ÜBERSICHTSARBEIT
Behandlung des Kleinwuchses mit rekombinantem
humanem „Insulin-like Growth Factor-1“
Michael B. Ranke, Joachim Wölfle, Dirk Schnabel, Markus Bettendorf
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Im Zentrum der hormonellen Wachstumsregulati- on steht das Wachstumshormon-IGF–System (IGF, „insulin- like growth factor“, Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor). Seit Ende der 1980er-Jahre ist rekombinantes humanes (rh) Wachstumshormon (WH) für die Substitutionsbehandlung des WH-Mangels und zur Wachstumsstimulation einer Reihe von Kleinwuchsformen verfügbar. WH vermittelt seine wachstumsstimulierende Wirkung zum Teil indirekt durch die von ihm induzierte Bildung von IGF-1. Ist die IGF-1-Produkti- on primär gestört, kann der resultierende Kleinwuchs prinzi- piell nur durch rekombinantes humanes IGF-1 (rhIGF-1) the- rapiert werden, das für diese Indikation zugelassen wurde, jedoch ein breiteres Wirkungspotenzial aufweist.
Methoden: Übersicht auf der Basis einer selektiven Litera- turrecherche in PubMed zum Thema IGF-1-Therapie.
Ergebnisse und Diskussion: Die IGF-1-Therapie bei Kin- dern mit einem seltenen schweren primären IGF-1-Mangel (Prävalenz < 1 : 10 000) und extrem schlechter Endgrö- ßenprognose (circa 130 cm) ist die pathophysiologisch korrekte Behandlungsform; es gibt derzeit keine Alternati- ve. Die Gabe von rhIGF-1 zweimal täglich 80 bis 120 µg/kg subkutan führt zu einer Beschleunigung des Wachstums beziehungsweise Verbesserung der Endgröße von bisher erreichten 12 bis 15 cm. Wegen der Insulin-ähnlichen Wir- kung von IGF-1 besteht das Risiko von Hypoglykämien.
Wegen der Komplexität der Behandlung sollte das neue Medikament zunächst nur von erfahrenen Kinder- und Ju- gendärzten mit der Zusatzbezeichnung Kinderendokrinolo- gie und -diabetologie eingesetzt werden.
Schlüsselwörter: Kleinwuchs, Wachstum, Hormontherapie, pädiatrische Erkrankung, Entwicklungsstörung
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(43): 703–9 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0703
W
ährend der vergangenen 50 Jahre gab es im Verständnis der Wachstumsregulation eine Entwicklung, die von der sogenannten Somatome- din-Hypothese (e1) ausgeht. Dies führte zum Ver- ständnis des IGF-Systems mit seinen verschiedenen Komponenten und vielfältigen Wirkungen (1). Im Zentrum des Systems steht IGF-1, ein Insulin-ähn- liches Peptid, das wesentliche Effekte auf den Stoffwechsel und diverse Zellfunktionen ausübt.Nach der Klonierung und der nachfolgenden bio- synthetischen Herstellung von IGF-1 zielten erste klinische Studien darauf ab, die wachstumsfördern- de und Insulin-ähnliche Wirkung (2) von IGF-1 zu untersuchen. Das neuroprotektive Potenzial von IGF-1 wird erst in letzter Zeit experimentell und in klinischen Studien untersucht (3–5). Die therapeu- tischen Möglichkeiten von IGF-1 sind in Tabelle 1 aufgelistet. Sie bedürfen für die meisten Indikatio- nen jedoch weiterer intensiver, kontrollierter Stu - dien.
Die EMEA (European Medicines Agency) hat 2007 den Gebrauch von rekombinantem (rh) IGF-1 (Mecasermin) zur Behandlung des Kleinwuchses bei schwerem, primärem IGF-1-Mangel in Europa zuge- lassen. Diese Kinder sind extrem klein (Grö- ße < 3 Standardabweichungen) mit einer spontanen Erwachsenengröße von circa 130 cm, einem puppen- haften Aspekt mit großem Kopf, kleinen Händen und Füßen, wenig Muskulatur und Adipositas. Das Er- scheinungsbild entspricht dem des schweren Wachs- tumshormonmangels, wenngleich die Wachstums- hormonsekretion normal ist. Der schwere primäre IGF-1-Mangel mit Mutationen im GH-Rezeptor (GHR), mit Mutationen im Post-GHR-Signalweg und mit IGF-1-Gendefekten ist sehr selten (Prävalenz
< 1 : 10 000). Die Behandlung mit IGF-1 ist hier die einzig effektive Therapieform. Da IGF-1 für die The- rapie des primären IGF-1-Mangels jetzt zugelassen wurde, ist die Erörterung dieser Substanz mit ihrer komplexen Wirkung von allgemeinem Interesse. Die Literaturrecherche erfolgte in PubMed mit den Stich- worten „therapy rhIGF-1“, „insulin resistence rhIGF-1“, „primary IGF deficiency“, „IGF-1 genera- tion test“, „rhIGF-1 safety“, „IGF-1 and malignan- cies review“.
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Sektion Pädiatrische Endokri- nologie, Tübingen: Prof. Dr. med. Ranke
Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, Zentrum für Kinderheilkunde am Universitätsklinikum Bonn: Dr. med. Wölfle
Otto-Heubner-Centrum für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Endokrino- logie und Diabetologie, Charite, Universitätsmedizin Berlin: Dr. med. Schnabel Universitätsklinikum Heidelberg, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Kin- derheilkunde I, Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie: Prof. Dr.
med. Bettendorf
Das IGF-WH-System
1957 wiesen Salmon und Daughaday einen WH-ab- hängigen Faktor nach, der wachstumsfördernde Effek- te am Knorpel der Wachstumsfuge besaß. Dieser Fak- tor wurde aufgrund seiner stimulierenden Wirkung beim Einbau von Sulfat in Knorpel „sulfation factor“
genannt. Nachdem Erkenntnisse über seine vielfälti- gen metabolischen Wirkungen vorlagen, wurde dieser Faktor mit dem Terminus Somatomedin belegt (e1).
Es handelt sich bei Somatomedin um zwei Proteine (e2, e3), die wegen ihrer chemischen Struktur als „in- sulin-like growth factors“ (IGF-1 und IGF-2) bezeich- net wurden. Durch Bindungsstudien und molekulare Untersuchungen konnte man nachweisen, dass es für diese Proteine spezifische zellständige Rezeptoren (IGF-1-R; IGF-2-R) gibt. Sowohl IGF-1 als auch IGF-2 sind in der Lage an den Insulinrezeptor zu bin- den, wobei die Bindungsfähigkeit (Affinität) von IGF-1 für den Insulinrezeptor nur einem Hundertstel von Insulin selbst entspricht (e4). Auf dieser Grundla- ge beruhen die dem Insulin ähnlichen Wirkungen der IGFs, die die zelluläre Aufnahme von Glukose und Aminosäuren, die Glykogensynthese, die Lipogenese und die Zellvermehrung betreffen (e5, e6). Wirkungen auf die Zelldifferenzierung, die Zellproliferation und die Apoptose sind hingegen spezifischere Effekte für IGFs.
Die Komplexität des IGF-Systems wird dadurch erhöht, dass es für IGFs spezifische IGF-Bindungs- proteine (IGFBP-1 bis IGFBP-6) gibt (e7). Diese sind zwar untereinander strukturell ähnlich, können aber durch chemische Modifikationen wie Phosphorylie- rung, Glykosylierung oder Proteolyse in ihrem Bin- dungsverhalten für IGFs verändert werden. IGFs und IGFBPs können in fast allen Geweben gebildet wer- den (e8). Die im Blut befindlichen IGFs und IGFBPs werden überwiegend in der Leber synthetisiert. Die Sekretion von Wachstumshormon, Insulin und Sexu- alsteroiden sowie die Leberfunktion als auch der Er- nährungsstatus bestimmen vorrangig ihre Synthese (e9). Durch die Assoziation an Bindungsproteine und an die säurelabile Untereinheit („acid-labile subunit“, ALS) wird der Abbau von IGF verhindert, und ihre biologische Halbwertszeit wird von wenigen Minuten auf Stunden verlängert (e10, e11). Nur ein geringer Teil von IGF-1 (circa 1 bis 2 Prozent) im Blut ist nach dem Massenwirkungsgesetz ungebunden. Vermittelt durch Bindungsproteinkaskaden wird das in der Zir- kulation befindliche IGF zu diversen peripheren Ziel- organen transportiert. Somit haben IGFBPs verschie- dene biologische Funktionen (e8).
Wachstumshormon (WH) ist ein Peptidhormon, das in den somatotropen Zellen des Hypophysenvorder- lappens gebildet wird. Die Ausschüttung erfolgt pulsa- til (e12). Die wachstumsfördernde Wirkung von WH erfolgt indirekt über die Stimulation der Bildung von IGF-1 in der Leber (endokrin) und in der Wachstums- fuge (parakrin/autokrin), als auch direkt an der Wachs- tumsfuge über IGF-unabhängige Effekte. In der Leber stimuliert WH die Bildung von IGF-1, IGFBP-3 und GRAFIK 1
Beispiel eines 4 Jahre und 4 Monate alten Jungen mit Laron-Syndrom (Compound-hetero - zygote Mutation im Exon 4 [C38X8] und Exon 3 [W16X] des Wachstumshormonrezeptorgens).
a) Postnatal pathologisch erniedrigte Wachstumsgeschwindigkeit (< 3. Perzentile). Nach Be- handlungsbeginn mit Mecasermin (maximale Dosierung 2 x 120 µg/kg/die s.c.) bisher bis zum 11. Lebensjahr deutliche Zunahme und dann Normalisierung der Wachstumsge- schwindigkeit (25. bis 75. Perzentile)
b) klassischer Phänotyp mit ausgeprägtem Kleinwuchs (77,5 cm, < 3. Perzentile), prominen- ter Stirn, eingesunkener Nasenwurzel und stammbetonter Adipositas.
ALS; hepatisch gebildetes IGF-1 gelangt aus der Zir- kulation unter anderem an die Wachstumsfuge. An der Wachstumsfuge stimuliert WH die Bildung von Prä- chondrozyten und die lokale Synthese von IGF-1 (e13). Sowohl WH als auch IGF-1 sind also Vorausset- zung für ein optimales Längenwachstum der Knochen.
IGF-1 und WH wirken auf das Wachstum und den anabolen Stoffwechsel synergistisch. Im Glucose- und Fettstoffwechsel wirken sie antagonistisch, da WH anti-insulinäre (e14), IGF-1 jedoch insulin-ähnliche Effekte ausübt (e15).
IGF-1-Mangel
Die Konzentrationen von IGF-1 in der Zirkulation und die Freisetzung von WH sind in Form eines typi- schen, endokrinen Regelkreises quantitativ miteinan- der verknüpft (e16). Ist die Sekretion von WH ver- mindert (WH-Mangel), so sind die von WH abhängi- gen IGFs (IGF-1, IGFBP-3, ALS) ebenfalls reduziert.
In dieser Situation führt die Gabe von WH zu einer Normalisierung von IGF-1, IGFBP-3 und ALS sowie zu einer Stimulation des Wachstums. Ist die Synthese von IGF-1 bei normaler Hypophysenfunktion vermin- dert, vermindert sich ebenfalls das Wachstum, die WH-Sekretion ist jedoch normal oder sogar erhöht.
Dies ist zum Beispiel der Fall bei WH-Rezeptorde- fekten (Laron-Syndrom) oder bei Defekten in der in- trazellulären JAK-STAT-Signaltransduktionskaskade (e17, e18). In diesen Fällen resultiert ein ausgeprägter Kleinwuchs mit einem Phänotyp, der dem schweren WH-Mangel entspricht. (Grafik 1). Ein Mangel an zirkulierendem IGF-1 kann zudem durch Störungen bedingt sein, die die Bildung von IGF-1 beeinflussen, wie zum Beispiel Unterernährung, Hypothyreose,
Niereninsuffizienz oder Leberinsuffizienz. Die noso- logische Begrifflichkeit in diesen Situationen ist der- zeit noch nicht einheitlich (e19, e20).
Nach den klassischen Vorstellungen von endokri- nen Regulationssystemen spricht man üblicherweise von einer primären Störung, wenn das endokrine Or- gan betroffen ist. Man spricht hingegen von einer se- kundären Störung, wenn das Regelsystem gestört ist.
Betrachtet man das WH-IGF-System in Analogie und betrachtet IGF-1 als das geregelte periphere Hormon, so wäre der „sekundäre“ IGF-1-Mangel (WH niedrig ergo IGF-1 niedrig) dem „primären“ IGF-1-Mangel (IGF-1 niedrig ergo WH normal/hoch) entgegenzu- stellen (Tabelle 2) (e16).
Nachweis des schweren primären IGF-1-Mangels
Die Zulassung für die Therapie mit IGF-1 beschränkt sich auf einen besonders hohen Schweregrad des pri- mären IGF-1-Mangels:
●
geringe altersbezogene Größe (< 3,0 Standard- abweichung)●
niedrige IGF-1-Konzentration im Blut (< 2,5 Per- zentile).Darüber hinaus wird empfohlen, die Diagnose durch einen IGF-1-Generationstest zu sichern. Beim IGF-1-Generationstest wird die Veränderung der IGF- 1-Konzentration im Blut nach einer kurzfristigen Ga- be von rekombinantem Wachstumshormon quantifi- ziert, um damit eine Wachstumshormoninsensitivität zu bestätigen. Es ist also ein Test, in dem die Antwort- fähigkeit auf exogene WH-Gabe (üblicherweise 3 bis 7 Tage) auf der Ebene der IGF-1-Synthese untersucht wird. Dabei wird davon ausgegangen, dass diese die
Verbesserung des Wachstums durch eine langfristige WH-Behandlung widerspiegelt. Allerdings ist die Diskussion über die Standardisierung und Wertigkeit des Tests noch nicht abgeschlossen (6–11). Bei Vor- liegen eines genetischen Defekts im WH-Rezeptor oder in Komponenten der Post-Rezeptor-Signalkas- kade lassen sich diese in vielen Fällen auch durch molekulargenetische Methoden verifizieren (12, 13) (Grafik 2).
Behandlung von Kleinwuchs bei primärem IGF-1-Mangel
Erfahrungen über die Behandlung mit rhIGF-1 beim Kleinwuchs mit schwerem primärem IGF-1-Mangel gibt es seit Anfang der 1990er-Jahre. Das von Laron beschriebene Krankheitsbild mit einer weitgehenden Phänokopie des schweren WH-Mangels, normaler WH-Sekretion und WH-Resistenz war als WH-Re- zeptordefekt identifiziert worden (e21). Mit Verfüg- barkeit von rhIGF-1 wurden diese Patienten (und in geringerer Anzahl auch Patienten mit einem klassi- schen WH-Mangel, bei denen es unter Therapie mit WH zur Bildung von neutralisierenden WH-Antikör- pern gekommen war) behandelt. Laron und Mitarbei- ter waren auch die ersten, die über Ergebnisse bei 5 Kindern mit schwerem IGF-1-Mangel (Laron-Syn- drom) berichtet haben. Diese waren 3,3 bis 14,5 Jahre alt und erhielten 150 µg/kg Körpergewicht rhIGF-1 einmal täglich subkutan. Die Wachstumsgeschwin- digkeit erhöhte sich im ersten Behandlungsjahr von 2,8 bis 5,8 cm auf 8,8 bis 13,6 cm/Jahr. Weitere Er- fahrungen zu dieser Therapie berichteten vier Studi- engruppen aus Israel (e21, 14), Ecuador (15), Europa (7, 16, 17) und USA (18–20). Insgesamt wurden etwa 150 Kinder und Jugendliche mit rhIGF-1 verschiede- ner Hersteller behandelt. Abgesehen von der israeli- schen Studie erhielten die Patienten in der Regel 40 GRAFIK 2
Wachstumshormon (GH) bindet an den GH-Rezeptor. Dies führt zur Ak- tivierung des Transkriptionsfaktors STAT5b. Durch STAT5b ausgelöste Signale stimulieren direkt (IGF-1, ALS) oder indirekt (IGFBP-3) die Transkription von Mitgliedern des ternären IGF-1/ALS/BP-3-Komple- xes. Zirkulierendes IGF-1 übt nach Bindung an den IGF-1-Rezeptor gewebeabhängig seine Wirkung auf Proliferation und Wachstum sowie seine metabolischen und anti-apoptotischen Effekte aus (25) IGF-1,
„insulin-like growth factor 1“; GH, „growth hormone“; IGFBP-3,
„insulin-like growth factor binding protein 3“; ALS, „acid labile sub- unit“; STAT5b, „signal transducer and activator of transcription 5B“
bis 120 µg/kg rhIGF-1 zweimal täglich s. c. injiziert.
Die Ergebnisse bezüglich der Wirkung auf das Wachstum sind kurzzeitig und langfristig (4 bis 7 Jah- re) (Tabelle 3) außerordentlich einheitlich. Dies ist insbesondere bemerkenswert, wenn man die Hetero- genität (ethnische Herkunft der Patienten, Geografie, Präparate) der Studien berücksichtigt (Tabelle 3).
Kurzzeitstudien (15) zeigen, dass eine positive Bezie- hung zwischen Dosis und Wachstumsrate besteht. Die Langzeituntersuchungen (17, 20) weisen nach, dass es zu einer Verbesserung der Körpergröße um 10 bis 17 cm (Tabelle 3) kommen kann. Vergleicht man die Ergebnisse der Therapie des schweren primären IGF- 1-Mangels mit IGF-1 und die des schweren WH- Mangels mit WH bezogen auf die erreichte Endgröße der Patienten, so schneidet letztere besser ab. Hierfür sind folgende Gründe verantwortlich:
●
fehlende direkte WH-Wirkung an der Wachs- tumsfuge●
fehlende Stimulation durch WH von lokal in den Chondrozyten der Epiphyse gebildetem IGF-1●
rhIGF-1 ist nicht in der Lage IGFBP-3 und ALS zu normalisieren, dies führt zu einer raschen De- gradation von zirkulierendem IGF-1●
aufgrund der Hypoglykämiegefahr werden keine höheren (möglicherweise adäquaten) IGF-1-Do- sen verabreicht.Nebenwirkungen
Unter der Therapie mit IGF-1 traten eine Reihe von typischen Nebenwirkungen auf (15, 16, 20). Hierzu gehören Hypoglykämien, die Induktion des vermehr- ten Wachstums lymphatischen Gewebes und andere, die in Tabelle 4 aufgeführt werden. Kinder mit primä- rem und mit sekundärem IGF-1-Mangel tendieren a priori zu Hypoglykämien. Dieses Risiko wird beim WH-Mangel unter WH-Therapie aber vermindert, während es bei IGF-1-Therapie wahrscheinlich eher erhöht wird. Das hat mit den genuinen Insulin-ähnli- chen Effekten von IGF-1 zu tun, durch die die peri- phere Glucoseaufnahme vermehrt und die hepatische Glucosebildung vermindert wird. In der Studie von Chernausek et al. (20) wurden Glucosekonzentratio- nen im Blut unter 50 mg/dL während IGF-1-Behand- lung statistisch nicht signifikant häufiger beobachtet als ohne IGF-1. Dennoch traten unter IGF-1 in 49 Prozent Hypoglykämien auf, bei vier Patienten be- gleitet von Krampfanfällen. In der europäischen Stu- die traten erst dann keine relevanten Hypoglykämien mehr auf, als Mahlzeiten vor den Injektionen verab- reicht wurden. Weitere Nebenwirkungen sind Kopf- schmerzen und benigne intrakranielle Hypertension sowie Papillenödeme, die durch eine zumeist nur ini- tiale IGF-1 vermittelte Flüssigkeitsretention hervor- gerufen werden. Ein verstärktes Wachstum des lym- phatischen Gewebes (Tonsillen, Adenoide, Milz, Thy- mus) ist ein charakteristischer Nebeneffekt von IGF-1 und WH. Anti-IGF-1-Antikörper wurden in etwa der Hälfte der Fälle (20) insbesondere im ersten Behand- lungsjahr in niedrigen Titern (< 1 : 100) nachgewie-
sen, ohne dass dem jedoch eine physiologische Be- deutung zugemessen wurde. Besonders in der Puber- tät vergröberten sich vereinzelt die Gesichtszüge (7).
Während der Langzeitbehandlung mit IGF-1 wird eine Zunahme des Fettgewebes beschrieben (17, e22), was als „Insulineffekt“ gedeutet werden muss. Eine Beschleunigung der Ossifikation und ein unangemes- senes Wachstum von Milz und Nieren wurden nicht beobachtet (20).
Diskussion
Die Ersatztherapie mit IGF-1 bei Kindern mit dem mit einer Prävalenz von < 1 : 10 000 recht seltenen schweren primären IGF-1-Mangel ist die pathophy- siologisch korrekte Behandlungsform, für die es der- zeit keine Alternative gibt (21). Die Bedeutung einer solchen Therapie lässt sich auch daraus ableiten, dass die Betroffenen unbehandelt eine Endgrößenprogno- se von nur etwa 130 cm erreichen. Der in den Lang- zeitstudien (Tabelle 3) beobachtete Zugewinn von 2 bis 2,5 SDS, der bisher nur an einer sehr kleinen Zahl von Patienten dokumentiert wurde, entspricht etwa einem Endgrößenzuwachs von 12 bis 15 cm. Es ist al- lerdings zu berücksichtigen, dass die Patienten, die eine angeborene Störung haben, bisher zunächst un- angemessen spät behandelt wurden. Durch die aus- schließliche Gabe von IGF-1 können nicht alle WH- abhängigen Komponenten des IGF-Systems, die für die Wirksamkeit zirkulierenden IGFs am Zielorgan von Bedeutung sein können, normalisiert werden.
Dies unterstreicht die pathophysiologische Komple- xität bei schwerem primärem IGF-1-Mangel. Da we- der IGFBP-3 noch ALS als Therapeutika zur Verfü- gung stehen, gibt es derzeit auch keine Möglichkeit als die ausschließliche Gabe von IGF-1. Das Risiko
von Hypoglykämien nach IGF-1-Gabe ist einerseits intrinsisch, hängt aber wohl anderseits von der Dosis, dem Alter und der individuellen Reaktion des Patien- ten ab. Dem Risiko kann durch Nahrungseinnahme vor IGF-1-Gabe erfolgreich begegnet werden (16, 20). Die Behandlung hat sich bei den Patienten, die zum Teil über viele Jahre therapiert wurden, jedoch als recht sicher erwiesen. Die Bedeutung des IGF- Systems und insbesondere die von IGF-1-Konzentra- tionen im Blut für die Entstehung und Förderung von malignen Erkrankungen ist derzeit nicht geklärt (e23). Deshalb sollte eine längerfristige Erhöhung der IGF-1-Spiegel im Blut durch exogene Gaben vermie- den werden. In jedem Fall zeigt die dargestellte Kom- plexität bei der Behandlung auf, dass die Therapie in die Hände von erfahrenen Kinderendokrinologen und -diabetologen gehört. Bei der Behandlung handelt es sich um eine neue Therapieform, die durch eine um- fängliche Kontrolle und Dokumentation begleitet werden muss. Zudem ist sie mit 22 800 Euro pro Jahr für ein 20 kg schweres Kind recht kostspielig (40 mg kosten 781,83 Euro laut Rote Liste 2008). Dosisan- passungen müssen zum Beispiel unserer Ansicht nach schrittweise und unter genauer Kontrolle der damit verbundenen Stoffwechselwirkungen erfolgen. Unter Berücksichtigung der vielfältigen potenziellen Wir- kungen von IGF-1 über die auf das Wachstum hinaus, muss die Behandlung durch Untersuchungen beglei- tet werden, die auf mögliche Veränderungen der Funktion und Zusammensetzung des Körpers ausge- richtet sind. Natürlich wird sich diese Therapie auch weiterhin vor dem Hintergrund der Diskussion um die Rolle von Wachstumsfaktoren bei der Entstehung und der Therapie von malignen Erkrankungen abspie- len (22, 23).
Interessenkonflikt
Prof. Ranke war, PD Wölfe und Prof. Bettendorf sind Mitglieder im wissen- schaftlichen Beirat der Firma Ipsen, einem Hersteller von IGF-1. Dr. Schna- bel ist Consultant der Firma Ipsen. Er erhielt Vortragshonorare von Pfizer, Lilly, Merck Serono und NovoNordisk. Er erhält finanzielle Studienunterstüt- zung durch Pfizer.
Manuskriptdaten
eingereicht: 10. 9. 2008, revidierte Fassung angenommen: 25. 3. 2009
LITERATUR
1. LeRoith D, Bondy C, Yakar S, Jun-Li Liu J-L, Butler A: The so - matomedin hypothesis: Endocr Rev 2001; 22: 53–74.
2. Ranke MB: Insulin-like growth factor-I treatment of growth disor- ders, diabetes mellitus and insulin resistance. Trends Endocrinol Metab 2005; 16: 190–7.
3. Carro E, Trejo JL, Núñez A, Torres-Aleman I: Brain repair and neu- roprotection by serum insulin-like growth factor I. Mol Neurobiol 2003; 27: 153–62.
4. Vincent AM, Mobley BC, Hiller A, Feldman EL: IGF-1 prevents glu- tamate-induced motor neuron programmed cell death. Neurobiol Dis 2004; 16: 407–16.
5. Festoff BW: Amyotrophic lateral sclerosis: current and future treatment strategies. Drugs 1996; 51: 28–44.
6. Blum WF, Cotterill AM, Postel-Vinay MC, Ranke MB, Savage MO, Wilton P: Improvement of diagnostic criteria in growth hormone insensitivity syndrome: solutions and pitfalls. Pharmacia Study Group on insulin-like growth factor I treatment in growth hor - mone insensitivity syndromes. Acta Paediatr Suppl 1994; 399:
117–24.
7. Savage MO, Blum WF, Ranke MB, et al.: Clinical features and en- docrine status in patients with growth hormone insensitivity (La- ron syndrome). J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1465–71.
8. Schwarze CP, Wollmann HA, Binder G, Ranke MB: Short-term in- crements of insulin-like growth factor I (IGF-1) and IGF-binding protein-3 predict the growth response to growth hormone (GH) therapy in GH-sensitive children. Acta Paediatr Suppl 1999; 88:
200–8.
9. Buckway CK, Guevara-Aguirre J, Pratt KL, Burren CP, Rosenfeld RG: The IGF-1 generation test revisited: a marker of GH sensitivi- ty. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5176–83.
10. Selva KA, Buckway CK, Sexton G, et al.: Reproducibility in pat- terns of IGF generation with special reference to idiopathic short stature. Horm Res 2003; 60: 237–46.
11. Jorge AA, Souza SC, Arnhold IJ, Mendonca BB: Poor reproduci - bility of IGF-1 and IGF binding protein-3 generation test in children with short stature and normal coding region of the GH receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 469–72.
12. Goddard AD, Covello R, Luoh SM, et al.: Mutations of the growth hormone receptor in children with idiopathic short stature. The Growth Hormone Insensitivity Study Group. N Engl J Med 1995;
333: 1093–8.
13. Rosenfeld RG, Rosenbloom AL, Guevara-Aguirre J: Growth hor- mone (GH) insensitivity due to primary GH receptor deficiency.
Endocr Rev 1994; 15: 369–90.
14. Klinger B, Laron Z: Three year IGF-1 treatment of children with Laron syndrome. J Ped Endocrinol Metab 1995; 8: 149–58.
15. Guevara A, Vasconez O, Martinez V, et al.: A randomized, double blind, placebo-controlled trial on safety and efficacy of recombi- nant human insulin-like growth factor-I in children with growth hormone receptor deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:
1393–8.
16. Ranke MB, Savage MO, Chatelain PG, et al.: Insulin-like growth factor I improves height in growth hormone insensitivity: two years’
results. Horm Res 1995; 44: 253–64.
17. Ranke MB, Savage MO, Chatelain PG, Preece MA, Rosenfeld RG, Wilton P: Long-term treatment of growth hormone insensitivity syndrome with IGF-1. Results of the European Multicentre Study.
The Working Group on Growth Hormone Insensitivity Syndromes.
Horm Res 1999; 51: 128–34.
KLINISCHE KERNAUSSAGEN
●
Im Zentrum der hormonellen Wachstumsregulation steht das Wachstumshormon-IGF (insulin-like growth factor, Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor)-System.●
Ein schwerer, primärer IGF-1-Mangel (Inzidenz< 1 : 10 000) geht mit einem extremen Kleinwuchs (Erwachsenengröße < 130 cm) einher.
●
Rekombinantes humanes IGF-1 (Mecasermin) ermög- licht jetzt die kausale Ersatztherapie des primären IGF-1-Mangels, für die es keine Alternative gibt.●
Aufgrund der Datenbasis, die bezüglich der Langzeiter- gebnisse noch sehr begrenzt ist, kann von einer Ver- besserung der Endgröße bei primärem IGF-1-Mangel ausgegangen werden.●
Durch die insulinähnliche Wirkung des IGF-1 ergibt sich das Nebenwirkungspotenzial von IGF-1 (zum Bei- spiel Hypoglykämie).●
Die Behandlung sollte durch erfahrene Kinderendokri- nologen und -diabetologen durchgeführt werden.18. Backeljauw PF, Underwood LE: Prolonged treatment with recom- binant insulin-like growth factor-I in children with growth hormone insensitivity syndrome--a clinical research center study. GHIS Collaborative Group. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3312–7.
19. Backeljauw PF, Underwood LE: Therapy for 6.5–7.5 years with recombinant insulin-like growth factor I in children with growth hormone insensitivity syndrome: a clinical research center study.
J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1504–10.
20. Chernausek SD, Backeljauw FB, Frane J, Kuntze J, Underwood LE for the GH Insensitivity Syndrome Collaborative Group: Long-term treatment with recombinant insulin-like growth factor (IGF)-I in children with severe IGF-1 deficiency due to growth hormone in- sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 902–10.
21. Collett-Solberg PF, Misra M, on behalf of the Drug and Therapeu- tics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Socie- ty: The role of recombinant human insulin-like growth factor-I in treating children with short stature. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 10–8.
22. Cohen P, Clemmons DR, Rosenfeld RG: Does the GH-IGF axis play a role in cancer pathogenesis? Growth Hormone IGF Res 2000;
10: 297–305.
23. Sachdev D, Yee D: Disrupting insulin-like growth factor signalling as a potential cancer therapy. Mol Cancer Ther 2007; 6: 1–12.
24. Guevara-Aguirre J, Rosenbloom AL, Vasconez O, et al.: Two-year treatment of growth hormone (GH) receptor deficiency with re- combinant insulin-like growth factor I in 22 children: comparison of two dosage levels and to GH-treated GH deficiency. J Clin En- docrinol Metab 1997; 82: 629–33.
25. Woelfle J, Chia DJ, Massart-Schlesinger MB, Moyano P, Rotwein P: Molecular physiology, pathology, and regulation of the growth hormone/insulin-like growth factor-I system. Pediatr Nephrol 2005; 20: 295–302.
Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Michael B. Ranke
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Sektion Pädiatrische Endokrinologie
Hoppe-Seyler-Straße 1 72076 Tübingen
E-Mail: michael.ranke@med.uni-tuebingen.de
SUMMARY
Treatment of Dwarfism With Recombinant Human Insulin-Like Growth Factor-1
Background: The growth hormone-IGF (insulin-like growth factor) system plays a central role in hormonal growth regulation. Recombi- nant human (rh) growth hormone (GH) has been available since the late 1980s for replacement therapy in GH-deficient patients and for the stimulation of growth in patients with short stature of various causes. Growth promotion by GH occurs in part indirectly through the induction of IGF-1 synthesis. In primary disturbances of IGF-1 pro- duction, short stature can only be treated with recombinant human IGF-1 (rhIGF-1). rhIGF-1 was recently approved for this indication but can also be used to treat other conditions.
Methods: Selective review of the literature on IGF-1 therapy, based on a PubMed search.
Results and conclusion: In children with severe primary IGF-1 defi- ciency (a rare condition whose prevalence is less than 1:10 000), the prognosis for final height is very poor (ca. 130 cm), and IGF-1 thera- py is the appropriate form of pathophysiologically based treatment.
There is no alternative treatment at present. The subcutaneous admin - istration of IGF-1 twice daily in doses of 80 to 120 µg/kg accelerates growth and increases final height by 12 to 15 cm, according to current data. There is, however, a risk of hypoglycemia, as IGF-1 has an insulin-like effect. As treatment with IGF-1 is complex, this new medication should only be prescribed, for the time being, by experi- enced pediatric endocrinologists and diabetologists.
Key words: dwarfism, growth, hormonal therapy, pediatric disease, developmental disorder
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(43): 703–9 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0703
@
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:www.aerzteblatt.de/lit4309
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
Berichtigung
Korrektur der Interessenkonfliktserklärung von Prof. Hauner zu seinem Editorial „Übergewicht: Alles halb so schlimm?“ im Deutschen Ärzteblatt vom 2. Oktober 2009 (Heft 40): Prof. Hauner gibt an, von den Firmen Sanofi-Aventis, GlaxoSmithKline, Novartis, Lilly, Bristol-Myers Squibb, NovoNordisk, Weight Watchers, Abbott, EDEKA, Merck und Takeda für Beratungstätigkeit beziehungsweise Vorträge honoriert
worden zu sein. MWR
Behandlung des Kleinwuchses mit rekombinantem
humanen „Insulin-like Growth Factor-1“
Michael B. Ranke, Joachim Wölfle, Dirk Schnabel, Markus Bettendorf
e12. Giustina A, Veldhuis JD: Pathophysiology of the neuroregulation of growth hormone secretion in experimental animals and the hu- man. Endocr Rev 1998; 19: 717–97.
e13. Isaksson O, Lindahl A, Nilsson A, Isgaard J: Mechanisms of the stimulatory effect of growth hormone on longitudinal growth.
Endocr Rev 1987; 8: 426–38.
e14. Yakar S, Setser J, Zhao H, et al.: Inhibition of growth hormone ac- tion improves insulin sensitivity in liver IGF-1-deficient mice. J Clin Invest 2004; 113: 96–105.
e15. Guler HP, Schmid C, Zapf J, Froesch ER: Effects of insulin-like growth factor I in man. Acta Paediatr Scand (Suppl) 1990; 367: 52–4.
e16. Ranke MB: Defining insulin-like growth factor-I deficiency. Horm Res 2006 (Suppl 1); 65: 9–14.
e17. Rosenfeld RG: Molecular mechanisms of IGF-I deficiency. Horm Res 2006 (Suppl 1); 65: 15–20.
e18. Woods KA, Camacho-Hubner C, Savage MO, Clark AJ: Intrauter - ine growth retardation and postnatal growth failure associated with deletion of the insulin-like growth factor I gene. N Engl J Med 1996; 335: 1363–7.
e19. Wit JM, Ranke MB, Kelnar CJH: ESPE classification of paediatric endocrine diagnoses. Horm Res 2008 (Suppl 2); 68: 1–120.
e20. Ranke MB: Diagnosis of growth hormone deficiency and growth hormone stimulation tests. In: Ranke MB (ed.): Diagnostics of endocrine function in children and adolescents. Basel: Karger, 2003: 107–28.
e21. Laron Z: Laron syndrome (primary growth hormone resistance or insensitivity): the personal experience 1958–2003. J Clin Endo- crinol Metab 2004; 89: 1031–44.
e22. Klinger B, Anin S, Silbergeld A, Eshet R, Laron Z: Long-term-IGF-I treatment of children with Laron syndrome increases adiposity.
Growth Horm IGF Res 2006; 16: 61–4.
e23. Samani AA, Yakar S, LeRoith D, Brodt P: The role of the IGF sys- tem in cancer growth and metastasis: overview and recent in- sights. Endocr Rev 2007; 28: 20–47.
eLITERATUR
e1. Daughaday WH, Hall K, Raben MS, Salmon WD Jr, van den Bran- de JL, van Wyk JJ: Somatomedin: proposed designation for sul - phation factor. Nature 1972; 235:107.
e2. Rinderknecht E, Humbel RE: Primary structure of human insulin- like growth factor II. FEBS Lett; 1978; 89: 283–6.
e3. Rinderknecht E, Humbel RE: The amino acid sequence of human insulin-like growth factor I and its structural homology with proin- sulin. J Biol Chem 1978; 253: 2769–76.
e4. LeRoith D, Werner H, Beitner-Johnson D, Roberts CT, Jr.: Molecu- lar and cellular aspects of the insulin-like growth factor I receptor.
Endocr Rev 1995; 16: 143–63.
e5. Ullrich A, Gray A, Tam AW, et al.: Insulin-like growth factor I recep- tor primary structure: comparison with insulin receptor suggests structural determinants that define functional specificity. EMBO J 1986; 5: 2503–12.
e6. Kato H, Faria TN, Stannard B, Roberts CT, LeRoith D: Role of tyro- sine kinase activity in signal transduction by the insulin-like growth factor-I (IGF-I) receptor. Characterization of kinase-defi- cient IGF-I receptors and the action of an IGF-I-mimetic antibody (alpha IR-3). J Biol Chem 1993; 268: 2655–61.
e7. Ballard J, Baxter R, Binoux M, et al.: On the nomenclature of the IGF binding proteins. Acta Endocrinol (Copenh) 1989; 121:
751–2.
e8. Ranke MB, Elmlinger M: Functional role of insulin-like growth factor binding proteins. Horm Res 1997 (Suppl 4); 48: 9–15.
e9. Clemmons DR, Underwood LE: Nutritional regulation of IGF-I and IGF binding proteins. Annu Rev Nutr; 11: 393–412.
e10. Baxter RC: Characterization of the acid-labile subunit of the growth hormone-dependent insulin-like growth factor binding protein complex. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 265–72.
e11. Baxter RC: Insulin-like growth factor (IGF)-binding proteins: inter- actions with IGFs and intrinsic bioactivities. Am J Physiol Endocri- nol Metab 2000; 278: E967–76.
