Rückenmarkkompressionen, Knochen- bestrahlung oder chirurgische Eingriffe am Knochen), Hyperkalzämie bei Patienten mit Knochenmetastasen infolge von Brustkrebs bzw. mit osteolytischen Läsionen infolge eines multiplen Myeloms, in Ergän- zung zu einer spezifischen Tumortherapie

Pamidronat O.R.C.A.pharm^®

Januar 2007 15, 30, 60, 90 mg/5, 10, 20, 30 ml

15–90 mg 90 mg/4 w

90 mg/4 w

• Osteolytische Läsionen bei Patienten mit Knochen- metastasen infolge eines Mammakarzinoms zusätzlich zur spezifischen Tumorbehandlung

• Multiples Myelom Stadium III Pamidronat-GRY^®

3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dezember 2005

15, 30, 60, 90 mg/5, 10, 20, 30 ml

15–90 mg 90 mg/4 w

90 mg/4 w

• Osteolytische Läsionen bei Patienten mit Knochen- metastasen infolge eines Mammakarzinoms zusätzlich zur spezifischen Tumortherapie

• Osteolytische Läsionen bei multiplem Myelom Stadium III

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ÜBERSICHT Tabelle 1. Zulassungsstatus der in Deutschland verfügbaren Galeniken von Bisphosphonaten. a: Jahr; d: Tag; KG: Körpergewicht;

Pamifos^® 3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Januar 2009 15, 30, 60, 90 mg/5, 10, 20, 30 ml

15–90 mg 90 mg/4 w 90 mg/4 w

• Osteolytische Läsionen bei Patienten mit Knochen- metastasen infolge eines Mammakarzinoms

• Multiples Myelom Stadium III

Ribodronat 3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

August 2006 15, 30, 60, 90 mg/5, 10, 20, 30 ml

5–90 mg 90 mg/4 w

90 mg/4 w

• Osteolytische Läsionen bei Patienten mit Knochen- metastasen infolge eines Mammakarzinoms zusätzlich zu einer systemischen Tumortherapie

• Osteolytische Läsionen bei multiplem Myelom Stadium III

Risedronsäure Actonel^® 5 mg Filmtabletten

Oktober 2008

5 mg 5 mg/d Film-

tablette

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zur Verringerung des Risikos für Wirbelkörperfrakturen Behandlung der manifesten postmenopausalen Osteoporose zur Verringerung des Risikos für Hüft- frakturen

Vorbeugung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Osteoporoserisiko

Erhalt oder Erhöhung der Knochenmasse bei postmenopausalen Frauen, die eine systemische Langzeit- behandlung (> 3 Monate) mit Glukokortikoiden in Tagesdosen von ≥ 7,5 mg Prednison(äquivalent) erhalten

Actonel^® 30 mg Filmtabletten

Oktober 2008

30 mg 30 mg/d;

2 m lang

Film- tablette

Behandlung des Morbus Paget (Ostitis deformans) Actonel^® 75 mg

Filmtabletten

Oktober 2008

75 mg 75 mg/d an 2 aufein an- der folgen- den d/m

Film- tablette

Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko

Actonel^® einmal wöchentlich 35 mg Filmtabletten

Februar 2009 35 mg 35 mg/w Film- tablette

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zur Verringerung des Risikos für Wirbelkörperfrakturen Behandlung der manifesten postmenopausalen Osteoporose zur Verringerung des Risikos für Hüft- frakturen

Behandlung der Osteoporose bei Männern mit hohem Frakturrisiko

Tiludronsäure

Skelid^® Februar 2008 200 mg 400 mg/d;

3 m (12 w) lang

Tablette Behandlung des Morbus Paget (Paget-Knochen- erkrankung)

Tabelle 1. Fortsetzung.

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ner Therapie (Tamoxifen und CMF).

Die Patientinnen waren mit der im Studienzeitraum 1990–1995 üblichen Hormon- und Chemotherapie behandelt. 157 dieser Patientinnen erhielten täglich zusätzlich oral 1 600 mg Clo- dronsäure, 145 Patientinnen ohne die se Therapie dienten als Kontrolle. Von diesen wurden während der medianen Beobachtungszeit von 36 Monaten, die sich einer Therapiephase von 24 Mo- naten anschloss, bei 21 Patientinnen Fernmetastasen (Kontrollgruppe: n = 42; p < 0,001), bei zwölf Patientinnen Knochenmetastasen (Kontrollgruppe:

n = 25; p = 0,003) und bei 13 Patien- tinnen Viszeralmetastasen (Kontroll- gruppe: n = 27; p = 0,003) beobachtet.

In der mit Clodronsäure behandelten Gruppe traten sechs, in der Kontroll- gruppe 22 Todesfälle auf (p = 0,001).

Ein Problem dieser Studie bestand möglicherweise in der relativ kleinen Patientenzahl bei gleichzeitig sowohl hinsichtlich der Tumorsituation als auch der Vortherapie sehr heterogenem Kollektiv. Eine Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die heutige Therapiesi- tuation ist auch unter Berücksichtigung des vermutlich gänzlich anderen Wir- kungsmechanismus von Bisphospho- naten und adjuvant eingesetzten The-

rapeutika (Chemotherapie, Antihor- montherapie, Antikörper etc.) nur sehr eingeschränkt möglich, da wirksamere Therapien zur Verfügung stehen als die vor 15 Jahren geltenden und in der Studie berücksichtigten Standards.

Weiterer Klärung bedarf der Be- fund, dass mit zunehmender Nachbe- obachtungszeit der beobachtete Effekt auf die Fernmetastasierung verschwin- det, die mögliche Auswirkung auf das Gesamtüberleben aber weiter be- steht. Im Rahmen der 2008 publizierten Langzeitnachbeobachtung von 103 ± 12 Monaten konnten 290 der primär eingeschlossenen 302 Patien- tinnen ausgewertet werden. Ein signifikanter Unterschied im krankheitsfreien Überleben und im Auftreten von Knochen- und Viszeralmetastasen konnte zwar nicht mehr gezeigt werden, wohl aber war das Gesamtüberle- ben in der mit Clodronsäure behandelten Gruppe weiterhin signifikant ver- längert (p < 0,01) [7, 18].

In einer anderen Publikation [25]

wurde bei 530 Patientinnen mit Mam- makarzinom, die über einen Zeitraum von 2 Jahren mit Clodronsäure oral behandelt wurden, nach 2 Jahren im Vergleich zur Plazebogruppe (539 Pa- tientinnen) über eine signifikant gerin-

gere Zahl an Knochenmetastasen berichtet. Bei den mit Clodronsäure behandelten Patientinnen wurden nach 2 bzw. 5 Jahren ein signifikant (p = 0,031 bzw. 0,043) geringeres Risiko für das Auftreten von Knochenmetastasen und ein signifikant höheres Gesamtüberle- ben (p = 0,048) beobachtet [24]. Nach einem Median von 5,5 Jahren unter- schieden sich die beiden Gruppen hinsichtlich Knochen- oder Viszeralmeta- stasen nicht. Für die Patientinnen mit einem höheren Krankheitsstadium (Sta- dium II und III) wurde sowohl wäh- rend der Gabe von Clodronsäure (2 Jahre; p = 0,020) als auch während der gesamten Studienzeit (5 Jahre;

p = 0,009) ein signifikant geringeres Risiko für das Auftreten von Skelett- metastasen beschrieben. Die Zahl der während des Beobachtungszeitraums aufgetretenen viszeralen Metastasen unterschied sich in beiden Gruppen nicht signifikant voneinander.

Im Gegensatz hierzu stehen die Er- gebnisse einer Studie mit 299 nodal positiven, prä- und postmenopausalen Patientinnen (64% östrogenrezeptor- positiv, 29% östrogenrezeptornegativ), in der die orale Gabe von Clodronsäu- re keine signifikante Auswirkung auf das Auftreten von Knochenmetastasen

frequenz

Zoledronsäure Aclasta^® 5 mg Infusionslösung

Juni 2009 5 mg/

100 ml

5 mg/a Lösung zur Infusion

Behandlung der Osteoporose

• bei postmenopausalen Frauen

• bei Männern

mit einem erhöhten Risiko für Frakturen, einschließlich Patienten mit einer kürzlich erlittenen niedrigtrauma- tischen Hüftfraktur

Behandlung der Osteoporose in Zusammenhang mit einer systemischen Langzeitglukokortikoidtherapie bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit einem erhöhten Frakturrisiko

Behandlung des Morbus Paget des Knochens Zometa^® 4 mg/5 ml Juli 2008 4 mg/

5 ml

4 mg/3–4 w

4 mg

Konzen- trat zur Herstel- lung einer Infusions- lösung

Prävention skelettbezogener Komplikationen (pathologische Frakturen, Wirbelkompressionen, Bestrahlung oder Operation am Knochen oder tumorinduzierte Hyperkalzämie) bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten Tumorerkrankungen Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie

(9)

ÜBERSICHT

zeigte [30]. Gleichzeitig wurden eine signifikant höhere Inzidenz von Visze- ralmetastasen und lokalen Rezidiven (50% vs. 36%) und ein signifikant ver- mindertes medianes krankheitsfreies Überleben (45% vs. 58%) im Vergleich zu Plazebo nach einem Median der Beobachtungszeit von 10 Jahren beschrieben. Im Gegensatz zu den östro- genrezeptornegativen Patientinnen zeigten sich bei Östrogenrezeptorpo- sitivität nach 10 Jahren keine Unter- schiede im krankheitsfreien Überleben zwischen den beiden Studiengruppen (Kontrolle: n = 150; Clodronsäure:

n = 149). Sowohl nach 5 als auch nach 10 Jahren war die Inzidenz der Meta- stasen außerhalb des Skelettsystems signifikant höher als in der Plazebo- gruppe. Nach 10 Jahren war der Un- terschied im Gesamtüberleben nicht mehr signifikant [31, 32]. Die Aussa- gekraft der Studie wird allerdings da- durch eingeschränkt, dass die Vertei- lung der Patientinnen hinsichtlich ihres Hormonrezeptorstatus in beiden Grup- pen nicht ausgewogen ist. In der mit Clodronsäure behandelten Gruppe finden sich signifikant mehr prognostisch ungünstigere, hormonrezeptornegative Patientinnen als in der Plazebogrup- pe.

Infolge dieser widersprüchlichen Ergebnisse empfahl die American So- ciety of Clinical Oncology den Einsatz von Bisphosphonaten zur Prävention von Knochenmetastasen bei Patien- tinnen mit Mammakarzinom nicht [16]. Auch in einem Cochrane Review aus dem Jahr 2005 zur Rolle der Bis- phosphonate bei Brustkrebs wurde die Frage nach der Effektivität der Bisphos- phonate in der adjuvanten Situation als offen angesehen und auf weitere Stu- dien verwiesen [23]. Die Organkom- mission der Arbeitsgemeinschaft Gy- näkologische Onkologie (AGO) hat empfohlen, die Gabe von Bisphospho- naten in der Indikation der adjuvanten Therapie zur Prävention von Kno- chenmetastasen bei primärem Mam- makarzinom im Rahmen klinischer Studien durchzuführen [17].

Eine 2007 publizierte Metaanalyse, die neben den oben geschilderten adjuvanten Studien auch die Datenlage in der metastasierten Situation mit ein- bezog, zeigte weder für die prophylak- tische Gabe noch für die Anwendung bei metastasiertem Mammakarzinom

einen signifikanten Effekt von Clo- dronsäure hinsichtlich des Gesamt- überlebens oder des Überlebens bis zum Auftreten von Metastasen im Knochen oder in anderen Organen [14].

In einer vom NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) durchgeführten randomisier- ten, doppelblinden Studie (B34/

CTSU) wird bei 3 400 Patientinnen mit Mammakarzinom im Stadium I oder II die tägliche orale Gabe von 1 600 mg Clodronat über die Dauer von 3 Jahren mit der Gabe eines Plaze- bo präparats verglichen. Primäres Stu- dienziel ist die Untersuchung des krankheitsfreien Überlebens, sekundäre Studienziele sind Gesamtüberleben, rückfallfreies Überleben sowie die In- zidenz von Knochen- und nichtskelet- talen Metastasen. Die Datensammlung für die seit 2001 laufende Studie soll im Dezember 2010 abgeschlossen sein.

In der dreiarmigen SWOG-0307- Studie (Southwest Oncology Group) werden Zoledronsäure i.v. (Infusion von 4 mg Zoledronsäure über einen Zeitraum von 15 min in 6 aufein- anderfolgenden Monaten, danach alle 3 Monate), Clodronsäure oral (1 600 mg täglich) und Ibandronsäure oral (50 mg täglich) hinsichtlich des krankheitsfreien Intervalls von 6 000 Patientinnen mit Mammakarzinom in den Stadien I, II oder IIIa miteinander verglichen.

Als sekundäre Endpunkte wurden Ge- samtüberleben, Knochendichte, Le- bensqualität und Knochenmarker als Prädiktoren für ein Wiederauftreten der Erkrankung festgelegt. Die Rekru- tierung der im Sommer 2005 akti- vierten Studie wurde im September 2009 wieder aufgenommen.

Pamidronsäure

In der Nachbeobachtungszeit von zwei Studien mit Pamidronsäure (90 mg alle 3–4 Wochen i.v.), in die insgesamt 754 Patientinnen mit Mammakarzinom im Stadium IV und osteolytischen Metastasen eingeschlossen wurden (Pamidronsäure: n = 367; Plazebo:

n = 384), werden für die Skelettmor- bidität in der Pamidronsäuregruppe ein Wert von 2,4 und in der Plazebogrup- pe ein Wert von 3,7 angegeben (p < 0,001). In der Verumgruppe hat-

ten 51% der Patientinnen Skelettkom- plikationen, in der Plazebogruppe 64%

(p < 0,001). Im Median betrug die Zeit bis zum Auftreten der ersten Skelett- komplikation 12,7 Monate (Pami- dronsäure) bzw. 7 Monate (Plazebo;

p < 0,001). Die mittlere Überlebens- zeit betrug in der mit Pamidronsäure behandelten Gruppe 19,8 Monate und in der Plazebogruppe 17,8 Monate, was keinen statistisch signifikanten Unter- schied darstellt [21].

In einer 2008 publizierten dä- nischen Studie wurden Daten zur adjuvanten Situation berichtet. 953 Pa- tientinnen mit nodal negativem Brust- krebs erhielten entweder orales Pami- dronat in einer Dosierung von 150 mg zweimal täglich über 4 Jahre (460 Pa- tientinnen) oder keine Bisphosphonat- therapie (493 Patientinnen). Einge- schlossen waren Patientinnen mit ad- juvanter Chemotherapie und lokaler Radiotherapie, jedoch keiner Hor- montherapie. Ein signifikanter Unter- schied in der Inzidenz von Knochen- oder Viszeralmetastasen konnte ebenso wenig gezeigt werden wie ein Über- lebensvorteil [19].

Zoledronsäure

In der multizentrischen, offenen und in multifaktoriellem Design geplanten ABCSG-(Austrian Breast and Colorec- tal Cancer Study Group-)012-Pha- se-III-Studie (NCT00295646; Studien- zeitraum: 1999–2008) wurden insgesamt 1 803 prämenopausale Patien- tinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom (4–7% waren rezep- tornegativ) im Frühstadium (kein Nachweis von Metastasen) in vier The- rapiearme randomisiert untersucht (Studienarm A: Tamoxifen; Studien- arm B: Tamoxifen + Zoledronsäure;

Studienarm C: Anastrozol; Studienarm D: Anastrozol + Zoledronsäure). His- tologisch wurde bei 75% dieser Pati- entinnen ein Mammakarzinom Grad 1–2 mit Nachweis von Östrogen- und/

oder Progesteronrezeptor diagnosti- ziert. Die Patientinnen hatten ein nied- riges bis moderates Rezidivrisiko, und es waren maximal neun Lymphknoten befallen. Die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie war ausge- schlossen, bei 5% der Patientinnen war allerdings eine neoadjuvante Chemo- therapie verabreicht worden. Innerhalb

(10)

(3,6 mg s.c./Woche) plus Tamoxifen (20 mg/Tag) oder Goserelin plus Anastrozol (1 mg/Tag) jeweils mit oder ohne Zoledronsäure (4 mg/6 Monate i.v.).

Zu Beginn der Studie wurde Zo- ledronsäure in einer Dosis von 8 mg/

4 Wochen verabreicht. Begründet wurde die Änderung der Dosis auf die im weiteren Verlauf der Studie einge- setzte Dosis von 4 mg/6 Monate damit, dass eine Dosis gewählt werden sollte, mit der in anderen Studien ein durch die Gabe von Aromatasehemmern in- duzierter Knochenverlust verhindert werden konnte. Zusätzlich wurde die Änderung in der Zwischenanalyse dieser Studie zur Knochendichte mit Be- richten über eine verschlechterte Nie- renfunktion unter Zoledronsäuredosen von 8 mg/6 Monate begründet [11].

Als primärer Studienendpunkt wird die krankheitsfreie Überlebenszeit ge- nannt [12]. Sekundäre Endpunkte waren die rezidivfreie Überlebenszeit und das Gesamtüberleben [14]. Explorativ sollte das Überleben ohne Auftreten von Knochenmetastasen unter Zole- dronsäure ausgewertet werden.

Das mediane Alter der Patientinnen lag in allen vier Therapiearmen bei 45 Jahren. Etwa 75% der Patientinnen hatten einen T1-Tumor, und knapp 70% wiesen keinen Lymphknotenbefall auf. Bei den Patientinnen mit Lymph- knotenbefall waren weniger als zehn Lymphknoten betroffen. Etwa 20% hatten einen G3-Tumor, und etwa 80%

waren brusterhaltend operiert worden.

In der Nachbeobachtungszeit von im Median 47,8 Monaten traten 137 Er- eignisse (Rezidiv) auf, wobei das relative Risiko für das Auftreten lokoregionaler sowie systemischer Rezidive bei den kombiniert endokrin und mit Zole- dronsäure behandelten Patientinnen um 36% niedriger als bei den nur endokrin behandelten Patientinnen lag. 42 Pati- entinnen verstarben. Bei 16 Patien- tinnen trat ein Mammakarzinom auf der Gegenseite auf. 19 Patientinnen ent- wickelten eine andere Tumorerkran- kung. Nach 4 Jahren ließen sich bei 94%

der behandelten Frauen keine Zeichen eines Rezidivs finden. Das krankheitsfreie Überleben lag bei den Patien-

nen, die nur endokrin behandelt wurden. Durch die zusätzliche Gabe von Zoledronsäure bei endokriner Therapie sank das absolute Risiko einer Krank- heitsprogression um 3,2% [11].

Krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben waren in der Studie als sekundäre Endpunkte definiert [35].

Die krankheitsfreien Überlebensraten betrugen 92,8% (Tamoxifen), 92,0%

(Anastrozol), 90,8% (alleinige endokrine Therapie; n = 904) und 94,0% (endokrine Therapie plus Zoledronsäure;

n = 899). Ein Einfluss von Zole- dronsäure auf das Gesamtüberleben ließ sich statistisch nicht sichern [12]. In der mit Zoledronsäure behandelten Grup- pe waren nach 4 Jahren noch 883 Pa- tientinnen (98,2%) und in der Kon- trollgruppe 878 Patientinnen (97,1%) am Leben. Ein Effekt auf Knochenme- tastasen war nicht nachweisbar (1,8%

vs. 2,5%) [12].

Aus den Daten lässt sich eine NNT („number needed to treat“) von 31 errechnen.

Nach im Median 4 Jahren ließ sich kein Vorteil einer Therapie mit Anastro- zol im Vergleich mit Tamoxifen finden.

Rein numerisch waren die Ergebnisse unter dem Aromatasehemmer schlech- ter als in der Vergleichsgruppe.

In der Zwischenauswertung nach 1 Jahr wird die Zielpopulation der Stu- die mit 1 250 prämenopausalen Pati- entinnen angegeben. Es wird beschrieben, dass bei den ersten 172 Patien- tinnen, die mit Goserelin und Anastro- zol oder Tamoxifen behandelt wurden, Zoledronsäure (4 mg, 15-min-Infusion, alle 6 Monate) die Knochendichte in der LWS (L1–L4; p < 0,0001) und am Trochanter (p < 0,002) signifikant stei- gert [6]. Zoledronsäure verhinderte die Abnahme der Knochendichte sowohl unter Anastrozol als auch unter Tamo- xifen [21]. Dabei war die Abnahme der Knochendichte unter Anastrozol deutlich höher als unter Tamoxifen (p = 0,0125) [10].

Die Studie war angelegt und ent- sprechend statisch geplant (z.B. Power- berechnung), um zu prüfen, ob die zusätzliche Gabe von Zoledronsäure zur endokrinen Therapie die klinische Situation der Patientinnen durch Be-

chendichte werden hauptsächlich durch die Kohorte der mit Anastrozol behandelten und nur gering durch die mit Tamoxifen behandelten Patientinnen bestimmt. Ob damit eine gesamtheit- liche Sicht der Ursache-Wirkungs-Dis- kussion gerechtfertigt ist, erscheint fraglich.

Bezüglich der Interpretation dieser Studiendaten stellt sich zudem aus me- thodischer Sicht das Problem, dass im Februar 2006 im US-amerikanischen Studienregister ClinicalTrials.gov als pri- märer Endpunkt der Studie nur das krankheitsfreie Überleben und das Ge- samtüberleben unter Anastrozol und Tamoxifen hinterlegt waren und die Studie hierfür konzipiert war. Die Gabe von Zoledronat erfolgte nur in einer Substudie mit der Fragestellung hinsichtlich seines Einflusses auf die Knochen- dichte unter der Therapie mit Anastrozol und Tamoxifen [34]. Dies wurde auch in der 2007 publizierten Zwischenana- lyse so beschrieben [11] und dargestellt, dass bei 401 Patientinnen gemäß den Vorgaben des Zusatz-/Unterprotokolls zu den Zeitpunkten 0, 6, 12, 24 und 36 Monate Knochendichtemessungen in drei der beteiligten Zentren vorgenom- men wurden. Die endokrine Therapie ohne Zoledronsäure führte nach 3-jäh- riger Therapie zu einer signifikanten (p < 0,001) Abnahme der Gesamtkno- chendichte (Abnahme der Knochendich- te: 14,4%; Abnahme des mittleren T-Scores: 1,4). Der Knochenverlust war in der mit Anastrozol und Goserelin (Knochendichte –17,3%, T-Score –2,6) behandelten Gruppe deutlicher als in der mit Tamoxifen und Goserelin (Kno- chendichte –11,6%, T-Score –1,1) behandelten Gruppe. Bei Patientinnen, die zusätzlich Zoledronsäure erhielten, blieb die Knochendichte dagegen konstant (p < 0,0001).

Neben den genannten methodischen Mängeln muss die Aussagekraft dieser Studie in klinischer Hinsicht hinterfragt werden, da die verwendete endokrine Therapie nicht dem heute anerkannten Standard entspricht [35].

In der ABCSG-Studie war lediglich eine 3-jährige Einnahme von Tamo- xifen anstelle der heute empfohlenen 5 Jahre vorgesehen.

(11)

ÜBERSICHT

Aus diesen methodischen und me- dizinischen Gründen bedarf das publizierte Ergebnis zur Wirksamkeit von Zoledronsäure der Bestätigung in einer korrekt durchgeführten, möglichst ver- blindeten Studie von ausreichender Größe und Dauer, um auch den Ein- fluss auf die Gesamtsterblichkeit unter- suchen zu können.

In die AZURE-Studie (Adjuvant Zoledronic Acid to Reduce Re- currence; NCT00072020) werden 3 360 Patientinnen mit Mammakarzi- nom im Stadium II oder III ohne Hin- weise auf Metastasierung 5 Jahre lang alternativ mit einer (neo)adjuvanten Standardchemotherapie und/oder endokrinen Therapie mit bzw. ohne Zo- ledronsäure (4 mg, sechs Dosen im monatlichen Abstand, danach acht Do- sen im Abstand von jeweils 3 Monaten, gefolgt von fünf Dosen im Abstand von 6 Monaten) behandelt.

Als primäre Endpunkte werden das krankheitsfreie Überleben und die Zeit bis zum Auftreten von Knochen- bzw.

Fernmetastasen bei Patientinnen, die mit Standardtherapie allein oder zu- sätzlich mit Zoledronsäure behandelt wurden, angegeben. Weitere End- punkte sind Gesamtüberleben und Auf- treten von Skelettmorbidität [15].

Eine erste Subgruppenanalyse von 205 der neoadjuvant behandelten Pa- tientinnen aus dieser Studie untersuchte den Effekt der neoadjuvanten Chemo- therapie (Taxane/Anthracycline) in Kombination mit Zoledronsäure (6 Monate lang alle 3–4 Wochen). Da- bei zeigte sich, dass Patientinnen, die mit Zoledronsäure behandelt wurden, nach 6-monatiger Therapie eine signifikant höhere Rate pathologisch-ana- tomisch bestätigter Komplettremis- sionen (10,9%) aufwiesen als die Kon- trollgruppe (5,8%). Dieser Wert lag fast doppelt so hoch wie der von Patien- tinnen, die ausschließlich eine Chemo- therapie erhalten hatten. Auch wiesen die zusätzlich mit Zoledronsäure behandelten Patientinnen nach 6-monatiger Therapie einen signifikant kleineren Resttumor (relative Reduk- tion: 33%; absolute Reduktion im Me- dian: 42,4 vs. 28,2 mm) auf als Frauen mit alleiniger Chemotherapie. Im Ver- gleich zu den Frauen mit alleiniger Chemotherapie zeigten fast doppelt so viele der zusätzlich mit Zoledronsäure behandelten Patientinnen (5,8% vs.

10,9%; p = 0,033) eine komplette Re- mission.

Die Ergebnisse dieser ersten Teil- auswertung der AZURE-Studie un- terstützen die Annahme, dass Zole- dronsäure auch eine direkte Antitu- morwirkung haben könnte.

Die beiden Studien im Parallelde- sign Z-FAST (USA) und ZO-FAST (Europa) vergleichen bei postmenopausalen Frauen, die eine adjuvante Therapie mit Letrozol (2,5 mg/Tag) bei hormonrezeptorpositivem Mam- makarzinom im Frühstadium (Stadium I–IIIa) erhalten, den Nutzen einer frühzeitigen und einer verzögerten Gabe von Zoledronsäure (4 mg alle 6 Monate). Die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie war erlaubt.

Die Patientinnen, die in die Gruppe mit verzögerter Zoledronatgabe randomisiert wurden, erhielten das Bis- phosphonat erst beim Nachweis einer schweren Osteopenie (T-Score < –2) oder einer Fraktur (asymptomatisch oder klinisch manifest) innerhalb von 36 Monaten.

Als primärer Endpunkt der Studie mit 1 065 Patientinnen wurde die Ver- änderung der Knochendichte an der LWS (Z-FAST: L1–L4; ZO-FAST:

L2–L4) festgelegt. Als weitere End- punkte sollen Veränderungen der Kno- chendichte der LWS nach 2, 3 und 5 Jahren, Veränderungen der Kno- chendichte der Hüfte, klinisch erfasstes Auftreten von Frakturen, biochemische Marker des Knochenstoffwechsels sowie Gesamt- und krankheitsfreies Überleben neben Fragen der Sicherheit ausgewertet werden. Auf dem SABCS (San Antonio Breast Cancer Sympo- sium) im Dezember 2008 wurde eine erste Zwischenauswertung präsentiert.

Nach 36 Monaten fanden sich signifikante Unterschiede hinsichtlich der Knochendichte zugunsten der frühzei- tigen Zoledronatbehandlung. Die klinisch eher relevante Frakturrate unterschied sich jedoch nicht signifikant (5%

vs. 6%). Das krankheitsfreie Überleben war in der frühzeitig mit Zoledronat behandelten Gruppe um 3,2% (Rezi- divrate bei frühzeitiger vs. verzögerter Zoledronatbehandlung 4,9% vs. 8,1%) verbessert. Auf dem SABCS 2009 wurde eine aktualisierte Auswertung dieser Studie vorgestellt. Nach im Median 4-jähriger Nachbeobachtung ist die relative krankheitsfreie Überlebenszeit

in der Gruppe, die von Beginn an mit Zoledronsäure behandelt wurde, um 41% höher (p = 0,0175) als bei verzö- gerter Verabreichung der Substanz.

Als primärer Endpunkt der NA- TAN-Studie (Neo-Adjuvant Trial Add-On; EudraCT 2004-002355-14) wurde das krankheitsfreie Überleben (EFS [„event-free survival“]) nach Ga- be von Zoledronsäure über einen Zeit- raum von 5 Jahren im Vergleich zu keiner postoperativen Behandlung (Pla- zebo) von Patienten mit „chemoinsen- sitivem“ Mammakarzinom (ypT1–4 und/oder ypN1–3), die präoperativ eine anthracyclin-/taxanhaltige Che- motherapie erhielten, festgelegt. Die Ergebnisse der geplanten Interimsana- lyse dieser Studie sind nicht vor 2010, die Endergebnisse frühestens 2014 zu erwarten.

Neben der NATAN-Studie hatten in Deutschland auch die GAIN- und die SUCCESS-Studie den Einsatz von Bisphosphonaten (Ibandronat, Zole- dronat) in ihr Studiendesign mit ein- bezogen. Die Auswertung dieser Stu- dien steht noch aus.

Folgerungen

für die praktische Umsetzung

Trotz der noch ausstehenden Ergeb- nisse hatte die AGO, gestützt auf die Präsentation der ABCSG-Studie, eine adjuvante Therapie mit Bisphospho- naten im Abstand von jeweils 6 Mo- naten bei prä- und postmenopausalen Patientinnen als Kombination mit der endokrinen Therapie Anfang 2009 in ihre Empfehlungen aufgenommen und in der aktualisierten Version 2010 deren Einsatz weiterhin in Form von Studienteilnahmen empfohlen. Ande- re Leitlinien sind diesem Beispiel noch nicht gefolgt.

Bislang ist unklar, ob die adjuvante Therapie mit Bisphosphonaten, falls sich deren Wirksamkeit und Nutzen in den noch ausstehenden Studien bestätigen lassen, kontinuierlich oral oder intermittierend parenteral gegeben werden sollte. Die optimale Dosierung für die einzelnen Substanzen ist ebenso unklar wie die Dauer der Behandlung [8].

Ein erster formeller Antrag auf In- dikationserweiterung für Zometa^® (Zoledronat) hinsichtlich der Präven- tion von Frakturen und der Abnahme der Knochendichte bei postmenopau-

(12)

pean Medicines Agency/European Agency for the Evaluation of Medici- nal Products) beantragt [26]. Dieser Antrag wurde am 15. 11. 2007 zurück- gezogen, nachdem das CHMP (Com- mittee for Medicinal Products for Hu- man Use) festgestellt hatte, dass auf- grund der vorgelegten Daten keine Zulassungserweiterung empfohlen werden könne. Insbesondere bestanden Vorbehalte, da außer Daten zur Kno- chendichteminderung keine Daten zur Frakturhäufigkeit vorlagen [27].

Trotz der interessanten Daten aus der 2009 publizierten ABCSG-Studie und den Präsentationen erster Ergeb- nisse der AZURE- und ZO-FAST-Stu- dien können Nutzen und mögliche Risiken eines Einsatzes von Bisphos- phonaten zur adjuvanten Therapie von Brustkrebserkrankungen zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht abgeschätzt werden. Weitere gut konzipierte Studien von ausreichender Größe und Dauer sind erforderlich, um auch den Einfluss auf die Gesamtsterblichkeit untersu- chen zu können. Ob die Ergebnisse der klinischen Studien NSABP-B34, SWOG 0307, AZURE, ICE, NATAN und GAIN die vermuteten Wirkungen von Zoledronsäure bestätigen, muss abgewartet werden. Für die Routine- versorgung kann unter Beachtung der Anforderungen der evidenzbasierten Medizin die Anwendung von Bisphos- phonaten zur Vorbeugung von Kno- chenmetastasen und Rezidiven bei Brustkrebserkrankungen noch nicht begründet werden [35].

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