Bosentan bei chronischer thrombembolischer pulmonaler Hypertonie

Aus der Abteilung Pneumologie Zentrum für Innere Medizin

der Medizinischen Hochschule Hannover

Bosentan bei chronischer thrombembolischer pulmonaler Hypertonie

DISSERTATION

zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover

vorgelegt von Frau Christine Schulze

aus Hannover

Hannover 2007

Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 25.02.2008

Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover

Präsident: Prof. Dr. Dieter Bitter-Suermann Betreuer der Arbeit: Prof. Dr. med. Marius Hoeper Referent: PD Dr. med. Christian Hagl Korreferent: Prof. Dr. med. Kai Wollert

Tag der mündlichen Prüfung: 25.02.2008

Promotionsausschussmitglieder:

Prof. Dr. med. Alexander Kapp Prof. Dr. med. Wippermann Prof. Dr. med. Stefan Kubicka

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung...2

1.1 Pulmonale Hypertonie...2

1.2 Das Endothelinsystem...5

1.3 Chronisch thrombembolische pulmonale Hypertonie...6

1.4 Fragestellung...12

2 Patienten und Methoden...13

2.1 Patienten...13

2.2 Zeitablauf...14

2.3 Medikation...16

2.4 Endpunkte...16

2.5 Rechtsherzkatheter...17

2.6 Ergospirometrie...18

2.7 Funktionelle Klassifizierung und 6-Minuten-Gehtest...18

2.8 Labordiagnostik...19

2.9 Auswertung...20

3 Ergebnisse...21

3.1 Patienten...21

3.2 Rechtsherzkatheter...22

3.3 Ergospirometrie...25

3.4 Funktionelle Klassifizierung und 6-Minuten-Gehtest...26

3.1 Labordiagnosik...27

3.2 Nebenwirkungen und Zwischenfälle...28

4 Diskussion...30

5 Zusammenfassung...35

6 Referenzen...37

7 Anhang...43

7.1 Tabellen- und Abbildungsverzeichnis...43

7.2 Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen...44

7.3 Curriculum Vitae...45

7.4 Danksagung...48

7.5 Erklärung...49

Einleitung 2

1 Einleitung

Bosentan, ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist, wird erfolgreich in der Therapie verschiedener Formen der pulmonalen Hypertonie eingesetzt. Seine Rolle bei der Behandlung der chronisch thrombembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) wurde bis jetzt jedoch noch nicht untersucht. Wir haben die vorliegende Multizenterstudie durchgeführt, um zu prüfen, ob Bosentan ein therapeutisches Potential bei Patienten mit inoperabler CTEPH hat.

1.1 Pulmonale Hypertonie

Laut Definition der World Health Organisation (WHO) wird ein mittlerer pulmonalarterieller Druck von über 25 mmHg in Ruhe oder über 30 mmHg unter körperlicher Belastung als pulmonale Hypertonie (PH) bezeichnet [Rubin et al. 1993, Hoeper 2003].

Physiologisch werden pulsatorische Druckschwankungen in der Arteria pulmonalis durch die hohe Elastizität der Lungengefäße gering gehalten [Schmidt, Thews 1995].

Eine Gefäßerweiterung bewirkt eine Verringerung des Fließwiderstands, so dass bei unverändertem Druck ein höheres Durchflussvolumen möglich ist. Es gilt dabei die Beziehung:

Druck = Widerstand · Durchflussvolumen.

Der pulmonale vaskuläre Widerstand (PVR) berechnet sich also als Verhältnis von treibender Druckdifferenz ( p) [mmHg] zur Durchblutung (die in diesem Fall dem HZV entspricht) [l/min] in Ruhe.

PVR = p/HZV · 80¹ = (mPAP-PAWP)/HZV · 80

PAWP steht für den pulmonalarteriellen Verschlussdruck (Wedge Druck). Dies ist der Druck, der bei vollständigem Lumenverschluß der Arteria Pulmonalis, durch den Pulmonaliskatheter oder den aufgeblasenen Ballon hervorgerufen, gemessen wird.

Unter physiologischen Bedingungen entspricht er dem Druck im linken Vorhof [Gröchening 1998]. Den Hauptteil des pulmonal vaskulären Widerstandes machen das prekapilläre, kapilläre und postkapilläre Stromgebiet der Lunge aus. Der PVR kann bei zunehmender Durchblutung reduziert und so der niedrige Perfusionsdruck

1 Der Faktor 80 ergibt sich aus dem Umstand, dass die Werte für den PVR üblicherweise nicht in (mmHg)/(l/min), sondern in (dyn/cm²)/(cm³/s) = dyn·s·cm^-5 angegeben werden.

Einleitung 3

erhalten werden. Kommt es zum Beispiel bei schwerer körperlicher Arbeit zu einem Anstieg der Lungendurchblutung auf das 4-fache des Ruhewertes, nimmt der Pulmonalarteriendruck (PAP) lediglich um den Faktor 2 zu [Schmidt, Thews 1995].

Verantwortlich dafür sind eine passive Dehnung der Kapillaren (Distension) sowie eine druckpassive Öffnung nicht perfundierter Reservekapillaren (Recruitment). Der Druck in der Lunge wird so physiologischer Weise unter 25 mmHg gehalten [Gröchening 1998]. Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie ist dieser Regelmechanismus gestört. Ätiologisch lassen sich drei verschiedene Formen der pulmonalen Hypertonie unterscheiden: die postkapilläre-, die kapilläre- und die prekapilläre PH. Die postkapilläre PH wird durch retrograde Druckerhöhung auf Grund von Erkrankungen oder Fehlbildungen des linken Herzens hervorgerufen. Bei der kapillären PH kommt es zur Kompression der Kapillaren durch Erhöhung des intraalveolären Drucks. Die häufigsten Ursachen für eine pulmonale Hypertonie liegen jedoch prekapillär. Aufgrund von Veränderungen im Bereich der Arteriolen kommt es hier zu einer Abnahme des Lungengefäßquerschnitts und daraus folgend zu einer Widerstandserhöhung der Lungenstrombahn. Drei Faktoren spielen für diese Widerstandserhöhung eine Rolle: Vasokonstriktion, vaskuläres Remodeling, sowie in situ Thrombosen [Rubin et al. 1997, Rubin et al. 2005]. Durch die bei PH vorhandene Widerstandserhöhung im kleinen Kreislauf kommt es zu einer chronischen Belastung des rechten Herzens mit initialer Hypertrophie. Im fortgeschrittenen Stadium nimmt dann das Herzzeitvolumen ab und es kommt es zur Dilatation des Kammermyokards und zur Trikuspidalklappeninsuffizienz [Schmidt, Thews 1995]. Eine unbehandelte progrediente pulmonale Hypertonie führt somit im Laufe der Zeit zur Rechtsherzinsuffizienz und letztlich zum Tod durch Rechtsherzversagen [Rich et al. 1987; Rubin et al. 2002; Hoeper 2003].

Die heute gültige Einteilung der Pulmonalen Hypertonie wurde 2003 im Rahmen des Third World Symposium on Pulmonary Hypertension (Venedig, Italien) festgelegt. Bei dieser in Tab.1 dargestellten Nomenklatur handelt es sich um eine Modifizierung der 1998 in einem internationalen Konsens in Evian (Frankreich) erarbeiteten Einteilung.

Einleitung 4

Tab. 1: Überarbeitete Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (Venedig 2003) Modifiziert nach [Simonneau et al. 2004].

Nomenklatur und Klassifikation der pulmonalen Hypertonie, basierend auf dem Venedig-Symposium im Jahr 2003

1) Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) a) Idiopathisch (IPAH)

b) Familiär (FPAH)

c) In Assoziation mit (APAH) i) Vaskulären Kollagenosen

ii) Angeborenen system-pulmonalen Shunts*

iii) Portaler Hypertension iv) HIV Infektion

v) Drogen und Toxinen vi) Anderen**

d) In Assoziation mit signifikanter venöser oder kapillarer Beteiligung i) Pulmonale veno-occlusive Erkrankung (PVOD)

ii) Pulmonale kapillare Hämangiomatosis (PCH)

e) Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen 2) Pulmomale Hypertonie in Verbindung mit Linksherzerkrankungen

a) Linksseitige atriale oder ventrikuläre Herzerkrankungen b) Linksseitige Herzklappen Erkrankungen

3) Pulmonale Hyprtonie in Verbindung mit Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie a) Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

b) Interstitielle Lungenerkrankungen c) Gestörte Atmung im Schlaf

d) Hypoventilation (Alveoläre Minderbelüftung) e) Langzeitaufenthalt in großen Höhenlagen f) Entwicklungsanomalien

4) Pulmonale Hypertonie auf dem Boden chronisch thrombotischer und/oder embolischer Erkrankungen

a) Thrombembolische Obstruktion proximaler Pulmonararterien b) Thrombembolische Obstruktion distaler Pulmonalarterien

c) Nicht-Thrombotische pulmonale Embolien (Tumor, Parasiten, Fremdmaterial) 5) Sonstige

Sarcoidose, Histiozytose X, Lymhangiomatosis, Kompression pulmonaler Gefäße (Adenopathie, Tumor, Fibrosierende Mediastinitis)

*Richtlinien zur Klassifikation angeborener system-pulmonaler Shunts:

1. Typ:

·Einfach: Vorhofseptumdefekt (ASD), Ventrikelseptumdefekt (VSD), Persistierender Ductus

·Kombiniert: Beschreiben der Defektkombination, Definition des dominanten Defektes wenn vorhanden

·Komplex: Truncus Arteriosus, Single Ventrikel mit ungehindertem pulmonalen Blutfluss 2. Größe: klein (ASD ≤2 cm und VSD ≤1 cm), groß (ASD >2 cm und VSD >1,0 cm) 3. Assoziiert: Extrakardiale Defekte

4. Korrekturstatus: nicht korrigiert, teilweise korrigiert (Alter), korrigiert: spontan oder operativ

**Schilddrüsen Erkrankungen, Glykogenspeicher-Erkrankung, Gaucher Krankheit, Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, Myeloproliferative Störungen, Splenektomie

Einleitung 5

1.2 Das Endothelinsystem

Es wird davon ausgegangen, dass dem Endothelin eine pathogenetische Rolle in der Entwicklung der pulmonalen arteriellen Hypertonie zukommt [Mac Lean et al. 1998].

Das Endothelinsystem besteht aus verschiedenen Endothelinen (ET), den Endothelin-Umwandlungsenzymen sowie Endothelinrezeptoren. Endotheline sind vasoaktive Polypeptide, die unter anderem von Endothelzellen der Arterien gebildet werden. Im Zuge Ihrer Synthese wird Prepro-Endothelin über pro-Endothelin in big- Endothelin umgewandelt. Mittels Endothelin Converting Enzyme findet dann die Umwandlung in die biologisch aktiven Formen (ET-1, ET-2, ET-3) statt, wobei das Endothelin-1 quantitativ überwiegt [Lüscher et al. 2000; Benigni et al. 1999].

Scherkräfte an der Gefäßwand, Thrombin, Angiotensin II und Interleukin I stimulieren die Freisetzung von Endothelin. Auf glatten Gefäßmuskelzellen befinden sich vor allem ET_A-Rezeptoren und in geringem Maße ET_B-Rezeptoren, die dort eine Vasokonstriktion und Proliferationsreize vermitteln. ET_B-Rezeptoren sind außerdem auf den Endothelzellen lokalisiert. Hier führen Endotheline zur Freisetzung von Stickstoffmonoxid und Prostazyklinen und damit zur Vasodilatation [Channick et al.

2004; Bauer et al. 2002]. Endotheline zeigen eine unterschiedliche Wirkung an verschiedenen Geweben. In der Lunge führen sie zu Bronchokonstriktion und Gefäßkonstriktion. Am Gefäßsystem tragen sie bei zur Regulation des Gefäßtonus, Koordinierung des Wachstums von Gefäßzellen, Steuerung inflammatorischer und immunologischer Prozesse und führen zu Remodelling und Kollagen-Deposition [Dupuis et al. 2000]. Bereits 1993 zeigten Giaid et al., dass das Endothelinsystem in den Lungen von Patienten mit PAH aktiviert ist [Giaid et al.1993]. Neben einer gesteigerten Expression der vasokonstriktorisch wirkenden ETB-Rezeptoren auf den glatten Muskelzellen können Endothelin-Plasmaspiegel gegenüber Gesunden bis auf das 10-fache erhöht sein [Rubens et al.2001]. Diese Veränderungen im Endothelinsystem führen nicht nur zur Vasokonstriktion, sondern außerdem zur Steigerung der Proliferationsaktivität glatter Muskelzellen sowie zu einer Hemmung der Prostazyklinsynthese. Es wird berichtet, dass sowohl der Schweregrad einer PAH als auch die Prognose der Patienten mit den big-Endothelin-1 und Endothelin-1- Plasmaspiegeln korrelieren [Channick et al. 2004; Rubens et al. 2001

]

Einleitung 6

1.3 Chronisch thrombembolische pulmonale Hypertonie

Die chronisch thrombembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) stellt eine Unterform der pulmonalen Hypertonie dar und gehört zur Gruppe 4 der heute gültigen Einteilung der pulmonalen Hypertonien. Diese Gruppe umfasst alle pulmonalen Hypertonien denen eine chronische thrombotische oder embolische Erkrankung zugrunde liegt (siehe Tab. 1).

Verschiedene Risikofaktoren für die Entstehung einer CTEPH sind heute bekannt.

Hierzu zählen chronische inflammatorische Störungen, myeloproliferative Syndrome, das Vorhandensein eines ventrikulären Shunt sowie die Splenektomie [Bondermann et al. 2005]. Die genauen Ursachen für das Entstehen einer CTEPH sind jedoch nicht vollständig geklärt. In der Literatur, die sich mit dem Thema der pulmonalen Hypertonie beschäftigt, wird die CTEPH meist als eine Folge von Gefäßverschlüssen, hervorgerufen durch Thromben venöser pulmonaler Embolien, beschrieben [Bonderman et al. 2005; Nagaya et al. 2003]. Pengo et al. kamen 2004 im Rahmen einer 233 Patienten einschließenden Studie zur Häufigkeit der CTEPH nach pulmonaler Embolie (PE) zu dem Schluss, dass die CTEPH eine häufige Folgekomplikation einer PE ist. Bei 3,8% der Patienten hatte sich 2 Jahre nach PE eine CTEPH manifestiert [Pengo et al. 2004]. Die CTEPH wird jedoch häufig auch im Zuge der diagnostischen Abklärung bei Patienten mit unklarer pulmonaler Hypertonie festgestellt, die in ihrer Vorgeschichte keine Hinweise auf pulmonale Embolien aufzeigen. Ein Grund hierfür könnte sein, dass Embolien ganz ohne Symptome stattfinden können und dann nicht diagnostiziert werden [Meignan et al. 2000; Ryu et al. 1998]. Allerdings ist auch bekannt, dass viele Patienten mit CTEPH in situ Thrombosen, pulmonal vaskuläres Remodeling oder eine Arteriopathie aufweisen [Fedullo et al. 2001; Egermayer et al. 2000]. Demnach stellten Egermayer et al. die Hypothese auf, dass für die Entstehung einer CTEPH in den meisten Fällen vaskuläre Okklusionen, hervorgerufen durch in situ Thrombosen und pulmonale Arteriopathie, verantwortlich sind und dass eine PE nicht unbedingt die alleinige Ursache für eine CTEPH ist [Egermayer et al. 2000].

Die genaue Inzidenz der an CTEPH erkrankten Patienten ist nicht bekannt, aber sie ist mit einer Zahl von 500-2500Fälle/Jahr in den USA weltweit zu einer führenden Diagnose in großen Zentren für Patienten mit pulmonaler Hypertonie geworden [Fedullo et al. 2001]. Unbehandelt ist die Prognose der CTEPH schlecht. Die 5 Jahres Überlebensrate beträgt 50% bei einem mPAP zwischen 30 und 40 mmHg

Einleitung 7

und 30% bei einem mPAP zwischen 41 und 50 mmHg. Bei einem mPAP von über 50 mmHg liegt die 5 Jahres Überlebensrate lediglich bei 10% [Riedel et al. 1982].

Die Diagnose einer CTEPH ist schwierig zu stellen und wird häufig erst bei Auftreten von Symptomen einer Rechtsherzinsuffizienz in Betracht gezogen. Dies kommt daher, dass bei über 50% der Patienten keine klinischen Zeichen für eine akute PE bestehen [Dartevelle et al. 2004]. Die anfänglich auftretenden typischen aber unspezifischen Symptome einer CTEPH sind wie bei der PAH Müdigkeit und Luftnot unter Belastung. Sie werden häufig verkannt und auf andere kardiopulmonale Krankheiten, mangelnde Kondition oder auch psychogene Luftnot zurückgeführt [Fedullo et al. 2001; Jamieson et al. 2003].

Wird eine pulmonale Hypertonie erkannt, ist die Abgrenzung einer CTEPH von anderen Formen der PH äußerst wichtig, da für die CTEPH mit der pulmonalen Endarterektomie (PEA) eine operative und potentiell kurative Therapie zur Verfügung steht. Doppler-Sonographie der Beine, Ventilations- und Perfusionsszintigraphie sowie Angio-CT des Thorax sollten daher zur Standarddiagnostik bei ätiologisch ungeklärter PH gehören. Mit Hilfe der Pulmonalisangiographie lässt sich die Diagnose einer CTEPH überprüfen und gegebenenfalls ein operatives Vorgehen planen [Dartevelle et al. 2004; Hoeper 2003] (Abb.1).

Die chirurgische pulmonale Endarterektomie (PEA) stellt die Behandlungsmethode der Wahl bei Patienten mit CTEPH dar. Sie bietet die Möglichkeit einer grundlegenden Verbesserung hämodynamischer Werte, der körperlichen Leistungsfähigkeit und Lebensqualität und kann sogar zur Normalisierung der hämodynamischen Werte bis zur Heilung führen. Für Patienten, bei denen eine Endarterektomie durchgeführt wurde, wird eine 5-Jahres Überlebensrate von 75-80%

angegeben [Dartevelle et al. 2004; Fedullo et al. 2001; Jamieson et al. 2003;

Klepetko et al. 2004]. Mit einer Mortalitätsrate zwischen 4,4% und 10,9% in auf diesen Eingriff spezialisierten Zentren ist die PEA jedoch eine Hochrisiko-Operation und stellt nicht für jeden einzelnen an CTEPH erkrankten Patienten die bestmögliche Therapieoption dar [Dartevelle et al. 2004; Jamieson et al. 2003; Lewczuk et al.

2001].

Einleitung 8

Abb. 1: Empfohlener Algorithmus für die Diagnostik bei Patienten mit ätiologisch unklarer pulmonaler Hypertonie bzw. Verdacht auf chronisch thrombembolische Genese. Modifiziert nach [Hoeper et al. 2006].

Die Ventilations- und Perfusionsszintigraphie wird als Screening Methode empfohlen, da ein unauffälliger Perfusions-Befund eine CTEPH praktisch ausschließt. Zeigen sich in der Perfusionsszintigraphie nicht eindeutige oder bilaterale segmentale und subsegmentale

Perfusionsdefekte, kann eine CTEPH mit hoher Wahrscheinlichkeit als Diagnose angesehen werden.

Eine weitere bildgebende Diagnostik der Lungengefäße ist dann notwendig.

*Eine Pulmonalisangiographie sollte nur dann durchgeführt werden, wenn eine PEA als mögliche Therapieoption in Frage kommt. Ein PEA-Zentrum sollte vor der Pulmonalisangiographie kontaktiert werden, da die meisten Zentren eine Durchführung dieser Untersuchung in ihrem eigenen Haus präferieren. Für die Planung des therapeutischen Konzepts wird häufig zusätzlich zur

Pulmonalisangiographie auch eine Rechtsherzkatheteruntersuchung mit Erhebung hämodynamischer Parameter durchgeführt.

**Von CTEPH-Erkrankungen trotz unauffälligem Befund in der Perfusionsszintigraphie wurde

vereinzelt berichtet. Daher sollte weiterführende Diagnostik durchgeführt werden, wenn aufgrund des klinischen Befundes ein starker Verdacht auf eine CTEPH besteht.

Die Lokalisation und das Ausmaß der proximalen thrombembolischen Verschlüsse sind die kritischsten Determinanten für die Operabilität. Nur wenn vor allem die Haupt-, Lobär- oder proximalen Segmentarterien betroffen sind, ist eine Operation möglich. Ein akzeptables hämodynamisches Ergebnis kann außerdem nur dann

Patienten mit ätiologisch unklarer pulmonaler Hypertonie oder pulmonaler Hypertonie mit pulmonaler Embolie in der Vorgeschichte.

Ventilations- und Perfusionsszintigraphie

Weitere Bildgebung inklusive CT-Angiographie, MR- Angiographie und Pulmonalisangiographie*, die eine

CTEPH zeigen

Normale Perfusion Unbestimmte oder multiple Anzahl von Perfusionsdefekten

Interdisziplinäre Diskussion zwischen Pulmonologen, Radiologen und Chirurgen über das therapeutische

Konzept.

CTEPH Ausgeschlossen^**

Einleitung 9

erreicht werden, wenn die preoperativen hämodynamischen Beeinträchtigungen zu einem Großteil von Verschlüssen herrühren, die chirurgisch zugänglich sind. Eine absolute Kontraindikation der PEA ist das zusätzliche Vorhandensein schwerer restriktiver oder obstruktiver Lungenerkrankungen. Außerdem können hohes Alter, Rechtsherzinsuffizienz und andere Begleiterkrankungen einen Risikofaktor darstellen [Fedullo et al. 2001].

Des Weiteren gibt es eine unbekannte Anzahl operierter Patienten mit fortbestehender oder erneut auftretender pulmonaler Hypertonie, die nicht reoperabel sind. All diese Punkte führen dazu, dass nur wenige an CTEPH erkrankte Patienten als Kandidaten für eine Operation geeignet sind. Der Anteil der operablen Patienten wird in verschiedenen Studien lediglich auf 8% [Lewczuk et al. 2001] bis 15-16%

[Simonneau et al. 1995; Chitwood et al. 1985] geschätzt.

Für die nicht operablen an CTEPH erkrankten Patienten gibt es derzeit keine zufrieden stellende alternative Therapieoption. Die medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten beschränken sich weitestgehend auf die Gabe von Antikoagulantien, Diuretika und Sauerstoff. Die Verabreichung von Prostaglandinen, Phosphodiesterase-Inhibitoren und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, die in der Therapie der PAH bereits erfolgreich eingesetzt werden, stützt sich bei CTEPH bisher lediglich auf Ergebnisse unkontrollierter klinischer Studien und Fallstudien [Nagaya et al. 2003; Olschewski et al. 2002; Ghofrani et al. 2002; Ghofrani et al.

2003; Bresser et al. 2004]. Die Frage, ob auch an CTEPH erkrankte Patienten von einer medikamentösen Behandlung wie bei PAH eingesetzt, profitieren können, hat daher in den letzten Jahren an Interesse gewonnen. Die einzige bis heute vorliegende kontrollierte Studie zur Therapie mit vasodilatierenden Substanzen die auch Patienten mit CTEPH eingeschlossen hat, war AIR (Aerosolized Iloprost Randomization)-Studie, in der 2002 die Wirkung von inhaliertem Iloprost (Ventavis^®) untersucht wurde. In dieser Studie machten CTEPH-Patienten etwa 25% des 203 Patienten umfassenden Gesamtkollektivs aus. Allerdings hatte Iloprost in dieser Subgruppe keine signifikanten Effekte auf die körperliche Belastbarkeit und die Hämodynamik [Olschewski et al. 2002].

Im Jahr 2003 kamen Ghofrani et al. in einer 12 CTEPH-Patienten einschließenden unkontrollierten Studie zu dem Ergebnis, dass orales Sildenafil eine Verbesserung der Hämodynamik und der körperlichen Belastbarkeit bei an CTEPH erkrankten Patienten bewirken kann [Ghofrani et al. 2003].

Einleitung 10

Über eine Behandlung mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei CTEPH gab es bis dato noch keine Daten. Endothelin-Rezeptor-Antagonisten stellen eine relativ neue Substanzklasse für die Behandlung der PAH dar. Im November 2001 wurde Bosentan (Tracleer^®, Actelion Pharmaceuticals, Allschwil, Schweiz) von der FDA für die Behandlung der symptomatischen PAH zugelassen. Seit Mai 2002 liegt auch in Europa die Zulassung für die Behandlung von Patienten mit PAH im funktionellen Stadium NYHA III vor. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass Bosentan sowohl die körperliche Belastbarkeit an PAH erkrankter Patienten signifikant verbessert, als auch verlangsamend auf den Krankheitsverlauf einwirkt [Channick et al. 2001, Rubin et al. 2002]. Die Wirksamkeit von Bosentan wurde jedoch nur bei idiopathischer pulmonaler Hypertonie (IPAH) und bei PAH in Assoziation mit einer Sklerodermie sowie später auch bei Patienten mit PAH aufgrund kongenitaler Herzerkrankungen [Galie et al. 2006] nachgewiesen. Für andere Formen der pulmonalen Hypertonie besteht derzeit keine Indikation [Fachinformation Tracleer^®; Hoeper 2003]. Verschiedene Beobachtungen geben allerdings Anlass zu der Annahme, dass die bei IPAH wirksame medikamentöse Behandlung mit Bosentan auch in der Therapie der CTEPH erfolgreich sein könnte.

So lassen sich nach Lungenbiopsie histopathologische Übereinstimmungen finden.

Es gibt Hinweise darauf, dass bei der CTEPH vaskuläres Remodeling einhergehend mit morphologischen Veränderungen ähnlich denen bei einer PAH stattfindet [Hoeper et al. 2006]. Das Erscheinungsbild der kleinen nicht elastischen Pulmonalarterien stimmt bei CTEPH mit dem bei IPAH überein und auch hypertensive Läsionen, einschließlich plexiformer Läsionen, wie sie bei der IPAH zu finden sind, können bei CTEPH vorkommen. [Arbustini et al.2002; Azarian et al.

1997; Blauwet et al. 2003; Chaouat et al. 1996; Fedullo et al. 2001 ; Moser et al.

1993; Yi et al. 2000]. Vor allem in den nicht verschlossenen Gefäßabschnitten lassen sich diese Veränderungen finden, während sich das Gefäßbett distal der verschlossenen Arterien meist völlig unverändert darstellt [Anderson et al. 1972;

Moser et al. 1973]. Dies kommt daher, dass die peripheren Arterien im Bereich der Gefäßobstruktion nicht durchblutet werden, während die Bereiche die nicht von thrombembolischen Verschlüssen betroffen sind, von einem erhöhten Blutvolumen durchflossen werden und somit einem erhöhten intravasalen Druck ausgesetzt sind (Abb. 2). Sowohl das Ausmaß distaler Verschlüsse pulmonaler Arterien, als auch die sekundären Veränderungen in den kleinen Gefäßen tragen zur Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiederstandes bei [Hoeper et al. 2006]. Es ist sogar möglich, dass

Einleitung 11

die sekundären Veränderungen im Laufe der Erkrankungsdauer einen höheren Stellenwert als Grund für die Veränderungen des PVR erlangen, als das eigentliche thrombembolische Ereignis [Moser et al. 1973]. Dafür spricht auch, dass sich bei Patienten mit CTEPH im Laufe der Zeit die Rechtsherzfunktion sowie die pulmonale Hypertonie verschlechtern, auch wenn keine weitere Embolie eintritt [Moser et al.

1992].

Abb. 2: Pulmonalis-Angiographie (kapilläre Phase) der rechten Lunge eines an CTEPH erkrankten Patienten. Modifiziert nach [Hoeper et al. 2006].

Die Arterien des rechten Mittel- und Oberlappens werden beinahe vollständig von zentralen Thrombembolien verschlossen, die auf dieser Abbildung nicht direkt sichtbar sind. Die peripheren Arterien und Arteriolen in diesen Gebieten (Pfeile) werden nicht durchblutet, woraus ein Schutz vor hohem intravasalem Druck und hohen Scherkräften resultiert. Die peripheren Gefäße in diesen Gebieten stellen sich in histologischen Untersuchungen normalerweise unauffällig dar (nicht abgebildet). Im Gegensatz dazu ist der rechte Oberlappen hohen intravasalen Drücken und Scherkräften ausgesetzt. Erhöhte Drücke, hohe Scherkräfte, inflammatorische Prozesse sowie ein Ungleichgewicht vasoaktiver Mediatoren führen zu vaskulärem Remodeling einschließlich plexiformer Läsionen (siehe Ausschnittsvergrößerung).

Einleitung 12

Die Annahme, dass eine bei PAH erfolgreiche Therapie mit dem Endothelin- Rezeptor-Antagonisten Bosentan auch bei an CTEPH erkrankten Patienten wirksam sein könnte, wird außerdem dadurch unterstützt, dass sich bei an CTEPH erkrankten Patienten Veränderungen des Endothelinsystems gemäß denen bei einer PAH feststellen lassen (siehe auch Kapitel 1.3). So sind die Plasmaspiegel von big- Endothelin-1, wie bei PAH-Patienten, höher als in Kontrollgruppen und es wurde ebenfalls eine gesteigerte Expression von ET_B Rezeptoren auf den Zellen der glatten Muskulatur bei CTEPH-Patienten dargestellt [Bauer et al. 2002].

Diese Daten bilden eine Grundlage für den Versuch, den dualen Endothelin- Rezeptor-Antagonisten Bosentan in der Therapie der CTEPH einzusetzen.

1.4 Fragestellung

Welche Wirkung hat orales Bosentan (Tracleer^®) bei Patienten mit inoperabler chronischer thrombembolischer pulmonaler Hypertonie nach dreimonatiger Therapie?

Patienten und Methoden 13

2 Patienten und Methoden

2.1 Patienten

Die vorliegende offene klinische Multizenter-Studie wurde an den 3 größten chirurgischen Zentren für CTEPH in Deutschland (Hannover, Homburg, Mainz) durchgeführt. Im Vorfeld wurde ein positives Votum der Ethikkommissionen der teilnehmenden Zentren eingeholt. Alle Patienten willigten nach schriftlicher und mündlicher Aufklärung per Unterschrift in die Studienteilnahme ein. Um den Studieneinschluss von Patienten mit einer operablen CTEPH zu vermeiden, wurde bei allen Patienten ein standardisiertes Screening durchgeführt, welches eine Ventilations/Perfusionsszintigraphie, ein Spiral-CT des Thorax sowie eine Pulmonalisangiographie beinhaltete. Die endgültige Einstufung der Patienten als nicht operabel wurde zusammen mit dem jeweiligen für das PEA-Programm verantwortlichen Chirurgen durchgeführt. Patienten mit fortbestehender oder erneut aufgetretener pulmonaler Hypertonie nach durchgeführter PEA konnten ebenfalls an der Studie teilnehmen, sofern sie als nicht reoperabel eingestuft wurden. In den Studienzentren wurden endarterektomierte Patienten im Abstand von 3-6 Monaten mittels Echokardiographie untersucht und nach klinischen Gesichtspunkten beurteilt.

Bei Verdacht auf Fortbestehen einer pulmonalen Hypertonie wurde zunächst eine diagnostische Rechtsherzkatheter Untersuchung und bei Kandidaten für eine Reoperation ein erneutes Screening durchgeführt.

Die Studienpatienten wurden nach folgenden Ein- und Ausschlusskriterien ausgewählt:

Einschlusskriterien:

1. Alter: mindestens 18 Jahre.

2. CTEPH, die von einem im Bezug auf pulmonale Endarterektomie erfahrenen Chirurgen auf Grund von peripher lokalisierten vaskulären Verschlüssen als nicht operabel eingestuft wurde.

3. Andauernde oder erneut auftretende pulmonale Hypertonie nach

Endarterektomie ohne Hinweis auf erneute Thromboembolie, bei der eine Wiederholung der PEA nicht möglich ist.

4. Schwere prekapilläre pulmonale Hypertonie (PAWP < 15 mmHg) mit einem PAP

> 35 mmHg und einem PVR > 500 dyn · s ·cm^-5.

Patienten und Methoden 14

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit anderen Formen der pulmonalen Hypertonie.

2. Patienten mit als operabel eingestuften proximalen Verschlüssen der Pulmonalarterien, die eine Operation verweigern oder aus medizinischen Gründen nicht operiert werden können.

3. Schwangerschaft oder Stillzeit, sowie Frauen in gebärfähigem Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

4. Erhöhung der Leber- Aminotransferasen (AST- und/oder ALT-Spiegel) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes.

5. Hämoglobinspiegel oder Hämatokrit unter 30 % des Normwertes.

6. systemischer systolischer Blutdruck < 85 mmHg.

2.2 Zeitablauf

Vor der Behandlung mit Bosentan durchliefen alle Patienten den Base Line-Check bestehend aus einer körperlichen Untersuchung, einem Sechs-Minuten- Gehstrecken-Test, einer Ergospirometrie sowie einer Rechtsherzkatheter- untersuchung. Laborchemisch wurden die Leberfunktion (ALT, AST), der Gerinnungsstatus (International Normalized Ratio (INR)) sowie Harnsäure-, Troponin-T- und NT-pro-BNP- (N-terminal-pro-brain natriuretic peptide) Spiegel dokumentiert. Bei Frauen in gebärfähigem Alter wurde ein Schwangerschaftstest durchgeführt.

Die Behandlung mit Bosentan wurde mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen und anschließend für weitere 8 Wochen mit einer Dosis von zweimal täglich 125 mg fortgeführt. Alle Patienten wurden mit Phenprocoumon antikoaguliert (INR-Zielbereich zwischen 2,5 und 3,0).

Bestand eine Behandlung mit Prostacyclin, konnte diese weitergeführt werden, sollte aber seit mindestens 3 Monaten bestehen und während der Studie in der Dosis konstant gehalten werden. Aufgrund potentieller pharmakokinetischer Interaktionen war die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Gilbenclamid, Fluconazol oder CYP3A4- und CYP2C9 Inhibitoren nicht gestattet.

Alle Patienten stellten sich in vierwöchigen Abständen zu Kontrolluntersuchungen in den Studienzentren vor. Es wurden das Körpergewicht, die sechs Minuten Gehstrecke sowie die bereits zum Base Line-Check untersuchten Blutwerte

Patienten und Methoden 15

kontrolliert. Gegebenenfalls wurde auch der Schwangerschaftstest erneut durchgeführt. Zusätzlich wurde während der ersten sechs Wochen mindestens einmal wöchentlich der INR-Spiegel aller Patienten überprüft. Die Abschluss Evaluation wurde nach 12 Wochen durchgeführt und bestand aus den gleichen Untersuchungen wie der Base Line-Check.

Tab. 2: Zeitablauf der Studie Behandlungswoche

Untersuchung Nr.

1 1

[Base Line]

4 2

8 3

12 4

[Studienende]

Einwilligungserklärung X

Anamnese X

Körperliche

Untersuchung X X

Vitalzeichen (Blutdruck

und Herzfrequenz) X X

Körpergewichtskontrolle X X X X

EKG (12-Kanal) X X

Laborwerte² X X X X

Rechtsherzkatheter X¹ X

Ergospirometrie X X

Funktionelle

Klassifizierung³ X X

6 Minuten Gehstrecke,

Borg Dyspnoe Index X X X X

Erhöhung der

Studienmedikation X

Überprüfung der

Begleitmedikation X X X X

Untersuchung auf

Nebenwirkungen X X X

1: Die Rechtsherzkatheteruntersuchung sollte nicht länger als drei Monate zurückliegen

2: Ein INR Monitoring sollte in den ersten sechs Wochen wöchentlich durchgeführt werden

3: Klassifizierung anhand WHO-Einteilung

Patienten und Methoden 16

2.3 Medikation

Als Medikament wurde das Produkt Tracleer^© der Firma Actelion verwendet, das als Wirkstoff Bosentan (R037-0203), ein substituiertes Pyrimidinderivat, enthält (Strukturformel siehe Abb.3). Seit Mai 2002 ist es in Europa für die Behandlung von Patienten mit PAH im funktionellen Stadium NYHA III zugelassen. Die Wirksamkeit von Bosentan wurde bis jetzt bei idiopathischer pulmonaler Hypertonie (IPAH) sowie bei PAH in Assoziation mit einer Sklerodermie nachgewiesen.

Abb. 3: Strukturformel Bosentan

2.4 Endpunkte

Als primärer Endpunkt wurde die Veränderung des pulmonal vaskulären Widerstandes (PVR) vom Ausgangswert nach 12 Wochen Behandlung mit Bosentan definiert. Als sekundäre Endpunkte wurden die Veränderung vom Ausgangswert des mittleren pulmonal-areriellen Druckes (mPAP), des Herzindexes (HI), des rechtsatrialen Druckes (RAP), der gemischt venösen Sauerstoffsättigung (SvO₂), der Gehstrecke in sechs Minuten, der funktionellen Klassifizierung nach WHO-Schema, der maximalen Sauerstoff Aufnahme (VO_2max), des Sauerstoffpulses (VO₂/HR), des Atemäquivalents an der anaeroben Schwelle (VE/VCO₂@AT), sowie des NT-pro BNP Serumspiegels nach 12 Wochen dauernder Behandlung mit Bosentan definiert

Patienten und Methoden 17

2.5 Rechtsherzkatheter

Zum Erfassen der hämodynamischen Werte wurde bei allen Patienten vor und nach dreimonatiger Bosentan-Therapie eine Rechtsherzkatheter-Untersuchung durchgeführt. In keinem anderen Untersuchungsverfahren kann eine pulmonale Hypertonie im Rahmen einer Lungenerkrankung so sicher aufgedeckt und eingeschätzt werden [Buchwalsky 1994]. In Lokalanästhesie wurde eine handelsübliche Gefäßschleuse (Cordis, 8F) in der modifizierten Seldingertechnik über die rechte oder linke Vena jugularis interna eingeführt. Anschließend folgte die Einschwemmung eines Swan-Ganz Thermodilutionskatheter (Firma Baxter Model:

131 HF) in die Lungenstrombahn. Dieser vierlumige Einschwemmkatheter führt eine Thermistorsonde, die eine Herzminutenvolumen-Bestimmung nach dem Thermodilutionsverfahen zulässt.

Die Orientierung über die Katheterposition erfolgte anhand der Katheterlänge und der auf dem Bettplatzmonitor dargestellten charakteristischen Druckkurven in den verschiedenen Gefäß- und Herzabschnitten. Nach einer mindestens 15 Minuten dauernden Ruhepause wurden die hämodyamischen Parameter der Patienten gemessen. Der Bettplatzmonitor erfasste kontinuierlich die Herzfrequenz (HF), den rechtsatrialen Druck (RAP), den mittleren pulmonal-arteriellen Blutdruck (mPAP), den mittleren systemarteriellen Blutdruck (MAD), das Schlagvolumen (SV) sowie die gemischt venöse Sauerstoffsättigung (SVO₂). Die Messung des pulmonal-arteriellen Verschlussdruckes (PAWP) sowie die Ermittlung des Herzzeitvolumens (HZV) nach der Thermodilutionsmethode erfolgten ebenfalls über den Bettplatzmonitor. Der Herzindex (HI), der System-arterielle Widerstand (SVR) und der pulmonal-vaskuläre Widerstand (PVR) wurden berechnet.

HI = HZV / Körperoberfläche [(l/min) / m²]

SVR = (MAD-ZVD)/HZV · 80 [dyn ·s · cm^-5] PVR = (mPAP-PAWP)/HZV ·80 [dyn ·s · cm^-5]

Patienten und Methoden 18

2.6 Ergospirometrie

Die Ergospirometrie ist eine etablierte Methode zur Beurteilung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei pulmonaler Hypertonie. [Hoeper 2003]

Neben dem Einsatz in der Diagnostik und Differentialdiagnostik der Leistungslimitation wird die Ergospirometrie vermehrt auch zur Therapiekontrolle, z.B. vor und nach Einsatz einer neuen Medikation oder vor und nach einer Intervention eingesetzt. Mittels Ergospirometrie wurde vor und nach dreimonatiger Bosentan-Therapie die maximale O₂-Aufnahme(VO₂max), der Sauerstoffpuls (VO₂/HR), der maximale systolische Blutdrucke (RR_syst. max) sowie das Atemäquivalent in Ruhe (VE/VCO₂rest) und an der anaeroben Schwelle (VE/VCO₂ AT) ermittelt.

2.7 Funktionelle Klassifizierung und 6-Minuten-Gehtest

Funktionelle Klassifizierung

Die Zuordnung der Patienten zu funktionellen Klassen erfolgte anhand der in Tabelle 3 dargestellten WHO-Einteilung, die sich eng an der für die Linksherzinsuffizienz gebräuchlichen Klassifikation der New York Heart Assoziation (NYHA) orientiert.

Anhand dieser Einteilung ist eine Prognoseeinschätzung für an pulmonaler Hypertonie erkrankter Patienten möglich.

6-Minuten-Gehtest

Zur Objektivierung der körperlichen Belastbarkeit wurde von jedem Patienten vor und nach dreimonatiger Behandlung mit Bosentan die Gehstrecke in sechs Minuten ermittelt.

Die Patienten wurden dazu angehalten, auf dem Stationsflur (Länge 46,5m) zügig auf und ab zu gehen und wenn nötig stehen zu bleiben. Die in 6 Minuten zurückgelegte Strecke wurde dokumentiert.

Die Sechs-Minuten-Gehstrecke ist ein etablierter Parameter der kardialen und pulmonalen Leistungsfähigkeit. Indiziert ist er vor allem zur Kontrolle des Therapie - Erfolgs nach Einsatz einer neuen Medikation bei Patienten mit Herz- oder Lungen Erkrankungen [Kadikar et al. 1997, American Thoracic Society 2002]

Patienten und Methoden 19

Tab. 3: NYHA - Klassifikation für Patienten mit pulmonaler Hypertonie Modifiziert nach [Simonneau et al. 2004].

Klasse Symptomatik

I Patienten mit pulmonaler Hypertonie ohne Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit. Normale körperliche Aktivität führt nicht zum Auftreten von Belastungszeichen, Thoraxschmerzen oder Synkopen

II Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit leichten Einschränkungen der körperlichen Belastbarkeit. Sie sind in Ruhe beschwerdefrei. Normale körperliche Aktivität führt bereits zum Auftreten von Belastungszeichen, Thoraxschmerzen oder Synkopen.

III Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit erheblichen Einschränkungen der körperlichen Belastbarkeit. Sie sind in Ruhe beschwerdefrei. Bereits geringe körperliche Aktivität führt zum Auftreten von Belastungszeichen,

Thoraxschmerzen oder Synkopen.

IV Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die keinerlei körperliche Tätigkeiten ohne Beschwerden verrichten können. Diese Patienten weisen Zeichen einer manifesten Rechtsherzinsuffizienz auf. Luftnot und Schwächegefühl können bereits in Ruhe vorhanden sein und werden bei Belastung verstärkt.

2.8 Labordiagnostik

Um eine ausreichende Antikoagulation aller Patienten unter Bosentan Therapie zu gewährleisten, wurden engmaschige INR-Wert-Kontrollen durchgeführt (Zielbereich zwischen 2,5 und 3,0). Bosentan kann durch Induktion von Cytochrom P450 den Abbau von Phenprocoumon beschleunigen, so dass eine Dosiserhöhung von Phenprocoumon erforderlich werden kann.

Bosentan ist mit dosisbezogenen Anstiegen der Leber-Aminotransferasen (Aspartat- und Alanin-Aminotransferase (AST/ALT)) assoziiert [Fachinformation Tracleer^®]. Um eine Therapieanpassung nach den Empfehlungen des Herstellers bei Erhöhung der AST/ALT- Werte (siehe Tab. 4) durchführen zu können, wurden diese Werte vor Behandlungsbeginn und anschließend alle vier Wochen kontrolliert.

Außerdem wurden Harnsäure-, NT-pro BNP- und TNT-Blutspiegel der Patienten dokumentiert. Diese dienen als Marker für den Verlauf der pulmonalen Hypertonie [Nagaya et al. 1999; Nagaya et al. 2003].

Patienten und Methoden 20

Tab. 4: Empfehlungen bei Erhöhung der ALT/AST-Werte während Bosentan-Therapie [Fachinformation Tracleer^®].

ALT/AST-Werte Behandlung und Kontrollempfehlung

> 3 und ≤ 5 × ONW

Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes Dosisreduktion oder Absetzten des

Arzneimittels.

Kontrolle der Aminotransferase-Werte mindestens alle 2

Wochen. Wenn die Aminotransferase-Werte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine

Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezogen werden.

> 5 und ≤ 8 × ONW

Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes soll das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen

durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezogen werden.

> 8 × ONW Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden.

ONW = Oberer Normwert

2.9 Auswertung

Die Dokumentation der Studiendaten erfolgte in allen Zentren mit electronical CRFs (Microsoft Excel Tabelle).

Alle Ergebnisse wurden als Mittelwert mit der dazugehörigen Standardabweichung angegeben (Mittelwert ± 1 SD).

Der statistische Vergleich der Ergebnisse vor und nach dreimonatiger Behandlung erfolgte mittels gepaartem t-Test (zweiseitig).

Ein p-Wert von kleiner als 0,05 (p<0,05) wurde als statistisch signifikant angenommen.

Ergebnisse 21

3 Ergebnisse

3.1 Patienten

Im Zeitraum von September 2003 bis Juni 2004 wurden an den Studienzentren (Hannover, Homburg, Mainz) 19 Patienten mit der Diagnose einer inoperablen chronischen thrombembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) in die vorliegende Studie eingebracht. Bei vier der Studienpatienten bestand eine pulmonale Hypertonie nach vorangegangener PEA (1.5; 4; 5 und 6 Jahre nach der Operation), die anderen Patienten litten an primär nicht operabler CTEPH. Der Zeitraum zwischen der Diagnostizierung einer CTEPH und dem Eintritt in die Studie betrug bei allen Patienten mindestens 3 Monate und war bei 10 Patienten länger als 12 Monate. Alle Patienten wurden seit Diagnosestellung mit oralen Antikoagulantien behandelt.

Die Charakteristika des Patientenkollektivs bei Studieneintritt sind Tabelle 5 zu entnehmen.

18 Patienten schlossen diese Studie ab; eine Patientin verstarb 6 Wochen nach Therapiebeginn mit Bosentan. Bei dieser Patientin handelte es sich um eine 41 jährige Frau, die vor 6 Jahren endarterektomiert worden war. Nach der Operation litt sie weiterhin unter einer fortschreitenden pulmonalen Hypertonie und war bei Studieneintritt der NYHA Klasse IV zugeteilt. Nach 4-wöchiger Behandlung mit Bosentan hatte sich ihre 6 Minuten Gehstrecke von 66 m auf 198m (300%) verbessert. Zwei Wochen später entwickelte sie jedoch eine fieberhafte Erkrankung mit Symptomen, die auf eine Influenza A Infektion hinwiesen. (In dieser Zeit gab es in Deutschland eine Influenza-Epidemie). Die Patientin verstarb plötzlich, zwei Tage nach Beginn des Fiebers. Ihr Tod wurde von den behandelnden Ärzten und der Ethikkommission des behandelnden Krankenhauses als nicht mit der Bosentan- Therapie in Verbindung stehend eingestuft. Die bis zu diesem Zeitpunkt erhobenen Daten der Patientin wurden in alle weiteren Auswertungen nicht mit einbezogen.

Ergebnisse 22

Tab. 5: Charakteristika der Patienten bei Studienbeginn

Characteristikum Messwert

Patientenzahl [n] 18

Frauen 7

Männer 11

Alter [J] 60 ± 8 (48-79)

Körpergrösse [m] 1,7 ± 0,11 (1,50-1,87)

Körpergewicht [kg] 77,4 ± 20,8 (47-108) Diagnose [n]

Primär inoperable CTEPH 15

Post PEA 3

NYHA Klassifikation [n]

I / II / III / IV 0 / 2 / 14 / 2

6 Minuten Gehstrecke [m] 340 ± 102 (191-490) VO₂max [mL/min/kg] 14.1 ± 3.2 (9.3-18.8) Hämodynamische Parameter

mRAP [mmHg] 9± 4 (2-16)

mPAP [mmHg] 48 ± 8 (36-63)

HZV [l/min] 4.0 ± 1.1 (1.7-6.1)

HI [l/min/m²] 2.1 ± 0.4 (1.2-2.9)

PVR [dyn·s·cm^-5] 914 ± 329 (501-1776)

PAWP [mmHg] 8 ± 3 (3-13)

SV [ml] 54 ± 15 (28-82)

SvO₂ [%] 59 ± 8 (40-66)

Begleitmedikation [%]

Orale Antikoagulantien [n] 18 (100%)

Diuretika [n] 11 (61%)

Digitalis [n] 1 (5,6%

Angaben als Mittelwert ± SD mit nachfolgender Angabe des Range in Klammern, wenn nicht anders gekennzeichnet.

3.2 Rechtsherzkatheter

Bei allen Patienten lag zu Studienbeginn eine schwere pulmonale Hypertonie mit einem durchschnittlichen mPAP von 48 ± 8 mmHg in Ruhe vor (Tab. 5).

Bei keinem Patienten traten während der Rechtsherzkatheteruntersuchungen Komplikationen oder unerwünschte Ereignisse auf.

Im Vergleich zum Base Line Check bei Studienbeginn zeigten die Durchschnittswerte der Patienten für den PVR, den mPAP, den SVR, das HZV, den HI und die SvO₂ nach dreimonatiger Bosentantherapie signifikante Verbesserungen (Tab.6, Abb.3–8).

Ergebnisse 23

Der PVR sank von 914 ± 329 auf 611 ± 220 dyn·s·cm^-5 (p < 0,001), der mPAP fiel von 48 ± 8 auf 42 ± 8 mm Hg (p = 0,004) und der SVR zeigte einen Abfall von 1785 ± 495 auf 1417 ± 353 dyn·s·cm^-5 (p < 0,001).

Das Herzzeitvolumen steigerte sich von 4,0 ± 1,1 auf 4,7 ±1,3 l/min (p < 0,001), das Schlagvolumen wuchs von 54 ± 15 auf 64 ± 21 ml (p = 0,009), der Herzindex stieg von 2,1 ± 0,4 auf 2,5 ± 0,5 (l/min)/m² (p < 0,001) und die gemischt venöse Sauerstoffsättigung steigerte sich von 59 ± 8 auf 64 ± 8% (p = 0,005). Es zeigten sich keine signifikanten Veränderungen der Herzfrequenz, des rechtsatrialen Drucks, des pulmonal kapillären Wedgedrucks (PAWP) sowie des mittleren system-arteriellen Blutdrucks (siehe Tab. 6; Abb. 4-6).

Tab. 6: Hämodynamische Effekte der Bosentan-Therapie Hämodynamische

Parmeter

Vor

Bosentan-Therapie

Nach 3 Monatiger Bosentan-

Therapie

p – Wert

HF [Schläge/min] 81 ± 12 78 ± 10 0,17

RAPm [mmHg] 9 ± 4 9 ± 5 0,77

PAPm [mmHg] 48 ± 8 42 ± 8 0,004

HZV [l/min ] 4,0 ± 1,1 4,7 ± 1,3 < 0,001 HI [(l/min)/m² ] 2,1 ± 0,4 2,5 ± 0,5 < 0,001 PVR [dyn·s·cm^-5] 914 ± 329 611 ± 220 < 0,001

PAWP [mmHg] 8 ± 2 9 ± 4 0,14

MAD [mmHg] 99 ± 24 94 ± 21 0,33

SVR [dyn·s·cm^-5] 1785 ± 495 1417 ± 353 < 0,001

SV [ml] 54 ± 15 64 ± 21 0,009

SvO2 [%] 59 ± 8 64 ± 8 0,005

Angaben als Mittelwert ± SD

Ergebnisse 24

0 500 1000 1500 2000

Baseline 3 Monate

p < 0,001

Abb. 4: Veränderung des PVR vom Ausgangswert bei 18 Patienten nach 3-monatiger Bosentan-Therapie. Der Mittelwert ± SD wird in vertikalen Linien dargestellt.

20 30 40 50 60 70

Baseline 3 Monate

p = 0,004

Abb. 5: Veränderung des PAPm vom Ausgangswert bei 18 Patienten nach 3-monatiger Bosentan-Therapie. Der Mittelwert ± SD wird in vertikalen Linien dargestellt.

PVR [dyne·s·cm-5 ] PAPm [mm Hg]

Ergebnisse 25

1 1,5 2 2,5 3 3,5

Baseline 3 Monate

p < 0,001

Abb. 6: Veränderung des HI vom Ausgangswert bei 18 Patienten nach 3-monatiger Bosentan-Therapie. Der Mittelwert ± SD wird in vertikalen Linien dargestellt.

3.3 Ergospirometrie

Die kardiopulmonale Funktionsdiagnostik (Ergospirometrie) wurde nur bei 12 der 18 Studienpatienten vor und nach dreimonatiger Bosentantherapie vollständig durchgeführt. Dies lag teilweise an technischen Gegebenheiten in den Studienzentren und in anderen Fällen daran, dass einige Studienteilnehmer nicht in der Lage waren die Untersuchung zu absolvieren. Bei den untersuchten Patienten zeigte sich ein nicht signifikanter Anstieg der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO₂max) von 14,1 ± 3,2 auf 15,1 ± 3,8 [(ml/min)/kg] (p = 0,17) und ein grenzwertig signifikanten Anstieg des Sauerstoffpulses (VO₂/HR) von 8,6 ± 3,1 auf 9,5 ± 3,1 (p = 0,058). Das Atemäquivalent für CO₂ an der anaeroben Schwelle (VE/VCO₂@AT) fiel von 52 ± 10 auf 47 ± 7 (p = 0,064)

HI [l/min/m]

Ergebnisse 26

3.4 Funktionelle Klassifizierung und 6-Minuten-Gehtest

Funktionelle Klassifizierung

Zur Zeit des Base Line-Check konnten zwei Patienten der modifizierten NYHA Klasse II zugerechnet werden, 14 wurden der Klasse III und zwei der Klasse IV zugeordnet. Unter dreimonatiger Bosentan Therapie erfuhr ein Patient eine Verschlechterung von Klasse III zu Klasse IV. Verbesserungen zeigten sich bei vier Patienten, wobei drei dieser Patienten aus Klasse III in Klasse II aufstiegen und einer von Klasse IV zu Klasse III. Die übrigen Patienten erfuhren keine Veränderung ihrer funktionellen Klassifizierung (Abb. 7).

2 14

2

5 11

2

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Anzahl der Patienten in den NYHA - Klassen* (n)

Baseline 3 Monate

NYHA II NYHA III NYHA IV

Abb.7: Auswirkung der 3-monatigen Bosentan-Therapie auf die funktionelle Klassifizierung der Studienpatienten.

*Die Einteilung der Studienpatienten erfolgte anhand einer modifizierten New York Heart Assoziation (NYHA) -Klassifikation für Patienten mit pulmonaler Hypertonie (siehe Tab. 3)

6-Minuten-Gehtest

Zu Studienbeginn betrug die durchschnittliche Gehstrecke in sechs Minuten der Patienten 340 ± 102m bei einer Spannbreite zwischen 164 und 490m. Nach dreimonatiger Bosentan-Therapie zeigten 17 der 18 Patienten eine Wegstreckenzunahme mit Verbesserungen zwischen 0,6 und 205% im Vergleich zum Base Line-Check. Die durchschnittliche Gehstrecke stieg um 22% (73m)

Ergebnisse 27

signifikant auf 413 ± 130m (p = 0,009) an. Diese Steigerung wurde nicht durch größere Anstrengung seitens der Patienten erreicht, da der Borg Dyspnoe Score gleich blieb. (Base Line: 5,7 ± 2,0; Studienende: 5,3 ± 2,4; p = 0,19). Bei einer Patientin zeigte sich eine Reduzierung der Gehstrecke in sechs Minuten von 249 auf 194m. Die gewonnenen Daten sind in Abbildung 8 dargestellt.

0 100 200 300 400 500 600 700

Baseline 3 Monate

p = 0,009

Abb. 8: Veränderung der Gehstrecke in sechs Minuten (6MWD) vom Ausgangswert bei 18 Patienten nach 3-monatiger Bosentan-Therapie. Der Mittelwert ± SD wird in vertikalen Linien dargestellt.

3.1 Labordiagnosik

Um die INR Werte im Zielbereich zwischen 2,5 und 3,0 zu halten, musste die Phenprocoumon Dosis während der Bosentantherapie zwischen 25% und 100%

gesteigert werden.

Während der Bosentantherapie stiegen die Plasma Konzentrationen von ALT und AST bei vier Patienten auf Werte oberhalb der oberen Norm an, erhöhten sich jedoch bei keinem Patienten auf mehr als das dreifache des oberen Normwertes.

Dosisanpassungen von Bosentan oder Therapie-Abbrüche auf Grund von Funktionsstörungen der Leber waren nicht erforderlich.

Die Troponin-T-Serumspiegel blieben während der gesamten Studie bei allen Patienten unterhalb der Nachweisgrenze von 0,01 µg.

6 MWD [m]

Ergebnisse 28

Bei Studieneintritt zeigten alle Patienten einen erhöhten pro-BNP-Serumspiegel von im Durchschnitt 2.895 ± 2.620 ng/l (Range 0.245 - 11.114 ng/l), der unter dreimonatiger Bosentan-Therapie signifikant auf 2.179 ± 2.301 ng/l (p = 0.027) abfiel (Abb. 9).

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Baseline 3 Monate

Abb. 9: Veränderung des Pro-BNP-Serumspiegels vom Ausgangswert bei 18 Patienten nach 3-monatiger Bosentan-Therapie. Der Mittelwert ± SD wird in vertikalen Linien dargestellt.

3.2 Nebenwirkungen und Zwischenfälle

Der nicht Medikamenten-assoziierte Tod einer Patientin während der Studie, der Transaminasen-Anstieg bei vier Patienten sowie die Anpassung der Phenprocoumon-Dosis unter Bosentan-Therapie wurden vorangehend beschrieben (siehe Kapitel 3.1 und 3.5). Des Weiteren klagte ein Patient nach Erhöhung der Studienmedikationsdosis von zweimal täglich 62,5 mg auf zweimal täglich 125 mg Bosentan über leichte abdominelle Beschwerden, die jedoch keiner Therapie bedurften und nach ein paar Tagen spontan abklangen. Die erhöhte Bosentan- Dosierung wurde beibehalten. Bei vier Studien-Patienten kam es zu Wassereinlagerungen, die bei einem Patienten mit Zeichen und Symptomen einer fortschreitenden Rechtsherzinsuffizienz mit einem RAP-Anstieg von 10 auf 24 mmHg und einem Abfall des Herzzeitvolumens von 3,8 auf 3,2 l/min einhergingen. Bei

NT-pro BNP Serumspiegel [ng/l] Serumspiegel

Ergebnisse 29

diesem Patienten wurde die Behandlung mit Bosentan nach den drei Studienmonaten nicht weitergeführt. Bei den anderen drei Patienten traten die Wassereinlagerungen nur vorübergehend auf und ließen sich gut behandeln. Weitere Nebenwirkungen oder Zwischenfälle wurden nicht beobachtet.

Diskussion 30

4 Diskussion

Die vorliegende klinische Multizenterstudie liefert erste Daten, die darauf hinweisen, dass der duale Endothelin-Rezeptor-Antagonist Bosentan günstige Effekte auf den Krankheitsverlauf einzelner Patienten mit CTEPH haben könnte.

Die hämodynamischen Parameter mPAP, PVR, mittlerer rechter Vorhofdruck, Herzindex und die gemischt venöse Sauerstoffsättigung, sowie die Gehstrecke in sechs Minuten und der BNP-Plasmaspiegel gelten als relevante prognostische Faktoren bei CTEPH [Rubin et al. 1997; D'Alonzo et al. 1991]

In der von uns durchgeführten Studie zeigten nach 3-monatiger Bosentan-Therapie all diese Werte bis auf den mittleren rechten Vorhofdruck eine signifikante Verbesserung. Außerdem verbesserten sich das HZV und das Schlagvolumen des Patientenkollektives signifikant (Tab. 6, Abb. 3–5).

Ein Pulmonalisdruck von über 30 mmHg gilt als einer der höchsten Risikofaktoren für eine schlechte Überlebensrate und ein rasches Voranschreiten der CTEPH [Riedel et al. 1982]. Riedel et al. fanden in einer Studie, in der 76 Patienten mit verschiedenen Formen pulmonaler thrombembolischer Erkrankungen für einen Zeitraum von 1-15 Jahren beobachtet wurden heraus, dass die Mortalität mit der Höhe des mPAP und dem Vorhandensein einer Rechtsherzinsuffizienz korrelieren. Die Sterblichkeit stieg mit einem Anstieg des mPAP und es gab einen signifikanten Unterschied in der 5 Jahres Überlebensrate zwischen Patienten mit einem mPAP >30 mm Hg und denen mit einem mPAP unter diesem Wert. Außerdem schritt bei Patienten mit einem mPAP von >30 mm Hg die pulmonale Hypertonie weiter fort. Es entwickelte jedoch keiner der Patienten mit normalem oder borderline mPAP eine schwere pulmonale Hypertonie während der Studienzeit [Riedel et al. 1982].

Auch Lewczuk et al. beschreiben, dass 33 der 57 in ihre Studie eingeschlossenen Patienten, die nach einem mittlerem Beobachtungszeitraum von 18,7 Monaten noch lebten, einen deutlich niedrigeren mPAP hatten (30±15 mmHg) als diejenigen, die nicht überlebten (51±21 mmHg; p=0.0004). Er berichtet, dass nur 3 der 16 verstorbenen Patienten einen mPAP kleiner 30 mm Hg hatten.

In der vorliegenden Studie kam es unter 3-monatiger Therapie mit Bosentan zu einer Senkung des mittleren mPAP um 12,5% von 48 auf 42 mmHg. Hatten zu Studienbeginn alle Patienten einen mPAP von über 35 mmHg, so zeigten nach den drei Monaten 4 der 18 Patienten einen mPAP von unter 35 mm Hg (28-32 mm Hg).

(siehe auch Tab.6 und Abb.4) Ob bei einer länger dauernden Therapie eine weitere

Diskussion 31

Senkung des PAP möglich ist, muss in weiterführenden klinischen Studien untersucht werden.

Miyamoto et al. zeigten 2000 auch einen Zusammenhang zwischen der 6-Minuten- Gehstrecke und der Mortalität bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie auf. Patienten mit einer Gehstrecke in 6 Minuten unter 332 m hatten eine signifikant niedrigere Überlebensrate als Patienten mit einer längeren 6-Minuten-Gehstrecke. [Miyamoto et al. 2000].

Die klinische Antwort unserer Studienpatienten auf die dreimonatige Bosentan- Therapie war mit Veränderungen in der 6-Minuten-Gehstrecke zwischen -54 und +407 m nicht einheitlich (siehe auchTab.7). Es könnte sein, dass die Studiendauer für einige Patienten nicht lang genug war, um eine deutliche Verbesserung der Klinik zu erfahren. So betrug der mittlere Anstieg der 6-Minuten-Gehstrecke 73 ± 102 m, der mediane Anstieg lag aber nur bei +42 m. Dies zeigt, dass viele Patienten nur eine leichte Verbesserung erfuhren und einige wenige Patienten eine erhebliche Zunahme der Gehstrecke zeigten. Die klinische Antwort auf eine Bosentan Therapie scheint also bei Patienten mit CTEPH eine hohe Variabilität zu haben. Es wird die Aufgabe zukünftiger klinischer Studien sein, zu evaluieren, welche Patienten den höchsten Nutzen von einer medikamentösen Therapie mit Bosentan haben.

Eine hohe prognostische Aussagekraft in Hinsicht auf die Mortalität an pulmonaler Hypertonie erkrankter Patienten hat auch der BNP-Plasmaspiegel. Das kardiale Hormon BNP, das vor allem in den Herzkammern sezerniert wird [Sudoh et al. 1988;

Mukoyama et al. 1991], dient als Orientierungswert für die Einschätzung des Schweregrades einer Rechtsherzinsuffizienz und ist somit ein potentieller Marker für die Effektivität von langfristigen Behandlungen mit Vasodilatatoren [Nagaya et al.

1998; Nagaya et al. 2000]. Nagaya et al. beschrieben 2000, dass die Senkung des Plasma BNP Spiegels unter Prostacyclin-Therapie mit einer verbesserten Überlebensrate korreliert [Nagaya et al. 2000].

Auch unter Bosentan-Therapie ließ sich eine deutliche Senkung des Plasma BNP Spiegels von im Mittel -24% beobachten. Lediglich bei einem der Studienpatienten stieg der BNP-Plasmaspiegel an (+50%). Dies deutet auf eine Verbesserung der Rechtsherzfunktion der Patienten während der Studie hin. (siehe auch Abb.8)

Aus der Ergospirometrie konnten keine signifikanten Ergebnisse gewonnen werden, was zum Teil auch an der Unvollständigkeit der zur Auswertung zu Verfügung stehenden Daten liegen könnte. Der Abfall des Atemäquivalent für CO₂ an der anaeroben Schwelle von 52 ± 10 auf 47 ± 7 (p = 0,064) sowie der grenzwertig

Diskussion 32

signifikante Anstieg des Sauerstoffpulses von 8,6 ± 3,1 auf 9,5 ± 3,1 (p = 0,058) lassen jedoch eine Tendenz zur Verbesserung der pulmonalen Perfusion sowie der kardialen Funktion unter Belastung vermuten.

Die vorliegende Studie beschränkt sich auf Patienten mit vorwiegend peripherer vaskulärer Beteiligung, die von einem erfahrenen Chirurgen als inoperabel eingestuft wurde. Es ist aber durchaus zu überlegen, ob eine zeitweilige medikamentöse Therapie mit Bosentan auch für Patienten mit operabler CTEPH zur Verbesserung der hämodynamischen Parameter vor PEA sinnvoll sein könnte. Jamieson et al.

beobachteten bei der Auswertung von 1500 Endarterektomien, dass die Mortalität unter PEA im Zusammenhang mit dem preoperativen PVR-Wert der Patienten steht.

Bei Patienten mit einem preoperativen PVR von über 1000 dyn · s · cm^-5 betrug die Mortalitätsrate 10,1% (18 von 179 Patienten), bei Patienten mit einem PVR unter diesem Wert lediglich 1,3% (4 von 309 Patienten) [Jamieson et al. 1993].

In einer 33 Patienten umfassenden Studie, in der 12 Patienten eine schwere PAH hatten und vor der Operation mit Prostacyclin behandelt wurden, beschreiben Nagaya et al. eine Senkung der Gesamtmortalität unter PEA auf 3%. (Die Mortalität unter den Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie, die vor OP mit Prostacyclin behandelt wurden, war mit 8,3% für Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie relativ gering). Liegt eine schwere pulmonale Hypertonie vor, ist die Mortalität unter PEA vergleichsweise hoch. Daher könnte es sinnvoll sein, den PVR vor der Operation durch den Einsatz von Medikamenten zu senken [Nagaya et al. 2003].

Unter Bosentan konnte in der von uns durchgeführten Studie eine Senkung des mittleren PVR um 33% von 914 auf 611 dyn · s · cm^-5 erreicht werden.

Die pulmonale Endarterektomie ist das Mittel der Wahl zur Therapie einer operablen CTEPH. Sie stellt einen potentiell kurativen Therapieansatz für die CTEPH dar. Es muss daher festgehalten werden, dass eine rein medikamentöse Behandlung bei einer operablen CTEPH nicht durchgeführt werden sollte. Für die große Anzahl von an CTEPH erkrankten Patienten, die nicht für eine Operation geeignet sind, könnte nach unseren Ergebnissen eine Therapie mit Bosentan jedoch eine gute Ergänzung zur bisher zur Verfügung stehenden ungenügenden konservativen Therapie darstellen. Durch die Verbesserung hämodynamischer und klinischer Parameter unter Bosentan könnte ihre Prognose verbessert werden, sowohl was die Mortalität als auch was den Krankheitsverlauf angeht.

Diskussion 33

Auch wenn Vergleiche zwischen verschiedenen klinischen Studien immer nur bedingt möglich sind, sind die in der vorliegenden Studie beobachteten Ergebnisse einer Bosentan-Therapie bei CTEPH denen von Ghofrani et al. im Zusammenhang mit einer Studie zur Therapie mit dem Phosphodiesterase-5-Hemmer Sildenafil veröffentlichten sehr ähnlich [Ghofrani et al. 2003]. Ghofrani et al. behandelten 12 Patienten mit inoperabler CTEPH über einen Zeitraum von 6 Monaten mit Sildenafil.

Sie berichten über eine Zunahme der mittleren Gehstrecke in sechs Minuten von 312 m zu Studienbeginn auf 366 m am Ende des Beobachtungszeitraumes (+ 17%), was vergleichbar mit der Steigerung von 340 auf 413 m (+ 21%) ist, die wir unter Bosentan Therapie beobachten konnten. Die Veränderungen des PVR-Wertes waren mit -30% nach Therapie mit Sildenafil und -33% nach Therapie mit Bosentan in den zwei Studien fast identisch. Unter Sildenafil sanken der mPAP um 15% (-13% unter Bosentan) und der Herzindex stieg um 20% (17% unter Bosentan) Zusätzlich berichten Ghofrani et al. über einen Abfall des ZVD von 11 auf 4,8 mmHg (-56%) Unter Bosentan konnte keine signifikante Änderung des ZVD beobachtet werden.

Auch wenn die Therapiezeit mit Bosentan bei Studienende nur 3 Monate betrug, während die Ergebnisse von Ghofrani et al. auf einer sechs monatigen Sildenafil- Therapie basieren, ist es mit den zur Zeit zur Verfügung stehenden Daten nicht möglich, zu sagen, ob eines dieser beiden Medikamente dem anderen bei der Therapie der CTEPH überlegen sein wird. Beide Behandlungsstrategien bedürfen weiterer umfassender Plazebo-kontrollierter Langzeitstudien.

Daten aus unkontrollierten Studien, die in Österreich und Großbritannien durchgeführt wurden, bestätigen die von uns beobachteten positiven Effekte von Bosentan auf Klinik und Krankheitsverlauf an CTEPH erkrankter Patienten. So wurde an der Medizinischen Universität Wien für einen Studienzeitraum von sechs Monaten an 16 CTEPH – Patienten die Wirkung von Bosentan untersucht. Die Ergebnisse zeigen einen signifikanten Anstieg der Gehstrecke in 6 Minuten von 299 ± 131 m auf 391 ± 110 m (p=0,02), sowie einen signifikanten Abfall der pro-BNP-Plasmaspiegel von im Mittel 3,365 ± 2,923 auf 1,755 auf ± 1,812 pg/nL (p=0,02). Außerdem kam es bei 11 Studienpatienten zu einer Verbesserung in der funktionellen NYHA- Klassifizierung um eine Klasse [Bonderman et al. 2005].

Hughes et al. veröffentlichten 2006 eine Studie, in der 47 an inoperabler CTEPH leidende Patienten nach einjähriger Therapie mit Bosentan evaluiert wurden.

Bei allen Patienten wurde die Gehstrecke in 6 Minuten sowie die funktionelle NYHA- Klasse ermittelt. Bei 28 Patienten wurde auch eine Rechtsherzkatheter-