Die Behandlung der akuten pulmonalen Hypertonie

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F. Wagner

S. Buz

Die Behandlung

der akuten pulmonalen Hypertonie

HTG348

Eingegangen: 8. März 2002 Akzeptiert: 15. April 2002

Dr. F. Wagner (

)

) · Dr. S. Buz Deutsches Herzzentrum Berlin Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie Augustenburger Platz 1

13353 Berlin, Germany

Treatment of acute pulmonary hypertension

n Zusammenfassung Als wesentlicher pathophysiologischer Mechanis- mus für das Auftreten einer pulmonalen Hypertonie wird heute eine Dysfunktion des pulmonalvaskulären Endothels mit verminderter Frei- setzung von NO und vermehrter Expression von Endothelin-1 verstanden. Neue Therapieansätze sollen diese endotheliale Dysfunktion bei der akuten pulmonalen Hypertonie beheben helfen. Ob eine akute pulmonale Hypertonie therapiebedürftig ist hängt ab vom Ausmaß der Funktionseinschränkung des rechten Ventrikels durch den akuten An- stieg der rechtsventrikulären Nachlast.

Die Behandlung einer akuten pulmonalen Hypertonie ist auf eine Optimierung der rechtsventrikulären Vorlast, eine Steigerung der Kon- traktilität, die Senkung der rechtsventrikulären Nachlast, die Verbesse- rung der koronaren Perfusion und ggf. eine mechanische Kreislauf- unterstützung gerichtet.

Eine Volumentherapie ist dann indiziert, wenn sich hierdurch die Vorlastreserve des rechten Ventrikels ausschöpfen lässt, wobei ein ZVD von 10–15 mm Hg als Orientierung dienen kann. Wenn unter Volumen- gabe lediglich der rechtsatriale Füllungsdruck, nicht aber das Herzmi- nutenvolumen ansteigt, ist eine weitere Volumengabe nicht indiziert;

dies gilt auch, wenn bei hohem Füllungsdruck rechts und niedrigem Herzminutenvolumen bereits eine systemische Hypotension vorliegt.

Eine positiv inotrope Therapie ist bei konsekutiver rechtsventrikulä- rer Dysfunktion angezeigt. Bei normalem Systemdruck und niedrigem Cardiac Index sind Dopamin und Dobutamin indiziert, bei systemischer Hypotension und low-cardiac-output-Syndrom Adrenalin. Die Ka- techolamintherapie lässt sich durch Phosphodiesterase-III-Inhibitoren sinnvoll ergänzen, sofern keine arterielle Hypotension vorliegt.

Entscheidend ist bei der akuten pulmonalen Hypertonie, die pulmonalarteriellen Drucke und die rechtsventrikuläre Nachlast zu senken.

Alle systemisch verabreichten Vasodilatantien zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie sind nichtselektiv und können eine arterielle Hy- potension auslösen. Dies gilt z. B für die intravenöse Therapie mit Pro- stanoiden. Die NO-Inhalation führt in therapeutischen Dosierungen zu einer selektiven pulmonalvaskulären Dilatation ohne systemischen Druckabfall. Um Rebound-Phänomene zu vermeiden, muss die inhalative NO-Therapie ausgeschlichen werden. Bislang ist die NO-Inhalation nur für die Indikation der persistierenden pulmonalen Hypertonie bei

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Neugeborenen zugelassen. Für alle anderen Indikationen ist der Einsatz einer NO-Therapie nur als „off-label use“ möglich. Eine Dosistitration ist aufgrund der individuell unterschiedlichen Ansprechbarkeit auf inhaliertes NO sinnvoll, wobei Dosierungen von 10-50 ppm NO empfohlen werden, um die pulmonalarteriellen Drucke zu senken. Eine NO-In- halation wurde erfolgreich für alle Indikationen einer therapiebedürfti- gen akuten pulmonalen Hypertonie nach kardiochirurgischen Eingrif- fen eingesetzt. Besonders effektiv war eine NO-Therapie nach Implanta- tion von linksventrikulären Assist Devices sowie nach Herz- und Lun- gentransplantationen. Eine Alternative stellt die Inhalation von aeroso- lierten Prostanoiden dar, die ähnlich wie inhaliertes NO die pulmonalarteriellen Drucke selektiv senken, derzeit aber hierfür noch nicht zugelassen sind. Künftig werden Endothelin-Rezeptorantagonisten, zur Zeit noch in der Phase der klinischen Prüfung, für die Behandlung der pulmonalen Hypertonie zur Verfügung stehen. Nach bisherigen Studiener- gebnissen sind Endothelinantagonisten therapeutisch bei moderater bis schwerer pulmonaler Hypertonie wirksam, wobei der therapeutische Stellenwert von Endothelinantagonisten durch weitere Studien noch zu bestimmen ist. Begleitende Therapiemaßnahmen bei akuter pulmonaler Hypertonie sind die passagere Gabe von 100% Sauerstoff, eine moderate Hyperventilation und ggf. ein Azidoseausgleich.

Bei Rechtsherzversagen mit low-cardiac-output-Syndrom ist zur Ver- besserung der Koronarperfusion die Implantation einer intraaortalen Ballonpumpe zu erwägen. Bei therapierefraktärer pulmonaler Hyperto- nie und manifestem Rechtsherzversagen bleibt als ultima ratio die Im- plantation eines rechtsventrikulären Assist Device. Die Inzidenz eines Rechtsherzversagens bei pulmonaler Hypertonie ist rückläufig, seit viele Zentren nach Herztransplantationen und Implantation von linksventri- kulären Assist Devices routinemäßig inhalativ NO einsetzen.

n Summary Dysfunctional pulmonary vascular endothelium with di- minished release of NO and increased expression of endothelin-1 is thought to be the main pathophysiological mechanism that induces acute pulmonary hypertension. New therapeutic approaches are aimed at ameliorating endothelial dysfunction in acute pulmonary hypertension. Whether or not acute pulmonary hypertension has to be treated depends on the degree of functional impairment of the right ventricle resulting from an acute increase of right ventricular afterload.

The treatment of acute pulmonary hypertension comprises optimiz- ing right ventricular preload, increasing contractility, lowering right ventricular afterload, improving coronary perfusion and lastly mechanical circulatory support.

Volume therapy is only indicated to make use of the right ventricular preload reserve, and a CVP of 10–15 mm Hg can be used as guide- line. Volume administration is not indicated if it only increases the right atrial filling pressure without a subsequent increase of cardiac output or in the case of high right filling pressures and low cardiac output if systemic hypotension is already present.

Positive inotropic therapy is indicated to treat consecutive right ventricular dysfunction. Dopamine and dobutamine are the drugs of choice in the presence of a low cardiac index but preserved systemic pressure and epinephrine in cases of low cardiac output syndrome and systemic hypotension. A useful adjunct to catecholamine therapy are phosphodiesterase-III-inhibitors in the absence of arterial hypotension.

Most importantly, pulmonary arterial pressures and right ventricular afterload have to be lowered in acute pulmonary hypertension. Systemic

Die pulmonale Zirkulation kann physiologischerweise eine erhebliche Zunahme des pulmonalen Blutflusses verkraften, ohne dass der pulmonalarterielle Wider- stand wesentlich ansteigt (1). Die pulmonale Hypertonie ist eine Er- krankung mit unterschiedlichen Ursachen, die sowohl mit einer Erhöhung des Flusses, als auch mit einer Zunahme des Wider- standes im pulmonalen Gefäßbett einhergehen können. Physiologi- scherweise ist der Lungenkreislauf ein Niederdrucksystem, dass grö- ßere Schwankungen des Blut- flusses ohne wesentliche Druck- schwankungen durch das Recruit- ment von weniger perfundierten Pulmonalgefäßen und die Dilata- tion stärker perfundierter Pulmo- nalgefäße auffängt (2).

Die pulmonale Hypertonie, un- abhängig von der Ätiologie ist zumindest teilweise auf einen rela- tiven Überschuss an endogenen Vasokonstriktoren (z. B. Endothe- lin und Angiotensin II) im Ver- hältnis zu endogenen Vasodilata- toren (z. B.. Stickstoffmonoxid (NO) und Prostazyklin) zurück- zuführen (3). D. h. bei der pulmonalen Hypertonie ist das diffizil ausbalancierte Verhältnis dieser gegenregulierenden Systeme, bei der dem Gefäßendothel die entscheidende Rolle in der Regula- tion des Gefäßtonus in den Pul- monalgefäßen zukommt, gestört (4). Hieraus ergeben sich die we- sentlichen neuen Behandlungs- ansätze, die darauf abzielen, die Dysfunktion des Gefäßendothels bei der akuten pulmonalen Hy- pertonie zu beheben.

Der Pulmonaliskreislauf ist die entscheidende Größe für die rechtsventrikuläre Nachlast und bestimmend für den rechtsventri- kulären Auswurf. Unabhängig von der Ätiologie hat die pulmonale Hypertonie einen Anstieg der Nachlast für den rechten Ventri- kel zur Folge. Der dünnwandige trapezförmige rechte Ventrikel verfügt über eine erhebliche

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vasodilators to treat pulmonary hypertension are nonselective and may induce arterial hypotension. This also applies to intravenously adminis- tered prostanoids. Inhaled NO in therapeutic doses selectively dilates the pulmonary vasculature without inducing systemic hypotension. To prevent a rebound phenomenon, inhaled NO therapy has to be slowly weaned. To date NO inhalation is only approved for the treatment of persistent pulmonary hypertension in newborns. For all other indications NO therapy is only possible as “off-label use”. To account for the individually different response to inhaled NO, dose titration is recom- mended with doses of 10–50 ppm NO to lower pulmonary arterial pressures. Inhaled NO has been successfully used for all indications in the treatment of acute pulmonary hypertension following cardiosurgical in- terventions. It has proved to be especially effective after implantation of left ventricular assist devices and following heart and lung transplanta- tions. As an alternative therapy, inhalation of aerosolized prostanoids similar to inhaled NO selectively decreases pulmonary arterial pressures, but is still awaiting medical approval. In the future endothelin- receptor antagonists will be available to treat pulmonary hypertension;

they are presently being evaluated in extensive clinical trials. On the ba- sis of the published data, endothelin antagonists are effective in the treatment of moderate to severe pulmonary hypertension, but their future role still has to be determined in further studies. Supportive therapeutic measures in acute pulmonary hypertension are the use of 100%

oxygen, moderate hyperventilation and correction of acidosis.

If right ventricular failure presents with a low cardiac output syndrome, implantation of an intraaortic balloon pump has to be consid- ered to improve coronary perfusion. In refractive pulmonary hypertension and frank right ventricular failure implantation of a right ventricular assist device remains the last resort for treatment. The incidence of right ventricular failure due to pulmonary hypertension is decreasing, since many centres routinely use inhaled NO following heart transplan- tations and implantation of left ventricular assist devices.

n Schlüsselwörter Akute pulmonale Hypertonie – Rechtsherzversagen n Key words Acute pulmonary hypertension – right ventricular failure

Compliance und ist somit in der Lage, eine beträchtliche Volumen- belastung zu tolerieren (5). Hin- gegen verfügt der rechte Ventrikel nur über geringe kontraktile Re- serven und Adaptationsmechanis- men, um einen akuten Anstieg des pulmonalvaskulären Wider- stands zu verkraften (6). Eine akute pulmonale Hypertonie führt dann zu einer hämodynamischen Beeinträchtigung, wenn sie eine Dysfunktion bis hin zum Ver- sagen des rechten Ventrikels auslöst. Inwieweit eine akute pulmonale Hypertonie behandlungs- bedürftig ist, hängt also entschei-

dend von der Funktion des rechten Ventrikels unter den Bedingungen eines akuten Anstiegs der rechts- ventrikulären Nachlast ab. Hieraus ergeben sich therapeutische Impli- kationen zur Unterstützung der rechtsventrikulären Funktion.

Die Ätiologie einer akuten pulmonalen Hypertonie mit Insuffi- zienz des rechten Ventrikels kann von einer massiven Lungenembo- lie über inflammatorische Ursa- chen wie eine Sepsis oder Reper- fusion bis hin zu einem Rechts- herzversagen nach kardiopulmonalem Bypass reichen. Ein Rechtsherzversagen ist dabei im-

mer Folge einer Zunahme der rechtsventrikulären Nachlast in- folge einer pulmonalvaskulären Obstruktion. Ein Rechtsherzver- sagen kann akut wie z. B. bei einer Lungenembolie auftreten. Zu- meist handelt es sich jedoch um die Aggravation einer vorbeste- henden pulmonalen Hypertonie bei kritischen Krankheitszustän- den (z. B. eine hypoxische pulmonale Vasokonstriktion bei COPD) oder z. B. in der Kardiochirurgie nach kardiopulmonalem Bypass.

Die akute Zunahme der rechts- ventrikulären Nachlast oder die akute weitere Zunahme einer chronischen Druckbelastung führt zu einem Anstieg des rechtsven- trikulären enddiastolischen Volu- mens und einer Abnahme der rechtsventrikulären Auswurffrak- tion. Ein Rechtsherzversagen kann aufgrund der schlechten linksventrikulären Füllung eine Abnahme des linksventrikulären enddiastolischen Volumens mit Shift des interventrikulären Sep- tums nach links, bei Ballonierung des rechten Ventrikels, zur Folge haben. Das linksventrikuläre Schlagvolumen und das Herz- minutenvolumen können weiter absinken, und ein low-cardiac- output-Syndrom mit Hypotension und Schock resultieren.

Es versteht sich, dass unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Ätiologie einer akuten pulmonalen Hypertonie eine kausale Therapie (z. B. bei der massiven Lungenembolie) angezeigt ist, die nicht Gegenstand dieser Übersicht ist. Bzgl. der Therapie einer akuten pulmonalen Hypertonie beschrän- ken sich die weiteren Ausführun- gen auf die symptomatischen Be- handlungsansätze. Diese sind eine Optimierung der rechtsventrikulä- ren Vorlast, eine Steigerung der Kontraktilität, die Senkung der rechtsventrikulären Nachlast, die Verbesserung der koronaren Per- fusion und die mechanische Kreis- laufunterstützung einschließlich rechtsventrikulärer Assist Devices.

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Ziel der Therapie ist es ein low-cardiac-output-Syndrom zu verhindern. Es gilt den erhöhten pulmonalvaskulären Widerstand zu reduzieren, die myokardiale Sauerstoffzufuhr zu verbessern und den myokardialen Sauerstoff- verbrauch zu senken, eine adä- quate Vorlast sicherzustellen und den koronaren Perfusionsdruck durch einen ausreichenden Aor- tendruck aufrechtzuerhalten. Ar- rhythmien und AV-Überleitungs- störungen sind adäquat zu thera- pieren, um das Schlagvolumen und eine ausreichende Herzfre- quenz sicherzustellen.

Optimierung

der rechtsventrikulären Vorlast

Günstige hämodynamische Effekte einer Volumentherapie zur Verbes- serung der rechtsventrikulären Vorlast bei akuter pulmonaler Hy- pertonie wurden beschrieben (7).

Allerdings sind einer Volumenthe- rapie dabei enge Grenzen gesetzt.

Die Verabreichung von Volumen ist dann indiziert, wenn sich durch eine stärkere Vordehnung des rechten Ventrikels eine Aus- schöpfung der Vorlastreserve erreichen lässt. Die Volumentherapie erfolgt unter der Vorstellung, dass dabei das rechtsventrikuläre end- diastolische Volumen ansteigt, und sich über den Frank-Starling- Mechanismus das Herzminutenvo- lumen steigern lässt. Viele tier- experimentelle Studien bei akuter pulmonaler Hypertonie haben aber eine Verschlechterung der Hämodynamik gezeigt. Die hämo- dynamischen Auswirkungen der Volumentherapie hängen vom Vo- lumenstatus und der Einschrän- kung der rechtsventrikulären Funktion unter der akuten Wider- standszunahme im pulmonalen Kreislauf ab. Der individuelle Vo- lumenbedarf eines Patienten lässt sich letztlich nur durch eine Volu- menbelastung klären, die unter en-

gem hämodynamischen Monito- ring erfolgen sollte. Wenn unter Volumengabe lediglich der rechtsatriale Füllungsdruck ansteigt ohne Zunahme des Herzminutenvo- lumens ist eine weitere Volumen- therapie sicher nicht indiziert.

Bzgl. des angestrebten zentral- venösen Drucks kann als Orientie- rung dienen, dass eine Volumen- gabe bei einem ZVD unter 10 mmHg indiziert ist, und ein ZVD bis 15 mmHg sinnvoll sein kann. Eine Volumentherapie ist nicht indiziert, wenn bei hohem Füllungsdruck rechts und niedrigem Herzminutenvolumen bereits eine systemische arterielle Hypotension vorliegt.

Steigerung der Kontraktilität

Patienten mit einer akuten pulmonalen Hypertonie und konsekutiver rechtsventrikulärer Dys- funktion bedürfen einer positiv inotropen Therapie zur Verbes- serung der myokardialen Kon- traktilität. An Katecholaminen kommen Dopamin, Dobutamin und Adrenalin zum Einsatz. Bei Patienten mit einem niedrigen Cardiac Index, aber normalem systemischen Blutdruck sind zu- nächst Dopamin und Dobutamin angezeigt (8). Dobutamin ist aufgrund seiner überwiegenden b-agonistischen Wirkung bei nur minimaler a-agonistischer Aktivi- tät von Vorteil, wenn keine vaso- konstriktiven Effekte erwünscht sind (9). Da der peripher vasodilatierende Effekt von Dobutamin zu einem Blutdruckabfall führen kann, ist bei kritischem arteriellen Systemdruck Vorsicht gebo- ten. Bei Patienten mit systemischer Hypotension bei low-cardiac-output-Syndrom ist unter Berücksichtigung der rechtsven- trikulären Vorlast (ggf. vorher optimieren) eine Therapie mit Adrenalin erforderlich, um einen ausreichenden Cardiac Index und

Perfusionsdruck sicherzustellen (10). Katecholamine erhöhen den myokardialen Sauerstoffver- brauch, wirken arrhythmogen und führen bei längerer Anwen- dung zu einer Tachyphylaxie. In höheren Dosierungen wird der positiv inotrope Effekt von Dopa- min und Adrenalin durch eine dosisabhängige Vasokonstriktion auch in der pulmonalen Strom- bahn konterkariert.

Eine sinnvolle Ergänzung zu der Therapie mit Katecholaminen stellt der Einsatz von Phospho- diesterase-III-Inhibitoren dar, wie z. B. von Enoximone und Milrino- ne. Dieser Substanzklasse ist sowohl eine positiv inotrope Wir- kung als auch ein relaxierender Effekt auf die glatte Gefäßmusku- latur zueigen. Der über cAMP vermittelte pharmakologische Ef- fekt, der zu einem Anstieg der in- trazellulären cGMP-Konzentration führt, ist unabhängig von der Adrenozeptoren-Aktivität und zir- kulierenden Katecholaminspie- geln. Die Wirkung von Phospho- diesterase-III-Inhibitoren beruht daher nicht auf einer Stimulation von b-Rezeptoren, die unter län- gerer Katecholamintherapie oder bei der Herzinsuffizienz downre- guliert oder desensibilisiert sein können (11). Die Kombination von b-Agonisten und Phospho- diesterase-III-Inhibitoren führt über zwei unabhängige Mechanis- men zu einem Anstieg der cAMP- Spiegel und synergistischen hä- modynamischen Effekten. Dass Phosphodiesterase-III-Inhibitoren den myokardialen Sauerstoffver- brauch nicht erhöhen wird auf den gleichzeitigen nachlastsen- kenden Effekt zurückgeführt. Hie- raus ergibt sich auch die poten- zielle Nebenwirkung eines arteriellen Blutdruckabfalls, die bei Patienten mit akuter pulmonaler Hypertonie und Rechtsherzver- sagen mit systemischer Hypoten- sion rasch zum Unterschreiten eines kritischen Sytemdrucks führen kann. Daher kommt der

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Einsatz von Phosphodiesterase- III-Inhibitoren in dieser Situation gar nicht oder nur unter größter Vorsicht in Betracht, zumal der Effekt, wenn er einmal eingetre- ten ist, aufgrund der langen Halb- wertzeit dieser Substanzgruppe, lange persistiert.

Als ein weiterer Vorteil wird den Phosphodiesterase-III-Inhibi- toren auch ein pulmonal vasodila- tierender Effekt zugeschrieben, mit hämodynamisch günstigen Auswirkungen bei pulmonaler Hypertonie und Rechtsherzbelas- tung (12).

Reduktion der

rechtsventrikulären Nachlast

Die pulmonalarteriellen Drucke hängen entscheidend von der rechtsventrikulären Funktion ab.

Bei einer akuten pulmonalen Hy- pertonie kann der nicht adaptier- te rechte Ventrikel maximale Dru- cke von 45–50 mmHg aufbringen.

Ein weiterer Druckanstieg ist nicht möglich, sondern führt zu einem progredienten Rechtsherz- versagen mit Abfall des Cardiac Index und low-cardiac-output- Syndrom. Wenn sich eine pulmonale Hypertonie langsam ent- wickelt und der rechte Ventrikel Gelegenheit hat zu hypertrophie- ren, können wesentlich höhere pulmonalarterielle Drucke gene- riert werden. Umgekehrt können bei einem versagenden rechten Ventrikel die gemessenen pulmonalarteriellen Drucke relativ nied- rig sein, obwohl der pulmonalvas- kuläre Widerstand hoch ist.

Entscheidend in der Behand- lung der akuten pulmonalen Hy- pertonie ist es die pulmonalarteriellen Drucke zu senken und somit die rechtsventrikuläre Nach- last zu reduzieren (4).

Therapeutisches Ziel ist eine Dilatation der Pulmonalgefäße und Senkung des pulmonalvasku- lären Widerstandes ohne Abnah-

me des arteriellen systemischen Blutdrucks und ohne Vermin- derung der koronaren Perfusion.

Dass ein Blutdruckabfall unter Vasodilatantientherapie bei pulmonaler Hypertonie deletäre hä- modynamische Auswirkungen nach sich ziehen kann, ist schon lange bekannt (13). Mit Ausnah- me der inhalativen Stickoxid- (NO)-Therapie sind alle anderen systemisch eingesetzten Substan- zen die verabreicht werden, um einen erhöhten pulmonalvaskulä- ren Widerstand und eine pulmonale Hypertonie zu behandeln, nichtselektive Vasodilatatoren, und können eine arterielle Hypo- tension induzieren.

So führen organische Nitrate zwar zu einer pulmonalen Vaso- dilatation, aber in den dafür erforderlichen Dosierungen auch zu einem systemischen Blutdruck- abfall und können zudem über ein pulmonales Ventilations-Per- fusions-Mismatch eine Hypoxie aggravieren (14, 15).

Gleiches trifft für die physiolo- gisch auftretenden Prostanoide Prostaglandin E1 und I2 zu, die eine Halbwertzeit von nur weni- gen Minuten haben und die als Prostazyklin und Epoprostenol therapeutisch eingesetzt werden, sowie das Derivat Iloprost, das mit ca. 30 Minuten über eine wesentlich längere Halbwertzeit verfügt. Die Prostanoide sind po- tente pulmonale Vasodilatatoren, die intravenös verabreicht auch zu einer simultanen Abnahme des systemischen Gefäßwiderstandes führen, was ihren klinischen Ein- satz erheblich einschränkt (16).

Untersucht wurden Prostanoide z. B. bei pulmonaler Hypertonie während und nach Herztrans- plantation, und ein Abfall des pulmonalarteriellen Widerstandes mit Entlastung des rechten Ven- trikels wurde nachgewiesen (17, 18). Ein Vergleich von Nitroglyce- rin, Nitroprussid und Prosta- zyklin zeigte, dass der pulmonal vasodilatierende Effekt von Pro-

stazyklin ausgeprägter war als der von Nitroglycerin, aber vergleich- bar mit Nitroprussid. Die systemische Vasodilatation durch Pro- stazyklin war jedoch deutlicher als die durch Nitroglycerin und Nitroprussid. Im Endeffekt war die Wirkung von Prostazyklin nicht pulmonalselektiver als die von Nitroprussid, aber im Ver- gleich mit den organischen Nitro- verbindungen war Prostazyklin der wirksamste systemische Vaso- dilatator. Im Unterschied zu Ni- troprussid und Prostazyklin wurde nur unter NO-Inhalation eine pulmonalselektive Vasodilatation nachgewiesen, und NO war die einzige Substanz, bei deren Ver- abreichung kein Vasopressor eingesetzt werden musste, um den arteriellen Blutdruck anzuheben (19, 20).

Auch Adenosin ist als pulmonaler Vasodilatator mit sehr kurzer Halbwertzeit wirksam, und findet in der Evaluation von Transplanta- tionskandidaten mit pulmonaler Hypertonie Verwendung, wo Ade- nosin ebenso wie die Prostanoide und NO in einigen Zentren Be- standteil von präoperativen Pro- tokollen ist, um die Reversibilität einer pulmonalen Hypertonie pharmakologisch zu testen. Der vasodilatierende Effekt von Ade- nosin wird durch membranständi- ge A2-Rezeptoren auf glatten Ge- fäßmuskelzellen vermittelt, und führt über eine Aktivierung der Adenylatzyklase zu einem cAMP- Anstieg. Adenosin wird bei der Lungenpassage durch die Adeno- sindeaminase inaktiviert. Infun- diert in einer Dosierung von 50lg/kg/min führte Adenosin zu einem Abfall der pulmonalarteriellen Drucke, ohne eine systemische Vasodilatation zu induzieren (21).

In höheren Dosierungen von 70–100lg/kg/min wurde jedoch sehr wohl eine systemische Vaso- dilatation beobachtet (22). Unter Adenosin-Infusion wurde auch über einen Anstieg des pulmonal- kapillären Verschlussdrucks mit

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dem Risiko eines akuten Lungen- ödems berichtet. Bislang hat die Therapie der akuten pulmonalen Hypertonie mit Adenosin aus den oben genannten Gründen noch keinen Eingang in therapeutische Konzepte gefunden.

Die Synthese von NO erfolgt durch Oxidation aus der Amino- säure L-Arginin. NO wird als frei- es Radikal unter anderem aus vaskulären Endothelzellen freige- setzt und ist ein potenter endoge- ner Vasodilatator. Das im Gefäß- endothel generierte NO diffundiert zu benachbarten glatten Ge- fäßmuskelzellen und führt über einen intrazellulären Anstieg der cGMP-Spiegel zu einer Gefäßrela- xation (23).

Die inhalative Verabreichung von NO in therapeutischen Dosie- rungen hat eine selektive pulmo- nalvaskuläre Dilatation zur Folge, ohne eine systemische Hypotensi- on zu verursachen. Die physiolo- gischen Voraussetzungen für die pulmonale Selektivität sind die inhalative Verabreichung, die kur- ze Halbwertzeit im Bereich von Sekunden und die hohe Affinität von NO zu Hämoglobin, wodurch NO desaktiviert wird (24). Das in die Alveolen inhalierte NO pas- siert die alveolo-kapilläre Mem- bran per diffusionem und rela- xiert die glatte Gefäßmuskulatur der Pulmonalgefäße. Eine systemische Vasodilatation bleibt aus, da NO, das in das Lumen perfundierter Gefäße diffundiert, durch Bindung an Hämoglobin rasch desaktiviert wird. Da der vasodilatierende Effekt von NO sich auf die ventilierten Lungenareale be- schränkt, und somit Pulmonalge- fäße nur in gut belüfteten Berei- chen der Lunge erweitert werden, verringert sich zusätzlich der in- trapulmonale Shunt, und bei hypoxischen Zuständen verbessert sich die Oxygenierung (25). Bei abrupter Unterbrechung der NO- Inhalation endet der vasodilatierende Effekt von NO aufgrund der kurzen Halbwertzeit von

cGMP von weniger als einer Minute genauso schnell wie er eintritt, d. h. die pharmakologischen Effekte sistieren praktisch mit Beendigung der NO-Zufuhr (23).

An potenziell toxischen Effek- ten und Nebenwirkungen wurde die Bildung toxischer Stickoxyde wie das NO2, die Methämoglobin- bildung und eine Verlängerung der Blutungszeit durch eine Thrombozyteninhibition beschrieben. Die Bildung von toxischen Stickoxyden ist abhängig von der verabreichten NO-Dosis sowie der Kontaktzeit mit Sauer- stoff und steigt exponentiell mit der inspiratorischen Sauerstoff- konzentration (26). Eine toxische Methämoglobinämie tritt in den therapeutisch verwendeten Dosie- rungen von NO praktisch nicht auf, und der Verdacht einer er- höhten Blutungsneigung fand sich in der klinischen Anwendung nicht bestätigt. Die in der Litera- tur beschriebene Inzidenz an Ne- benwirkungen ist insgesamt ge- ring, und in zahlreichen kontrollierten Studien war ein Therapie- abbruch aufgrund von Nebenwir- kungen auch bei längerer Anwen- dung fast nie erforderlich (27).

Eine potenziell vital bedrohliche Komplikation kann sich aus einer abrupten Unterbrechung der NO- Zufuhr ergeben, die zu einer dra- matischen Verschlechterung des Gasaustauschs und zu einem hä- modynamischen Kollaps führen kann (28). Diese Rebound-Phäno- mene sind aus der klinischen An- wendung gut bekannt, und legen nahe, dass die inhalative NO- Therapie ausschleichend beendet werden sollte und bei einem Ge- rätedefekt mit Ausfall der NO-Zu- fuhr ein Ersatzgerät rasch verfüg- bar sein muss. Zur klinischen An- wendung von NO wird eine pa- tientennahe kontrollierte Zumi- schung des Gases, ein engmaschi- ges Monitoring, der Einsatz mini- mal effektiver Dosierungen und die Vermeidung einer vermehrten

Bildung von toxischen Stickoxy- den international empfohlen (29).

Die inhalative NO-Therapie wird zunehmend häufiger eingesetzt, um ein pulmonales Ver- sagen oder eine pulmonale Hypertonie mit konsekutivem Rechtsherzversagen zu behandeln.

Bislang ist die NO-Inhalation nur für die Indikation der persistierenden pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN) zugelassen. Für diese Behandlungs- indikation wurde ein Abfall der pulmonalarteriellen Drucke und eine Verbesserung der Oxygenie- rung unter NO-Therapie doku- mentiert und der Einsatz einer ECMO war seltener erforderlich (30, 31). Für alle anderen Indika- tionen ist der Einsatz einer NO- Therapie nur als „off-label use“

möglich.

Die erforderlichen NO-Dosie- rungen sind in der Regel zur Behandlung einer pulmonalen Hypertonie höher als zur Thera- pie des Adult-respiratory-distress- Syndrom (ARDS). Da die An- sprechbarkeit auf inhaliertes NO von Patient zu Patient deutlich unterschiedlich ist, ist eine intraindividuelle Dosistitration sinnvoll, um einen optimalen Behand- lungseffekt mit der geringst mög- lichen Dosierung zu erzielen. Mit hämodynamischen Effekten ist ab 10 ppm NO zu rechnen, und zur effektiven Senkung der pulmonalarteriellen Drucke können Dosie- rungen bis zu 50 ppm NO erforderlich sein. Ein dosisabhängiger Effekt wurde beschrieben.

Die inhalative Therapie mit NO kann den pulmonalen Hyper- tonus bei Krankheitsbildern un- terschiedlicher Ätiologie senken, z. B. bei hypoxischer Vasokon- striktion (32), chronisch obstruk- tiver Lungenerkrankung (COPD) (33), ARDS (25), primär pulmonaler Hypertonie (34), angebore- nen Herzerkrankungen (35) und Mitralklappenerkrankungen (36).

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz führte die inha-

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lative NO-Therapie zu einem Ab- fall des pulmonalvaskulären Wi- derstandes, wobei der Ausgangs- wert des pulmonalvaskulären Wi- derstandes ein Prediktor für den zu erwartenden maximalen Effekt auf den pulmonalen Gefäßwider- stand war (37).

Eine inhalative NO-Therapie wurde erfolgreich für alle Indika- tionen, die postoperativ nach kardiochirurgischen Eingriffen mit einer behandlungsbedürftigen akuten pulmonalen Hypertonie einhergehen, eingesetzt (38, 39).

Eine akute pulmonale Hypertonie mit Anstieg des pulmonalvaskulä- ren Widerstandes nach kardiopulmonalem Bypass ist besonders häufig mit einem schweren akuten Rechtsherzversagen assoziiert.

Die Inzidenz nach kardiochirurgischen Eingriffen ist bei Implanta- tion eines linksventrikulären As- sist Device am höchsten (> 20%), gefolgt von orthotopen Herztrans- plantationen (> 10%) (40, 41). Die klinischen Effekte einer inhalativen NO-Zufuhr wurden bei Pa- tienten untersucht, die nach Im- plantation eines linksventrikulä- ren Assist Device bei pulmonaler Hypertonie eine rechtsventrikulä- re Dysfunktion mit postoperati- vem low-cardiac output-Syndrom entwickelten. Im Rahmen einer Dosistitration von 5–40 ppm NO nahmen die pulmonalarteriellen Drucke und der pulmonalvaskulä- re Widerstand dosisabhängig ab, während der Cardiac-Index dosis- abhängig zunahm, ohne dass eine systemische Hypotension auftrat.

Unter Dauerverabreichung von NO zeigte sich eine weitere hä- modynamische Verbesserung, die es erlaubte, die Katecholaminthe- rapie sukzessive zu reduzieren und die inhalative NO-Therapie auszuschleichen. Auch nach Be- endigung der NO-Therapie trat keine hämodynamische Ver- schlechterung auf, und der pul- monalvaskuläre Widerstand blieb deutlich unter den Ausgangswer- ten vor NO-Therapie (42). Ähn-

lich effektiv war eine inhalative NO-Therapie nach Herz- und Lungentransplantation (43–45).

Eine inhalative NO-Therapie führte bei pulmonaler Hypertonie nach Herztransplantation zu einer selektiven Reduktion des pulmo- nalvaskulären Widerstandes und Verbesserung des rechtsventriku- lären Schlagvolumens, und verringerte auch die Inzidenz einer postoperativen rechtsventrikulä- ren Dysfunktion (46). Es wurde daher vorgeschlagen, dass eine NO-Therapie bei pulmonaler Hy- pertonie unmittelbar nach Herz- transplantation eingeleitet werden sollte, um ein Rechtsherzversagen zu verhindern (47). Bei bekannter ausgeprägter pulmonaler Hyper- tonie wird teilweise bereits nach Narkoseeinleitung und Intubation zur „Konditionierung“ des pulmonalen Gefäßbetts mit einer NO-Therapie bei Herztransplanta- tionen begonnen, die dann wäh- rend des kardiopulmonalen By- pass unterbrochen, und zum Ab- gang von der extrakorporalen Zir- kulation wieder fortgeführt wird (41). Nach Lungentransplantation erwies sich die inhalative Gabe von NO in Einzelfällen als lebens- rettende Maßnahme zur Behand- lung eines schwersten Reperfusi- onsödems (48). Der prophylakti- sche Einsatz einer NO-Inhalation verringerte zudem den Reperfusi- onsschaden nach Lungentrans- plantation (49). Einige Zentren sind daher dazu übergegangen, die inhalative NO-Therapie postoperativ prophylaktisch nach Im- plantation eines linksventrikulä- ren Assist Device und nach Transplantation thorakaler Organe einzusetzen (50).

Eine Alternative zu der NO- Therapie stellt die inhalative Ver- abreichung von Prostanoiden dar, die sich über Jet- oder Ultra- schallvernebler als Aerosol ver- abreichen lassen. So wurde im tierexperimentellen Modell einer hypoxischen pulmonalen Hyper- tonie nachgewiesen, dass Prosta-

zyklin ähnlich wie inhaliertes NO die pulmonalarteriellen Drucke selektiv senkt (51, 52). In klinischen Studien wurde der pulmonalselektive Effekt von Prosta- zyklin bei ARDS, nach kardiochirurgischen Eingriffen und bei der pharmakologischen Austestung der Reversibilität einer pulmonalen Hypertonie vor Transplantati- on intrathorakaler Organe bestä- tigt. Die inhalative Verabreichung von 10lg/mL Prostazyklin zeigte dabei eine vergleichbare akute Wirkung wie 40 ppm NO bezüg- lich des pulmonal vasodilatieren- den Effekts (53). Die Inhalation von Prostazyklin wurde auch als eine therapeutische Alternative zu einer NO-Beatmung bei Reper- fusionsschaden nach Lungen- transplantation beschrieben (54).

Iloprost wurde erfolgreich in der Langzeittherapie der primären pulmonalen Hypertonie eingesetzt (55). Die inhalative Verabreichung von Prostanoiden ist bislang klinisch nicht zugelassen. Eine arterielle Hypotension ist bei Anwen- dung hoher Dosierungen mög- lich, wenn durch Resorption ausreichende Konzentrationen in der systemischen Zirkulation erreicht werden. Toxische Nebenwirkun- gen wurden bisher keine bekannt.

Deutlich erhöhte Endothelin- 1-Plasmaspiegel wurden bei Pa- tienten mit primärer und sekundä- rer pulmonaler Hypertonie gefunden (56). Eine vermehrte Expressi- on von Endothelin-1 wurde in der Lunge von Patienten mit pulmonaler Hypertonie nachgewiesen (57).

Inzwischen haben eine Reihe von Studien gezeigt, dass Endothelin-1 wegen seiner mitogenen und vaso- konstriktorischen Eigenschaften bzgl. des Pathomechanismus der pulmonalarteriellen Hypertonie eine Rolle spielt (58). Endothelin-1 kann den pulmonalvaskulären Wi- derstand erhöhen und zu einer pulmonalvaskulären Hypertrophie führen, was darauf schließen lässt, dass die lokale Produktion von En- dothelin-1 in der Lunge mit den

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pathologischen vaskulären Verän- derungen bei einer pulmonalen Hypertonie assoziiert ist (57). Auf- grund dieser pulmonalvaskulären Effekte und da die Produktion und die Clearance von ET-1 über- wiegend in der pulmonalen Zirku- lation stattfindet (59), stellen En- dothelin-Rezeptorantagonisten eine neue therapeutische Option in der Behandlung der pulmonalen Hypertonie dar. Diese Substanzen befinden sich noch in der Ent- wicklungsphase, sind aber tierexperimentell und klinisch evalu- iert worden. Es sind zwei Sub- typen von Endothelinrezeptoren bekannt, ETAund ETB. ETA-Rezep- toren befinden sich auf glatten Ge- fäßmuskelzellen und wirken vaso- konstriktorisch und mitogen. ETB- Rezeptoren sind auf vaskulären Endothelzellen exprimiert und wirken vasodilatatorisch. Durch die Verfügbarkeit von nichtselekti- ven Endothelin-Rezeptorantago- nisten (z. B. Bosentan) und spezi- fischen ETA- bzw. ETB-Rezeptor- antagonisten wird sich die Rolle der Endothelin-Rezeptorsubtypen näher klären lassen und es eröff- nen sich neue therapeutische Per- spektiven (60). Hinsichtlich der Ef- fektivität und der oralen Bio- verfügbarkeit scheinen Endothe- linantagonisten in der Behandlung von Patienten mit moderater bis schwerer pulmonaler Hypertonie vielversprechend zu sein. So wurde tierexperimentell durch Endothe- linantagonisten eine signifikante Reduktion der pulmonalen Hyper- tonie und der rechtsventrikulären Hypertrophie sowie eine Verlänge- rung des Überlebens gezeigt (61).

In einer klinischen Studie mit 32 Patienten wurde Bosentan, ein per- oral verfügbarer nichtselektiver Endothelinantagonist mit Wir- kung auf ETA- und ETB-Rezep- toren, hinsichtlich der Effekte auf die körperliche Belastbarkeit, die kardiopulmonale Hämodynamik sowie auf die Sicherheit und Ver- träglichkeit untersucht. Die Ergeb- nisse dieser doppelblind, placebo-

kontrollierten Untersuchung zeig- ten, dass die perorale Gabe von Bosentan (62,5 mg zweimal täglich über 4 Wochen, dann 125 mg zweimal täglich für mindestens 12 Wo- chen) die körperliche Belastbarkeit und die Hämodynamik bei Patien- ten mit pulmonaler Hypertonie verbessert. Die Wirkung von Bo- sentan auf die pulmonale Hämo- dynamik zeigte sich an einer Ab- nahme des pulmonalvaskulären Widerstandes, des mittleren pulmonalarteriellen Druckes und des zentralvenösen Druckes, ohne sig- nifikanten Abfall des systemischen arteriellen Blutdrucks. Die verab- reichte Dosis von Bosentan wurde in der klinischen Anwendung gut toleriert (62). Die Ergebnisse dieser und anderer Studien lassen vermuten, dass in absehbarer Zu- kunft die klinische Anwendung von Endothelinantagonisten in der Behandlung der pulmonalen Hypertonie Eingang in therapeutische Strategien finden wird. Es sind jedoch weitere Untersuchun- gen notwendig, um den Stellen- wert von Endothelinantagonisten als neue therapeutische Option ge- nauer zu definieren.

Eine perioperative Zunahme des pulmonalvaskulären Wider- stands nach kardiopulmonalem Bypass wurde in mehreren Studi- en durch einen Anstieg der Plas- maspiegel von Endothelin-1 er- klärt, sodass der Einsatz von En- dothelinantagonisten auch in der Behandlung der akuten pulmonalen Hypertonie nach kardiochirurgischen Eingriffen nahe liegt (63).

Es ist schon lange bekannt, dass die Verabreichung von 100%

Sauerstoff zu einer Abnahme des pulmonalvaskulären Widerstandes führt, und umgekehrt eine Hypo- xämie mit einer pulmonalen Va- sokonstriktion einhergeht. Die Gabe von 100% Sauerstoff ist auch in präoperative Protokolle integriert, um die Reversibilität einer pulmonalen Hypertonie zu prüfen. Die kontinuierliche Sauer-

stofftherapie wird erfolgreich als pulmonaler Vasodilatator bei pulmonaler Hypertonie und hypoxä- mischen Zuständen eingesetzt. Es konnte jetzt gezeigt werden, dass die akute Verabreichung von 100% Sauerstoff unabhängig von Ausgangsoxygenierung und -Hä- modynamik den mittleren pulmonalarteriellen Druck und den pulmonalvaskulären Widerstand senkt und den Cardiac-Index stei- gert (64). Ob die günstigen akuten hämodynamischen Effekte auch länger anhalten ist bislang unklar. Immerhin ist aber in der Behandlung der akuten pulmonalen Hypertonie die passagere Ver- abreichung von 100% Sauerstoff als eine der ersten Maßnahmen zu betrachten.

Umgekehrt haben eine Hyper- kapnie und Azidose eine Zunah- me des pulmonalvaskulären Wi- derstandes zur Folge und können eine pulmonale Hypertonie aggravieren. Nach Korrektur kon- genitaler Vitien mit postoperativ akuter Zunahme einer pulmonalen Hypertonie wird die Hyper- ventilation, um den pCO2 zu reduzieren, seit Jahren erfolgreich therapeutisch zur Senkung der pulmonalarteriellen Drucke eingesetzt (65). Es sollte daher bei der Behandlung der akuten pulmonalen Hypertonie auch im Er- wachsenenbereich ein etwas er- niedrigter pCO2 auf dem Wege einer moderaten Hyperventilation angestrebt werden, und auf einen ausgeglichenen Säure-Basen- Haushalt geachtet werden.

Verbesserung der koronaren Perfusion

Hat ein akuter Anstieg des pul- monalvaskulären Widerstandes ein Rechtsherzversagen mit low- cardiac-output-Syndrom zur Fol- ge, ist die Implantation einer intraaortalen Ballonpumpe in Erwä-

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gung zu ziehen. Obwohl die intraaortale Gegenpulsation die rechtsventrikuläre Funktion nicht direkt unterstützt und daher pri- mär bei einem akuten Linksherz- versagen eingesetzt wird, so lassen sich günstige hämodyna- mische Effekte mit einer Steige- rung des Herzminutenvolumens auch bei akuter hämodynamisch wirksamer Rechtsherzbelastung nachweisen. Dies wird durch eine Verbesserung des koronaren Per- fusionsdrucks erklärt (66). Dane- ben kann bei Patienten im Schock mit bereits zusätzlich kompromit- tierter linksventrikulärer Funk- tion eine Nachlastsenkung durch die intraaortale Ballonpumpe potenziell zu einer Verbesserung des Auswurfs des linken Ventrikels führen (67). Die pulmonalarterielle Implantation einer Ballonpum- pe hat sich nicht durchgesetzt und ist heute nur noch von his- torischem Interesse (68).

Die Verabreichung von Vaso- konstriktoren um den Perfusions- druck anzuheben ist in der Regel nicht indiziert, da neben dem systemischen auch der pulmonal- vaskuläre Widerstand ansteigt.

Daher ist mit einer Zunahme des pulmonalarteriellen Druckes mit ggfls. deletären Auswirkungen auf die Rechtsherzfunktion zu rechnen, trotz Steigerung des systemischen und koronaren Perfusions- drucks (69). Die passagere Ver- abreichung von Noradrenalin, das a- undb1-mimetische Effekte auf- weist, kann im Ausnahmefall bei Patienten mit pulmonaler Hyper- tonie erfolgen, wenn ein Rechts- herzversagen mit systemischer Hypotension und Schock vorliegt (70). Die Verabreichung von Nor- adrenalin über den linken Vorhof hat sich nicht bewährt, da die apostrophierte selektive Wirkung auf die systemische Zirkulation in der Praxis keine Bestätigung gefunden hat, einmal abgesehen von den Risiken einer linksatrialen Infusion nach kardiochirurgischen Eingriffen.

Mechanische Kreislaufunter- stützung mit Assist Devices

Bei einer therapierefraktären akuten pulmonalen Hypertonie mit konsekutivem Rechtsherzversagen bleibt als ultima ratio die Implan- tation eines rechtsventrikulären Assist Device. Seit in vielen Ein- richtungen nach kardiochirurgischen Eingriffen wie Herztrans- plantationen und Implantation von linksventrikulären Assist De- vices routinemäßig eine NO-Inha- lation eingesetzt wird ist die Inzi- denz eines Rechtsherzversagens aufgrund einer pulmonalen Hy- pertonie deutlich zurückgegan- gen. Die initialen Ergebnisse mit rechtsventrikulären Assist Devices bei einer therapierefraktären pulmonalen Hypertonie waren schlecht (71). Entscheidend ist neben einer ausreichenden Erfah- rung die rechtzeitige Implantati- on, bevor ein Multiorganversagen eingesetzt hat. Dies hat auch zu einer Verbesserung der Ergebnis- se geführt (72). Idealerweise sollte ein rechtsventrikuläres Assist De- vice implantiert werden, wenn sich eine progrediente rechtsven- trikuläre Dysfunktion trotz aller Maßnahmen zur Behandlung einer akuten pulmonalen Hyper- tonie abzeichnet, und die Unter- stützung sollte solange fortge- führt werden, bis sich eine Er- holung der rechtsventrikulären Funktion mit einer Reduktion der zentralvenösen und pulmonalarteriellen Drucke eingestellt hat (41).

Zusammenfassung und Procedere bei einer

akuten pulmonalen Hypertonie

Dem Gefäßendothel kommt eine entscheidende Rolle in der Regu- lation des Gefäßtonus in den Pul- monalgefäßen zu. Die pulmonale Hypertonie wird heute wesentlich durch eine Dysfunktion des Ge- fäßendothels in der pulmonalen

Zirkulation erklärt, die zumindest teilweise mit einer verminderten Freisetzung von NO und einer vermehrten Expression von Endo- thelin-1 einhergeht. Hieraus ergeben sich neue Therapieansätze, die endotheliale Dysfunktion bei der akuten pulmonalen Hyper- tonie zu beheben. Ob eine akute pulmonale Hypertonie behand- lungsbedürftig ist hängt wesentlich davon ab, inwieweit unter dem akuten Anstieg der rechts- ventrikulären Nachlast die rechts- ventrikuläre Funktion einge- schränkt ist. Da sich eine kausale Therapie auf wenige Fälle be- schränkt, erfolgt in der Regel die symptomatische Behandlung einer akuten pulmonalen Hyper- tonie. Hierunter wird eine Opti- mierung der rechtsventrikulären Vorlast, eine Steigerung der Kon- traktilität, die Senkung der rechtsventrikulären Nachlast, die Verbesserung der koronaren Per- fusion und die mechanische Kreislaufunterstützung einschließ- lich rechsventrikulärer Assist De- vices verstanden.

Die Verabreichung von Volu- men ist dann indiziert, wenn sich hierdurch eine Ausschöpfung der Vorlastreserve des rechten Ventri- kels erreichen lässt. Ein anzustre- bender ZVD von 10–15 mmHg kann als Orientierung dienen.

Steigt unter Volumengabe lediglich der rechtsatriale Füllungs- druck an, aber nicht das Herz- minutenvolumen, sollte von einer weiteren Volumengabe abgesehen werden; gleichfalls wenn bei hohem Füllungsdruck rechts und niedrigem Herzminutenvolumen bereits eine systemische Hypoten- sion vorliegt.

Bei einer rechtsventrikulären Dysfunktion aufgrund einer akuten pulmonalen Hypertonie ist eine positiv inotrope Therapie erforderlich. Bei normotensiven Patienten mit niedrigem Cardiac- Index sind Dopamin und Dobuta- min angezeigt. Bei Patienten mit systemischer Hypotension bei low-

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cardiac-output-Syndrom kommt Adrenalin zum Einsatz. Die Katecholamintherapie lässt sich durch Phosphodiesterase-III-Inhi- bitoren sinnvoll ergänzen mit synergistischen hämodynamischen Effekten. Bei hypotensiven Patien- ten sollten Phosphodiesterase-III- Inhibitoren nur unter größter Vor- sicht verabreicht werden, um einen weiteren Blutdruckabfall zu verhindern.

Entscheidend in der Behand- lung der akuten pulmonalen Hy- pertonie ist es die pulmonalarteriellen Drucke und die rechtsven- trikuläre Nachlast zu senken. Mit Ausnahme der inhalativen NO- Therapie sind alle systemisch verabreichten Substanzen, um eine pulmonale Hypertonie zu behandeln, nichtselektive Vasodilatato- ren, und können eine arterielle Hypotension induzieren. Dies trifft z. B. für die intravenöse The- rapie mit den Prostanoiden Pros- tazyklin, Epoprostenol und dem länger wirksamen Iloprost zu. Die inhalative Verabreichung von NO in therapeutischen Dosierungen hat eine selektive pulmonalvasku- läre Dilatation zur Folge, ohne eine systemische Hypotension zu verursachen. Da bei einer abrupten Unterbrechung der NO-Zu- fuhr Rebound-Phänomene auftreten können sollte die inhalative NO-Therapie ausschleichend beendet werden. Bislang ist die NO- Inhalation nur für die Indikation der persistierenden pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN) zugelassen. Für alle an-

deren Indikationen ist der Einsatz einer NO-Therapie nur als „off-label use“ möglich. Da die individuelle Ansprechbarkeit auf inhaliertes NO unterschiedlich ist, ist eine intraindividuelle Dosistitrati- on sinnvoll. Zur Senkung der pulmonalarteriellen Drucke können Dosierungen von 10–50 ppm NO erforderlich sein. Eine inhalative NO-Therapie wurde erfolgreich für alle Indikationen, die postoperativ nach kardiochirurgischen Eingriffen mit einer therapie- bedürftigen akuten pulmonalen Hypertonie einhergehen, eingesetzt. Besonders effektiv war eine inhalative NO-Therapie nach Im- plantation von linksventrikulären Assist Devices sowie nach Herz- und Lungentransplantationen, sodass einige Zentren dazu über- gegangen sind, die NO-Therapie für diese Indikationen postoperativ prophylaktisch einzusetzen.

Eine Alternative zu der NO- Therapie stellt die inhalative Ver- abreichung von Prostanoiden dar, die ähnlich wie inhaliertes NO die pulmonalarteriellen Drucke selektiv senken. Die inhalative Verabreichung von 10 lg/mL Pro- stazyklin soll z. B. eine vergleichbare akute Wirkung wie 40 ppm NO bezüglich des pulmonal vaso- dilatierenden Effekts haben. Die inhalative Verabreichung von Prostanoiden ist bislang klinisch nicht zugelassen.

Endothelin-Rezeptorantagonis- ten, befinden sich noch in der Ent- wicklungsphase, stellen aber eine künftige therapeutische Option in

der Behandlung der pulmonalen Hypertonie dar. Nach den vorläufi- gen Studienergebnissen scheinen Endothelinantagonisten therapeutisch bei moderater bis schwerer pulmonaler Hypertonie vielversprechend zu sein, wobei weitere Untersuchungen notwendig sind, um den therapeutischen Stellen- wert zu bestimmen.

Daneben ist bei der akuten pulmonalen Hypertonie die passagere Verabreichung von 100%

Sauerstoff eine der ersten Maß- nahmen, sowie eine moderate Hy- perventilation und Ausgleich einer Azidose.

Bei einem Rechtsherzversagen mit low-cardiac-output-Syndrom ist die Implantation einer intraaortalen Ballonpumpe in Erwä- gung zu ziehen, um die koronare Perfusion zu verbessern. Die passagere Verabreichung von Norad- renalin kann im Ausnahmefall erfolgen, um den Perfusionsdruck anzuheben, wenn ein Rechtsherz- versagen mit systemischer Hypo- tension und Schock vorliegt. Bei einer therapierefraktären akuten pulmonalen Hypertonie mit konsekutivem Rechtsherzversagen bleibt als ultima ratio die Implan- tation eines rechtsventrikulären Assist Device. Die Inzidenz eines Rechtsherzversagens aufgrund einer pulmonalen Hypertonie ist erheblich zurückgegangen, seit in vielen Einrichtungen nach Herz- transplantationen und Implantati- on von linksventrikulären Assist Devices routinemäßig eine NO Inhalation eingesetzt wird.

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Literatur

1. Harris P, Segel N, Bishop J (1968) The relationship between pressure and flow in the pulmonary circulation in normal subjects and in patients with chronic bronchitis and mitral stenosis. Cardiovasc Res 1:73–

83

2. Charms BL, Brofman BL, Elder JC, Kohn PM (1958) Unilateral pulmonary artery occlusion in man. II. Stu- dies in patients with chronic pulmonary disease J Thorac Surg 35:316–331 3. Leopore JJ, Bloch KD (2000) Nitric

oxide and pulmonary hypertension.

In: Loscalzo J, Vita JA (eds) Nitric oxide and the cardiovascular system.

Totowa: Humana Press, pp 247–271 4. Moraes DL, Colucci WS, Givertz MM

(2000) Secondary hypertension in chronic heart failure: the role of the endothelium in pathophysiology and management. Circulation 102:1718–

1723

5. Barnard D, Alpert JS (1987) Right ventricular function in health and disease. J Clin Invest 12:417–449 6. Abel FL, Waldhausen JA (1967) Ef-

fects of alterations in pulmonary vascular resistance on right ventricular function. J Thorac Cardiovasc Surg 54:886–894

7. Mercat A, Diehl JL, Meyer G, Teboul JL, Sors H (1999) Hemodynamic effects of fluid loading in acute mas- sive pulmonary embolism. Crit Care Med 27:540–544

8. Jardin F, Genevray B, Brun-Ney D, Margairaz A (1985) Dobutamin: a hemodynamic evaluation in pulmonary embolism shock. Crit Care Med 13:1009–1012

9. Vincent JL, Reuse C, Kahn RJ (1988) Effects on right ventricular function of a change from dopamine to dobutamine in critically ill patients. Crit Care Med 16:659–662

10. Boulain T, Lanotte R, Legras A, Perro- tin D (1993) Efficacy of epinephrine therapy in shock complicating pulmonary embolism. Chest 104:300–302 11. Colluci WS (1991) Cardiovascular effects of milrinone. Am Heart J 121:1945–1947

12. Chen EP, Bittner HB, Davis RD, van Trigt P (1998) Hemodynamic and inotropic effects of milrinone after heart transplantation in the setting of recipient pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant 17:669–678 13. Packer M, Greenberg B, Massie B,

Dash H (1982) Deleterious effects of hydralazine in patients with pulmonary hypertension New Engl J Med 306:1326–1331

14. Leier CV, Huss P, Magorien RD, Un- verferth DV (1983) Improved exercise capacity and differing arterial and venous tolerance during chronic iso- sorbide dinitrate therapy for conges- tive heart failure 67:817–822

15. Sibbald WJ, Driedger AA, McCallum D, Cunningham D, Cheung H (1986) Nitroprusside infusion does not improve biventricular performance in patients with acute hypoxaemic respiratory failure J Crit Care 1:197–203 16. Rajek A, Pernerstorfer T, Kastner J, Mares P, Grabenwoger M, Sessler DI, Grubhofer G, Hiesmayr M (2000) In- haled nitric oxide reduces pulmonary vascular resistance more than prostaglandin E(1) during heart transplantation. Anesth Analg 90:523–530 17. Pascual JM, Fiorelli A, Bellotti GM,

Stolf NA, Jatene AD (1990) Prostacy- clin in the management of pulmonary hypertension after heart transplantation J Heart Transplant 9:644–651 18. Bauer J, Dapper F, Demirakca S,

Knothe C, Thul J, Hagel KJ (1997) Perioperative management of pulmonary hypertension after heart transplantation in childhood. J Heart Lung transplant 16:1238–1247 19. Kieler-Jensen N, Milocco I, Ricksten

SE (1993) Pulmonary vasodilation after heart transplantation: a comparison among prostacyclin, sodium nitroprusside, and nitroglycerine on right ventricular function and pulmonary selectivity. J Heart Lung Transplant 12:179–184

20. Kieler-Jensen N, Lundin S, Ricksten SE (1995) Vasodilator therapy after heart transplantation: effects of inhaled nitric oxide and intravenous prostacyclin, Prostaglandin E1, and sodium nitroprusside. J Heart Lung Transplant 14:436–443

21. Fullerton DA, Jones SD, Grover FL, McIntyre RC (1996) Adenosine effec- tively controls pulmonary hypertension after cardiac operations. Ann Thorac Surg 61:1118–1124

22. Bush A, Busst CM, Clarke B, Barnes PJ (1989) Effect of infused adenosine on cardiac output and systemic resistance in normal subjects. Br J Clin Phamacol 27:165–171

23. Moncada S, Higgs A (1993) The L-ar- ginine-nitric oxide pathway. New Engl J Med 329:2002–2012

24. Rimar S, Gillis CN (1993) Selective pulmonary vasodilation by inhaled nitric oxide is due to hemoglobin in- activation. Circulation 88:2884–2887

25. Roissant R, Falke KJ, Lopez F, Slama K, Pison U, Zapol WM (1993) Inhaled nitric oxide fort the adult respiratory distress syndrome. New Engl J Med 328:399–405

26. Nishimura M, Hess D, Kacmarek RM, Ritz B, Hurford WE (1995) Nitrogen dioxide production during mechanical ventilation with nitric oxide in adults. Effects of ventilator internal volume, air versus nitrogen dilution, minute ventilation, and inspired oxygen fraction. Anesthesiology 82:1246–

1254

27. Dellinger RP, Zimmerman JL, Taylor RW, Straube RC, Hauser DL, Criner GJ, Davis K, Hyers TM, Papadakos P (1998) Effects of inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome: results of a rando- mized phase II trial. Inhaled Nitric Oxide in ARDS Study Group Crit Care Med 26:15–23

28. Lavoie A, Hall JB, Olson DM, Wylam ME (1996) Life-threatening effects of discontinuing inhaled nitric oxide in severe respiratory failure. Am J Resp Crit Care Med 153:1985–1987 29. Cuthbertson BH, Dellinger P, Dyar

OJ, Evans TE, Higgenbottam T, Lati- mer R, Payen D, Stott SA, Webster NR, Young JD (1997) UK guidelines for the use of inhaled nitric oxide therapy in adult ICU’s. American- European Consensus Conference on ALI/ARDS. Intensive Care Med 23:

1212–1218

30. Roberts JD, Fineman JR, Morin FC, Shaul PW, Rimar S, Schreiber MD, Polin RA, Zwass MS, Zayek MM, Gross I, Heymann MA, Zapol WM (1997) Inhaled nitric oxide and per- sistant pulmonary hypertension of the newborn. The inhaled nitric oxide study group New Engl J Med 336:605–610

31. The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (1997) Inhaled nitric oxide in full-term and nearly full- term infants with hypoxic respiratory failure. New Engl J Med 336:597–604 32. Frostell CG, Blomqvist H, Hedenstier-

na G, Lundberg J, Zapol WM (1993) Inhaled nitric oxide selectively re- verses human hypoxic pulmonary vasoconstriction without causing systemic vasodilation. Anesthesiology 78:427–435

33. Moinard J, Manier G, Pillet O, Casta- ing Y (1994) Effect of inhaled nitric oxide on hemodynamics and VA/Q inequalities in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Resp Crit Care Med 149:1482–1487

(12)

34. Pepke-Zaba J, Higgenbottam TW, Dinh-Xuan AT, Stone D, Wallwork J (1991) Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension Lancet 338:1173–1174

35. Roberts JD, Lang P, Bigatello LM, Vlahakes GJ, Zapol WM (1993) In- haled nitric oxide in congenital heart disease. Circulation: 87:447–453 36. Girard C, Lehot JJ, Pannetier JC, Fil-

ley S, French P, Estanove S (1992) In- haled nitric oxide after mitral valve replacement in patients with chronic pulmonary artery hypertension. An- esthesiology 77:880–883

37. Loh E, Stamler JS, Hare JM, Loscalzo J, Colucci WS (1994) Cardiovascular effects of inhaled nitric oxide in patients with left ventricular dysfunction. Circulation 90:2780–2785 38. Beck JR, Mongero LB, Kroslowitz

RM, Choudri AF, Chen JM, DeRose JJ, Argenziano M, Smerling AJ, Oz MC (1999) Inhaled nitric oxide improves hemodynamics in patients with acute pulmonary hypertension after high-risk surgery. Perfusion 14:37–42

39. Fullerton DA, Jaggers J, Piedalue F, Grover FL, McIntyre RC Jr (1997) Ef- fective control of refractory pulmonary hypertension after cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg 113:363–370

40. Kaul TK, Fields BL (2000) Postopera- tive acute refractory right ventricular failure: incidence, pathogenesis, management and prognosis. Cardiovasc Surg 8:1–9

41. Stobierska-Dzierzek B, Awad H, Michler E (2001) The evolving management of acute right-sided heart failure in cardiac transplant recipi- ents. J Am Coll Cardiol 38:923–931 42. Wagner F, Dandel M, Günther G,

Loebe M, Schulze-Neick I, Laucke U, Kuhly R, Wenig Y, Hetzer R (1997) Nitric oxide inhalation in the treatment of right ventricular dysfunction following left ventricular assist device implantation. Circulation 96:II 291–

296

43. Carrier M, Blaise G, Belisle S, Per- fault LP, Pellerin M, Petitclerc R, Pel- letier LC (1999) Nitric oxide inhalation in the treatment of primary graft failure following heart transplantation. J Heart Lung Transplant 18:664–

667

44. Meyer KC, Love RB, Zimmerman JJ (1998) The therapeutic potential of nitric oxide in lung transplantation Chest 113:1360–1371

45. Kemming GI, Merkel MJ, Schallerer A, Habler OP, Kleen MS, Haller M, Briegel J, Vogelmeier C, Furst H, Reichart B, Zwissler B (1998) Inhaled nitric oxide (NO) for the treatment of early allograft failure after lung transplantation. Munich Lung Trans- plant Group. Intensive Care Med 24:

1173–1180

46. Ardehali A, Hughes K, Sadeghi A, Es- mailian F, Marelli D, Moriguchi J, Ha- milton MA, Kobashigawa J, Laks H (2001) Inhaled nitric oxide for pulmonary hypertension after heart transplantation. Transplantation 72:

638–641

47. Auler JO Jr, Carmona MJ, Bocchi EA, Bacal F, Fiorelli AI, Stolf NA, Jatene AD (1996) Low doses of inhaled nitric oxide in heart transplant recipi- ents. J Heart Lung Transplant 15:443–

450

48. Macdonald P, Mundy J, Rogers P, Harrison G, Branch J, Glanville A, Keogh A, Spratt P (1995) Successful treatment of life-threatining acute reperfusion injury after lung transplantation with inhaled nitric oxide. J Thorac Cardiovasc Surg 110:861–863 49. Struber M, Harringer W, Ernst M,

Morschheuser T, Hein M, Bund M, Haverich A (1999) Inhaled nitric oxide as a prophylactic treatment against reperfusion injury of the lung. Thorac Cardiovasc Surg 47:179–

182

50. Lang JD, Lell W (2001) Pro: Inhaled nitric oxide should be used routinely in patients undergoing lung transplantation. J Cardiothorac Vasc Anaesth 15:785–789

51. Welte M, Zwissler B, Habazettl H, Messmer K (1993) PGI2-aerosol versus nitric oxide for selective pulmonary vasodilaton in hypoxic pulmonary vasoconstriction. Eur Surg Res 25:329–340

52. Max M, Kuhlen R, Dembinski R, Roissant R (1999) Effect of aerolized prostacyclin and inhaled nitric oxide on experimental hypoxic pulmonary hypertension. Intensive Care Med 25:1147–1154

53. Haraldsson A, Kieler-Jensen N, Nathorst-Westfeld U, Bergh CH, Rick- sten SE (1998) Comparison of inhaled nitric oxide and inhaled aerosolized prostacyclin in the evaluation of heart transplant candidates with elevated pulmonary vascular resistance. Chest 114:780–786

54. Fiser SM, Cope JT, Kron IL, Kaza AK, Long SM, Kern JM, Tribble CG, Low- son SM (2001) Aerolized prostacyclin (epoprostenol) as an alternative to inhaled nitric oxide for patients with reperfusion injury after lung transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 121:981–982

55. Hoeper MM, Schwarze M, Ehlerding S, Adler-Schuermeyer A, Spickerköt- ter E, Niedermeyer J, Hamm M, Fabel H (2000) Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with aerolized iloprost, a prostaglandin analogue. New Engl J Med 342:1866–

1870

56. Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P, Langleben D (1991) Increased plasma endothelin1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease?

Ann Internal Med 114:464–469 57. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D,

Michel RP, Levy R, Shennib H, Ki- mura S, Masaki T, Duguid WP, Stew- art DJ (1993) Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 328:1732–1739

58. Mac Lean MR (1998) Endothelin-1: a mediator of pulmonary hypertension?

Pulm Pharmacol Ther 11:125–132 59. Dupuis J, Stewart DJ, Cernacek P,

Gosselin G (1996) Human pulmonary circulation is an important site for both clearance and production of endothelin-1. Circulation 94:1578–1584 60. Benigni A, Remuzzi G (1999) En-

dothelin antagonists. Lancet 353:133–

138

61. Jasmin JF, Lucas M, Cernacek P, Dupuis J (2001) Effektiveness of a non-selective ET(A/B) and a selective ET(A) antagonist in rats with mono- crotaline-induced pulmonary hypertension Circulation 103:314–318 62. Channick RN, Simonneau G, Sitbon

O, Robbins IM, Frost A, Tapson VF, Badesch DB, Roux S, Rainision M, Bodin F, Rubin LJ (2001) Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study Lancet 358:

1119–1123

63. Zhu ZG, Wang MS, Jiang ZB, Jiang Z, Xu SX, Ren CY, Shi MX (1994) The dynamic change of plasma endothelin-1 during the perioperative period in patients with rheumatic valvular disease and secondary pulmonary hypertension J Thorac Cardiovasc Surg 108:960–968

64. Roberts DH, Lepore JJ, Maroo A, Semigran MJ, Ginns LC (2001) Oxy- gen therapy improves cardiac index and pulmonary vascular resistance in patients with pulmonary hypertension. Chest 120:1547–1555

(13)

65. Morray JP, Lynn AM, Mansfield PB (1988) Effect of pH and pCO2on pulmonary and systemic hemodynamics after surgery in children with congenital heart disease and pulmonary hypertension. J Pediatr 113:474–479 66. Darrah WC, Sharpe MD, Guiraudon

GM, Neal A (1997) Intraaortic balloon counterpulsation improves right ventricular failure resulting from pressure overload. Ann Thor Surg 64:1718–1723

67. Emery RW, Frazier E, Joyce LD, Von Rueden TJ, King MR, Jorgensen CR, Pritzker MR, Johnson KE, Lake KD, Arom KV (1991) Mechanical circulatory assistance after heart transplantation. Ann Thorac Surg 51:43–47

68. Miller DG, Moreno-Cabral RJ, Stin- son EB, Shinn JA, Shumway NE (1980) Pulmonary artery balloon counterpulsation for acute right ventricular failure. J Thorac Cardiovasc Surg 80:760–763

69. Rich S, Gubin S, Hart K (1990) The effects of phenylephrine on right ventricular performance in patients with pulmonary hypertension. Chest 98:1102–1106

70. Ducas J, Duval D, Dasilva H, Boiteau P, Prewitt RM (1987) Treatment of a canine pulmonary hypertension: effects of norepinephrine and isopro- terenol on pulmonary vascular pressure-flow characteristics. Circulation 75:235–242

71. Emery RW, Eales F, Joyce LD, Von Rueden TJ, King RM, Jorgensen CR, Pritzkar MR, Johnson KE, Laka KD, Arom KV (1991) Mechanical circulatory assistance after heart transplantation. Ann Thorac Surg 51:43–47 72. Chen JM, Levin HR, Rose EA Addo-

nizio LJ, Landry DW, Sistina JJ, Michler RE, Oz MC (1996) Experi- ence with right venticular assist devices for perioperative right-sided circulatory failure. Ann Thor Surg 61:305–310