Einfluss von Fischöl in der Fütterung auf den Gesundheitsstatus arbeitender Hunde

Aus dem Institut für Tierernährung der Tierärztlichen Hochschule Hannover

Einfluss von Fischöl in der Fütterung auf den Gesundheitsstatus arbeitender Hunde

INAUGURAL – DISSERTATION Zur Erlangung des Grades einer

Doktorin der Veterinärmedizin (Dr. med. vet.)

durch die Tierärztliche Hochschule Hannover

Vorgelegt von Elisabeth Peus

aus Bochum

Hannover 2005

Wissenschaftliche Betreuung: Univ.-Prof. Dr. M. Coenen

1. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. M. Coenen

2. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. H. Hackbarth

Tag der mündlichen Prüfung: 15.11.2005

In Dankbarkeit

meinen Eltern.

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung ... 1

2 Literaturübersicht... 2

2.1 Das Immunsystem ... 2

2.1.1 Akute Phase Reaktion (APR) ... 4

2.1.2 Tumornekrosefaktor α (TNF α) ... 5

2.1.3 Prostaglandin E₂ (PGE₂)... 8

2.1.4 C-reaktives Protein (CRP) ... 10

2.2 Immunmodulatoren ... 14

2.3 Einsatz von Ω3-Fettsäuren ... 16

2.3.1 Fettsäurebedarf der Hunde ... 16

2.3.2 Fisch und Fischöl... 17

2.3.3 Einordnung der Ω3-Fettsäuren innerhalb der Fettsäuren ... 18

2.3.4 Vorkommen der mehrfach ungesättigten Fettsäuren im Organismus ... 20

2.3.5 Synthese der Ω3- und Ω6-Fettsäuren ... 21

2.3.6 Metabolismus der Ω3- und Ω6-Fettsäuren ... 22

2.3.7 Einsatzgebiete der Ω3-Fettsäuren... 24

2.3.8 Ω3-Fettsäuren und das Immunsystem ... 26

3 Material und Methoden ... 33

3.1 Versuchsplan ... 33

3.2 Versuchstiere ... 33

3.2.1 Versuchsgruppen ... 34

3.2.2 Haltung der Versuchstiere ... 35

3.2.3 Fütterung der Versuchstiere (Bedarfsdeckung)... 35

3.2.4 Fischölzulage ... 40

3.3 Belastung der Versuchstiere ... 41

3.3.1 Adaptation an den Lauf-Versuch... 41

3.3.2 Belastung während des Lauf-Versuches ... 41

3.4 Untersuchungen und Probengewinnung ... 45

3.4.1 Messungen ... 45

Meteorologische Daten ... 45

3.4.2 Blutentnahme ... 45

3.5 Analyseverfahren ... 47

3.5.1 Fettsäuremuster (FS) ... 47

3.5.2 Blutbild ... 47

3.5.3 Gesamteiweiß (TPP) ... 48

3.5.4 Prostaglandin E2 (PGE2) ... 48

3.5.5 C-reaktives Protein (CRP) ... 49

3.5.6 Tumornekrosefaktor α (TNF α) ... 50

3.6 Statistische Auswertung der Ergebnisse ... 51

4 Ergebnisse ... 52

4.1 Körpermasse... 52

4.2 Herzfrequenz... 53

4.3 Körperinnentemperatur ... 56

4.4 Gesamteiweiß (TPP) ... 57

4.5 Fettsäuren ... 59

4.5.1 Eicosapentaensäure (EPA)... 59

4.5.2 Linolsäure (LA)... 61

4.6 Weißes Blutbild... 63

4.6.1 Leukozyten... 63

4.6.2 Verteilung der einzelnen Leukozytenfraktionen... 65

4.7 Rotes Blutbild ... 73

4.8 C-reaktives Protein (CRP) ... 73

4.9 Prostaglandin E2... 75

4.10 Tumornekrosefaktor α... 76

5 Diskussion ... 78

5.1 Kritik der Methoden ... 78

5.1.1 Versuchshunde ... 78

5.1.2 Supplementierung mit Fischöl... 79

5.1.3 Auswahl der Untersuchungsparameter... 83

5.2 Diskussion der Ergebnisse... 86

5.2.1 Effekte der Fischölzulage auf die EPA und LA-Konzentrationen im Blut ... 86

5.2.2 Kurz- und langfristige Effekte des Trainings und der Fischölsupplementierung 88 5.2.3 Kurz- und langfristige Belastungseffekte ... 90

Immunologische Parameter ... 94

5.2.4 Schlussfolgerungen... 104

6 Zusammenfassung ... 105

7 Summary... 107

8 Literaturverzeichnis ... 109

9 Tabellenanhang... 152

Abkürzungen

♀ = weiblich

♂ = männlich

% = Prozent x10.e3 = x10³ 0K = Nullkontrolle AA = Arachidonsäure ALA = α-Linolensäure APP = Akute-Phase-Protein APR = Akute-Phase-Reaktion Baso = basophile Granulozyten BM = body mass

C = Kohlenstoffatome Ca = Calcium

Cl = Chlorid cm = Zentimeter

CRP = C reaktives Protein Cu = Kupfer

∆ = Doppelbindungen

DGLA = Dihomo-γ-Linolensäure DHA = Docosahexaensäure dl = Deziliter

EDTA = Äthylendiamintetraessigsäure

ELISA = enzyme linked immunosorbent assay Eos = eosinophile Granulozyten

EPA = Eicosapentaensäure Fe = Eisen

FFA = freie Fettsäuren FM = Futtermittel FS = Fettsäuren

g = Gramm

Gram – Bakt. = Gram negative Bakterien Gram + Bakt. = Gram positive Bakterien h = Stunde

HCT = Hämatokrit HGB = Hämoglobin Ig = Immunglobulin IL-1 = Interleukin-1 IL-6 = Interleukin-6 K = Kalium

K = Kontrollgruppe kg = Kilogramm km = Kilometer KM = Körpermasse LPS = Lipopolysaccharide LT = Leukotrien

LUC = large unstaind cells Lym = Lymphozyten m = Meter

m² = Quadratmeter µl = Mikroliter M = männlich max. = maximal

ME = umsetzbare Energie Mg = Magnesium

mg = Milligramm Min = Minute MJ = Megajoule

MK = männliche Hunde der Kontrollgruppe ml = Milliliter

Mn = Mangan

Mon. = Monat / Monate Mono = Monozyten

MS = männliche Hunde der Supplementgruppe MUFA = einfach ungesättigte Fettsäuren MW = Mittelwert

N = Anzahl der Versuchstiere n3 = Omega 3

n6 = Omega 6 Na = Natrium

NGZ = neutrophile Granulozyten NfE = N freie Extraktstoffe NK = natürliche Killerzellen

N/L = Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis n.n. = unterhalb der Nachweisgrenze

n.s. = nicht signifikant P = Phosphor

pg = Pikogramm PG = Prostaglandin PGE = Prostaglandin E

PUFA = mehrfach ungesättigte Fettsäuren Ra = Rohasche

RBC = Erythrozyten Rfa = Rohfaser Rfe = Rohfett

RIA = Radioimmunodiffusionsassay Rp = Rohprotein

RPLA = Reversed Passive Latex Agglutination Test S = Supplementgruppe

S. = Seite Se = Selen

SD = Standardabweichung Std = Stunde

TGF-β = transformierender Wachstumsfaktor β TNF α = Tumornekrosefaktor α

TS = Trockensubstanz TX = Thromboxan

uS = ursprüngliche Substanz W = weiblich

WBC = white blood cells (Leukozyten) WK = weibliche Hunde der Kontrollgruppe WS = weibliche Tiere der Supplementgruppe Zn = Zink

Ω3 = Omega 3 Ω6 = Omega 6

1 Einleitung 1

1 Einleitung

Die Widerstandskraft von Lebewesen wird entscheidend von dem Reaktionsvermögen des Immunsystems beeinflusst. Eine verminderte Resistenzlage begünstigt verschiedenste mikrobielle, virale, parasitäre und tumoröse Erkrankungen, übersteigerte Reaktionen seitens des Immunsystems hingegen lösen diverse allergische und autoimmune Erkrankungen, wie beispielsweise Dermatitiden und Arthitiden, aus.

Es gibt daher vielfältige Bestrebungen, Einfluss auf das Immunsystem zu nehmen. Diverse Studien, vor allem bei Menschen, Nagern und Pferden, bei Hunden konzentriert auf Huskies und Greyhounds, zeugen von dem bestehenden Interesse an Effekten körperlichen Trainings auf das Immunsystem. Die Zellen des weißen Blutbildes und deren Aktivitäten sind die meist verwendeten Parameter zur Beurteilung der immunologischen Reaktionen. Das C-reaktive Protein ist ein wichtiger Marker der Akute Phase Reaktion. Moderate körperliche Belastung fördert das Immunsystem und führt zu einer verbesserten Resistenz gegen Infektionen und Tumorerkrankungen. Forciertes Training beeinflusst die Immunparameter negativ und das Erbringen von Höchstleistungen im Training oder Wettkampf kann sogar zur Immunsuppression führen, in diesem Zusammenhang wurde vom Anstieg des Tumornekrosefaktors α berichtet.

Eine Schlüsselposition kommt der Diätetik zu, hier haben die Eicosapentaensäure und die Docosahexaensäure, zwei vor allem in Fischöl enthaltende Ω3-Fettsäuren, eine besondere Bedeutung erlangt. Diese Fettsäuren sind essentiell und interagieren mit diversen immunologischen Regulationsmechanismen, sowohl im direkten Konkurrenzkampf um Enzymsysteme, als auch indirekt über die Regulation der Expression von Genen. Durch eine erhöhte Ω3-Fettsäurenaufnahme steigen die biologisch weniger potenten Prostaglandine, Thromboxane und Leukotriene an, die Konzentrationen der entsprechenden proinflammatorischen Eicosanoide sinken, so ist beispielsweise die PGE₂- Plasmakonzentration negativ mit der Eicosapentaensäure-Konzentration korreliert.

Ziel der vorliegenden Studie ist die Überprüfung der Effekte einer mehrmonatigen Fischölzulage beim gesunden Hund auf das Immunsystem, als Modell der Immunmodulation wurde ein Laufbandtraining gewählt.

2 Literaturübersicht

2.1 Das Immunsystem

Das Immunsystem schützt den Organismus gegen sich zum Teil sehr schnell verändernde Reize von außen und innen, beispielsweise gegen Mikroorganismen (DEVEREUX, 2002). Es gibt zwei große Komplexe des Immunsystems, die eng miteinander verflochten sind, das angeborene und das erworbene Immunsystem (DEVEREUX, 2002). Das angeborene Immunsystem besteht aus physikalischen Barrieren, verschiedenen löslichen, toxischen Komponenten und den phagozytierenden Zellen, wobei die neutrophilen Granulozyten die Zellen sind, die als erste am Entzündungsort aktiv werden (CALDER, 2002). Es ist bei allen Individuen relativ ähnlich und agiert unmittelbar und direkt gegen die Mikroorganismen, wie beispielsweise gegen deren Lipopolysaccharide, oder Substrate, die diese zum Überleben benötigen (DEVEREUX, 2002). Zusätzlich zu seiner Aufgabe in infizierten Geweben übernimmt es eine entscheidende reparative Rolle bei traumatischen Läsionen (BAUMANN und GAULDIE, 1994). Die Akute Phase Reaktion gehört zum angeborenen Immunsystem (CALDER, 2001b).

Dem erworbenen Immunsystem gehören die Lymphozyten, die Immunglobuline und verschiedene lösliche, regulatorische Komponenten an (DEVEREUX, 2002). Die diversen Zytokine verknüpfen und modulieren die verschiedenen Immunreaktionen und haben zudem noch viele metabolische Wirkungen (ANDUS et al., 1993). Das erworbene Immunsystem unterscheidet sich bei den einzelnen Individuen, da es, aufgrund seiner Flexibilität und Fähigkeit zur Gedächtnisbildung, alle jemals abgelaufenen Reaktionen widerspiegelt (DEVEREUX, 2002). Das erworbene Immunsystem unterliegt vielfältigen Regulationsmechanismen (DEVEREUX, 2002). Wenn das Immunsystem sich allerdings gegen körpereigene Strukturen richtet oder überreagiert, kommt es zu verschiedensten autoimmunen oder allergischen Erkrankungen (CALDER, 2002; DEVEREUX, 2002). In der folgenden Abbildung werden die Mechanismen des angeborenen und des erworbenen Immunsystems, sowie deren vielfältigen Verknüpfungen näher erläutert (Abbildung 1).

2.1 Das Immunsystem 3 Literaturübersicht

Abbildung 1: Übersicht zu den Mechanismen der angeborenen und der erworbenen Immunrektion (modifiziert nach CALDER, 2002 und PETERSEN et al., 2004);

―►Effekte auf Zellen bzw. Organsysteme, ―►+ = fördert, ---►# = hemmt NOXE: Gewebszerstörung, Entzündung, Infektion, Tumorwachstum, Bakterienprodukte (Lipopolysaccharide, Exotoxine), Trauma, (Über-) Belastung ?

Erworbenes Immunsystem Lokale Reaktion (min)

Fibroblasten

Endothelzellen Makrophagen

IL-1, TNF α, PGE₂, IL-6, IL-8

Neutrophile

IL-1 , TNF α IL-6

TNF α

Systemische Reaktion (h)

Leber

Gehirn:

Hypothalamus → Cortikotropin releasing Hormon ↓

Hypophyse → Cortikotropin PGE2

Schlaf Fieber Anorexie

Nebenniere Gluko- kortikoide

Akute Phase Proteine:

CRP

MHC I ↑

Chromatinbindung Gewebeschutz

IL-1 ↑, Fieber, Anorexie, Proteolyse, Lipolyse

T-

Lymphozyten

B-

Lymphozyten

Antikörper

Komplement

Pathogendestruktion und Elimination

lokale Gewebszerstörung und Reparation

Immunologisches Gedächtnis Physikalische

Barrieren:

Haut, Magensäure, Speichel, Schleim

Gedächtnis zellen

Thymus ↓ Insulin ↓

Gonadotropine ↓

# #

+

+ +

+ + +

+ +

+

+ +/

+ +

+

+

2.1.1 Akute Phase Reaktion (APR)

Die Akute Phase Reaktion ist eine unspezifische Reaktion des Körpers auf Gewebeschädigungen und Teil der angeborenen, nichtadaptiven Immunität. Das Ziel der Akute Phase Reaktion ist die Wiederherstellung der Homöostase (BAUMANN und GAULDIE, 1994; STEEL und WHITEHEAD, 1994; KRÜGER et al., 1995). Um dieses Ziel zu erreichen, interagiert das angeborene Immunsystem eng mit den adaptiven Immunreaktionen (CALDER, 2001b). Der erste Part der Reaktion ist lokal begrenzt, Blutungen werden gestoppt, verletztes Gewebe demarkiert und Immunzellen versammelt. Die zweite Phase betrifft den gesamten Organismus, die Immunzellen sind allgemein aktiviert und viele Organe ändern ihr metabolisches, katabolisches und biosynthetisches Profil. Die Akute Phase Reaktion geht zudem mit Fieber, Anorexie, einer Änderung der Gefäßpermeabilität sowie einer Leukozytose einher (BURTON et al., 1994; STEEL und WHITEHEAD, 1994;

YAMASHITA et al., 1994b; KRÜGER et al., 1995; BLOK et al., 1996; CALDER, 2001b).

Eine zentrale Aufgabe fällt den Makrophagen und Neutrophilen zu, die permanent heranreifen und kontinuierlich durch den Körper zirkulieren (BAUMANN und GAULDIE, 1994;

KRÜGER et al., 1995). Sie sind innerhalb von Minuten vor Ort und setzen die Akute Phase Reaktion in Gang. Zum einen phagozytieren sie antigene Strukturen, zum anderen wird ein breites Spektrum von Mediatoren von den aktivierten Makrophagen freigesetzt. TNF α und Interleukin-1 (KOLB, 1992; STEEL und WHITEHEAD, 1994; KRÜGER et al., 1995; BLOK et al., 1996), sowie Interleukin-6 (ANDUS et al., 1989; STEEL und WHITEHEAD, 1994;

BLOK et al., 1996) initiieren die nachfolgenden Reaktionen. Lokal lösen die benachbarten Zellen und die chemotaktisch angelockten Leukozyten eine zweite Zytokinwelle als Startsignal für die Kaskade der systemischen Akuten Phase Reaktion aus (KRÜGER et al., 1995). Darüber hinaus exprimieren die Endothelzellen Adhäsionsmoleküle, die die Extravasation erleichtern (KOLB, 1992; KRÜGER et al., 1995). Durch das Absterben verschiedener Zellen während des Entzündungsprozesses werden zudem Membranphospholipide frei, die daraus synthetisierten Arachidonsäuremetabolite, wie Thromboxane, Leukotriene oder Prostaglandin E_2, beeinflussen das Geschehen über die Gefäßkontraktilität (KRÜGER et al., 1995). Prostaglandin E₂ wirkt auch systemisch, zusammen mit dem TNF α, Interleukin-1 und Interleukin-6 reguliert es die Temperatursollwertverstellung im Hypothalamus (KOLB, 1992; ANDUS et al., 1993;

2.1 Das Immunsystem 5 Literaturübersicht

KRÜGER et al., 1995). Die Mediatoren, voran TNF α, Interleukin-1 und Interleukin-6, wirken an der Leber synergistisch auf die Gen-Transkription im Sinne einer Steigerung der Akute Phase Protein Synthese (ANDUS et al., 1988; RAMADORI et al., 1988; ANDUS et al., 1989; KOLB, 1992; STEEL und WHITEHEAD, 1994; YAMASHITA et al., 1994b;

KRÜGER et al., 1995; DU CLOS, 2000). Es gibt sieben Gruppen von Akute Phase Proteinen (APP), denen sich mehr als 40 Proteine zuordnen lassen (BLACK et al., 2004). Zu den sieben Gruppen gehören unter anderem Komplementfaktoren, Gerinnungsfaktoren, Proteinase- Inhibitoren, Metallbindungsproteine und die Haupt-APPs, zu denen das C-reaktive Protein des Hundes zählt (STEEL und WHITEHEAD, 1994; KRÜGER et al., 1995). Daraus ergibt sich ein weites Wirkungsspektrum der Akute Phase Proteine, es reicht von den anfänglich proinflammatorischen Mechanismen bis hin zu den zunehmend antiinflammatorischen Bedingungen (HACK et al., 1997).

2.1.2 Tumornekrosefaktor α (TNF α)

Erste Beschreibungen über die Wirkung des TNF stammen von 1891 (COLEY, 1891), Coley beobachtete, dass es bei bakteriellen Infektionen zu Tumorregressionen kam. Dieses im Folgenden therapeutisch verwendete Bakterienextrakt wurde „Coley-Toxin“ genannt, 1975 wurde zum ersten Mal die heutige Bezeichnung verwendet (CARSWELL et al., 1975). Unter den Säugern herrscht ein hoher Konservierungsgrad des TNF α vor (SCHULZE-OSTHOFF und FIERS, 1991). TNF α hat beim Menschen ein Molekulargewicht von 17000 Dalton (SCHULZE-OSTHOFF und FIERS, 1991) und kommt in zwei Formen vor, einmal aus 233 Aminosäuren bestehend in der Zellmembran verankert und als abgespaltene, lösliche Form mit 157 Aminosäuren (FIERS, 1991; COPPACK, 2001; MYERS und MURTAUGH, 1995).

Beide Formen neigen dazu, sich jeweils zu Homotrimeren zusammenzulagern (TANG et al., 1996). Beim Hund wurde TNF α noch nicht sequenziert (YAMASHITA et al., 1994a). TNF α gehört mit den Interleukinen-1 und 6 zu den wichtigsten Zytokinen (SIMOPOULOS, 2002).

Synthetisiert wird TNF α in einer Vielzahl von Zellen, vor allem aber in Leukozyten, besonders in aktivierten Makrophagen, und in Endothelzellen (KOLB, 1992; KRÜGER et al., 1995; CALDER, 2001b). Interleukin-1 und Leukotrien-4 stimulieren die TNF α Bildung (CALDER, 2003), Interleukin-6 und Glukokortikoide hemmen sie (FIERS, 1991; KOLB, 1992; YAMASHITA et al., 1994b; PETERSEN et al., 2004). Innerhalb von 1-2 Stunden nach

Endotoxinapplikation (LEMAY et al., 1990; SCHULZE-OSTHOFF und FIERS, 1991;

YAMASHITA et al., 1994a), oder durch die Phagozytose nekrotischer und apoptotischer Zellen, steigt die TNF α - Konzentration im Serum stark an (GERSHOV et al., 2000), dies erfolgt vor dem Anstieg des Interleukin-6 (YAMASHITA et al., 1994b). Die Plasmahalbwertszeit beträgt 6 Minuten, der Abbau findet in Leber, Haut, Gastrointestinaltrakt, Nieren, Lungen und Milz statt (KOLB, 1992). TNF α ist ein bedeutender Mediator der Akute Phase Reaktion (CALDER, 1997). Seine Bindung erfolgt über hochaffine Rezeptoren (SCHULZE-OSTHOFF und FIERS, 1991), die an fast allen Körperzellen ausgebildet sind (MYERS und MURTAUGH, 1995). Die Wirkung des TNF α ist proinflammatorisch und konzentrationsabhängig (SCHULZE-OSTHOFF und FIERS, 1991; BLOK et al., 1996). Bei lokalen Entzündungen sind die Konzentrationen des TNF α im Blut gering (KOLB, 1992; YAMASHITA et al., 1994b). Die TNF α - Plasmakonzentration ist, wegen der Fähigkeit der Adipozyten TNF α zu bilden, mit dem Körperfettanteil assoziiert (COPPACK, 2001). In der Tabelle 1 sind für TNF α Konzentrationsangaben im Blut angegeben. In der Literatur wird die intravenöse TNF α - Gabe von 10 µg/kg KM als subletal und von 100 µg/kg KM als letal für Hunde angesehen (KOLB, 1992). Verschiedene Autoren konnten in normalem Hundeblut keine oder nur marginale Aktivität des TNF α nachweisen (LEMAY et al., 1990; YAMASHITA et al., 1994a; KRETSCHMAR, 1997).

Tabelle 1: Konzentrationen des TNF α im Blut beim Deutscher Schäferhund (TELTSCHER, 1997)

Hunde Konzentration (pg/ml)

< 4 Jahre 39,84 ± 6,05

4 - 7 Jahre 31,73 ± 11,7

> 7,5 Jahre 20,26 ± 12,9

Das TNF α und das Interleukin-1 verstärken sich gegenseitig in ihrer Wirkung, sie sind endogene Pyrogene (SCHULZE-OSTHOFF und FIERS, 1991; KOLB, 1992; KRÜGER et al., 1995; CALDER, 2001b), aktivieren Leukozyten, induzieren die Interleukin-6 - Synthese und verstärken seine Wirkung und induzieren die Synthese der Akute Phase Proteine der Leber (FIERS, 1991; YAMASHITA et al., 1994b; CALDER, 1997). TNF α aktiviert die Transkription verschiedener Gene wie die von MHC I und Interleukin-6 (FIERS, 1991). TNF α fördert die zytotoxische Wirksamkeit von Makrophagen, Monozyten und Neutrophilen

2.1 Das Immunsystem 7 Literaturübersicht

(CALDER, 1997). Es stimuliert Komplementrezeptoren und die Kapillar- und Granulationsgewebsproliferation (SCHULZE-OSTHOFF und FIERS, 1991). Endothelzellen prägen durch TNF α induziert Adhäsionsmoleküle für Neutrophile, Monozyten und Lymphozyten aus und Endothelzellen werden zu prokoagulanter Aktivität angeregt (SCHULZE-OSTHOFF und FIERS, 1991; CALDER, 2001b), zudem wird die Gefäßdilatation und Extravasation gefördert (KOLB, 1992; CALDER, 2001b). Dies führt zur örtlichen Begrenzung einer Entzündung durch Thrombosenbildung (SCHULZE-OSTHOFF und FIERS, 1991). In Lunge, Leukozyten (SCHULZE-OSTHOFF und FIERS, 1991) und Fibroblasten regt es die Synthese von Interleukin-1, Interleukin-6 und Prostaglandin E2 an (KOLB, 1992), Interleukin-6 seinerseits kann einige Wirkungen des TNF α hemmen (YAMASHITA et al., 1994b; CALDER, 1997). TNF α hemmt in Adipozyten die Synthese von Enzymen zur Bildung von Fettsäuren (KOLB, 1992) und löst eine katabole Stoffwechsellage aus, um Energie und Substrate für die Immunreaktionen bereitzustellen (ANDUS et al., 1993). Chronisch erhöhte TNF α - Werte führen so zur Kachexie, zusätzlich wird eine Anämie ausgelöst (SCHULZE-OSTHOFF und FIERS, 1991). Die Anämie begründet sich aus einer Verkürzung der Lebensdauer der Erythrozyten und einer Verminderung des Eisengehaltes in Blut und Knochenmark (KOLB, 1992).

Kommt es durch Endotoxine zu starken Konzentrationsanstiegen des TNF α im Blut, so wird durch seine nun systemisch angreifenden Wirkmechanismen ein, meist letaler, Schock ausgelöst (LEMAY et al., 1990; SCHULZE-OSTHOFF und FIERS, 1991; KOLB, 1992). Es kommt zur Stase des Blutes und einem starken Blutdruckabfall, zu Nekrosen (KOLB, 1992), sowie zur disseminierten intravasalen Gerinnung (SCHULZE-OSTHOFF und FIERS, 1991).

TNF α, Interleukin-1 und Interleukin-6 sind wichtige Bindeglieder zur adaptativen Immunreaktion (CALDER, 2001b). In der folgenden Abbildung (Abbildung 2) sowie in Tabelle 4 (S. 14) werden die Wirkmechanismen des TNF α dargestellt.

Abbildung 2: Übersicht zu den Effekten des TNF α bei der Entzündungsreaktion (modifiziert nach CALDER, 2001b); ---► = negative Rückkopplung ―► = Effekte auf Zellen bzw. Organsysteme

2.1.3 Prostaglandin E2 (PGE2)

Eicosanoide sind neben den Zytokinen die zweite Gruppe der chemischen Botenstoffe des Immunsystems (CALDER, 2001a; CALDER, 2001b). Die diversen Prostaglandine haben eine kurze Halbwertszeit und wirken als lokale Hormone (CALDER, 1997). Während einer Entzündung sind die Plasmakonzentrationen der Prostaglandine erhöht, das Plasmaprofil der Prostaglandine ändert sich im Laufe der Entzündungsreaktion ständig, erhöhte PGE2 Werte sind nur zu Beginn zu finden (TILLEY et al., 2001). Die Strukturformel des Prostaglandin E2

ist in der folgenden Abbildung dargestellt, der Index bezieht sich auf die Anzahl der Doppelbindungen außerhalb des Kohlenstoffringes (Abbildung 3).

Entzündlicher Stimulus TNF α Interleukin-1 Interleukin-6

Leukozyten Infiltration Gehirn: Lymphozyten:

* Fieber * Proliferation

* Appetitverlust

Phagozyten:

Leber: * Erhöhung der Zytotoxizität

* Stoffwechselumstellung

* APP Synthese

Fettgewebe: Muskulatur:

* Lipolyse * Proteolyse Antigen präsentierende Zellen:

* MHC Expression verstärkt Endothelzellen und Leukozyten:

* Adhäsionsmoleküle

2.1 Das Immunsystem 9 Literaturübersicht

Abbildung 3: Strukturformel des Prostaglandin E2

Viele Zellen synthetisieren Prostaglandine, vor allem aktivierte Makrophagen und Monozyten produzieren große Mengen an PGE2, Neutrophile synthetisieren moderatere Mengen (CALDER, 2001a; CALDER, 2001b; CALDER, 2003). Die Synthese wird durch Interleukin- 1 und TNF α gesteigert (FIERS, 1991; SCHULZE-OSTHOFF und FIERS, 1991). Das PGE2

reguliert die Cyclooxygenase 2 hoch, so dass es seine eigene Synthese steigert (BAGGA et al., 2003). In der folgenden Tabelle sind Prostaglandin E2 Konzentrationen im Blut angegeben (Tabelle 2).

Tabelle 2: Übersicht zu den Prostaglandin E₂ Konzentrationen

Art PGE2 (pg/ml) Autor

Hund, im Blut 596 ± 44 TERASHIMA et al., 1976

Mensch, extrahierte Monozyten, Staph. epidermidis stimuliert

612 ENDRES et al., 1989 Mensch, extrahierte Monozyten 33,9 ± 7,2 TEBBLE et al., 2003 Mensch, extrahierte Monozyten,

LPS stimuliert

99,3 ± 20,1 TEBBLE et al., 2003

PGE₂ aktiviert vier verschiedene Rezeptorsubtypen der Zellmembran, je nach Ausprägung an den Zellen werden unterschiedliche Effekte erzielt, zusätzlich interagiert das PGE₂ noch mit Kernrezeptoren und kann intrazelluläre Proteininteraktionen hemmen (Tabelle 4, S. 14, TILLEY et al., 2001). PGE₂ wirkt proinflammatorisch, es fördert die Thrombozytenaggregation, steigert die Gefäßpermeabilität und Vasodilatation, bedingt Fieberreaktionen, Erythem- und Ödembildungen, steigert das Schmerzempfinden durch Sensibilisierung der Nerven für Bradykinin und Histamin (CALDER, 2001a; CALDER, 2001b; TILLEY et al., 2001; CALDER, 2002; CALDER, 2003; ZAMARIA, 2004) und moduliert die Lymphozytenentwicklung und Reifung im Thymus (TILLEY et al., 2001).

Zusätzlich hat das PGE2 auch immunsuppressive Eigenschaften, es hemmt die Proliferation der Leukozyten, Lymphozyten und natürlichen Killerzellen und moduliert die Lymphozytenfunktionen (YAQOOB, 1998; CALDER, 2001b; TILLEY et al., 2001;

CALDER, 2003). Das Prostaglandin E2 steigert die IgE Produktion und hemmt die 5- Lipoxygenase und die Synthese von TNF α, Interleukin-1 und Interleukin-6 (CALDER, 2001b; CALDER und FIELD, 2002; CALDER, 2003). Die Zytokinproduktion wird durch PGE2 von den T Helferzellen des Typ 1 hin zum Typ 2 verschoben (CALDER, 2001b;

TILLEY et al., 2001; WALLACE et al., 2001; CALDER, 2003).

2.1.4 C-reaktives Protein (CRP)

Das CRP wurde 1930 zum ersten Mal beim Menschen beschrieben, der Name begründet sich aus der Tatsache, dass das Protein calciumabhängig Pneumokokkenkapselpolysaccharide bindet (TILLETT und FRANCIS, 1930; ABERNETHY und AVERY, 1941), es weist bei allen Spezies einen hohen Homologiegrad auf (KRÜGER et al., 1995; DU CLOS, 2000). Das Protein gehört zu den Pentraxinen (CASPI et al., 1984), es besteht aus fünf Polypeptid- Untereinheiten, die symmetrisch um eine zentrale Pore angeordnet sind. Das CRP kann in zwei Konformationsformen vorliegen, je nachdem ob Calcium anwesend ist oder nicht (SZALAI et al., 1999). Die fünf Untereinheiten bilden ein planes Polymer, wobei sie nicht kovalent gebunden sind (PEPYS und BALTZ, 1983; CASPI et al., 1984), zwei der Untereinheiten sind beim Hund glykosyliert (CASPI et al., 1984; YAMAMOTO et al., 1992).

Die Angaben für das Molekulargewicht des Proteins schwanken zwischen 100000 und 157000 Dalton (CASPI et al., 1984; ECKERSALL und CONNER, 1988; YAMAMOTO et al., 1992), für die beiden Typen der Untereinheiten werden 21500 und 25800 Dalton (FUJISE et al., 1992), beziehungsweise 24000 und 28000 Dalton angegeben (ONISHI et al., 1994).

Der isoelektrische Punkt liegt im Bereich von pH 5,3 bis 6,65 (CASPI et al., 1984;

ECKERSALL und CONNER, 1988).

Das CRP gehört zu den wichtigsten Akute Phase Proteinen, es wird im Rahmen von entzündlichen Reaktionen von der Leber gebildet (CASPI et al., 1987; CONNER et al., 1988;

YAMAMOTO et al., 1992; DU CLOS, 2000; ECKERSALL, 2000; PEPYS und HIRSCHFIELD, 2003), in geringem Umfang können dies auch Neurone und Makrophagen

2.1 Das Immunsystem 11 Literaturübersicht

(JIALAL et al., 2004). Adipozyten sezernieren Interleukin-6, den Haupt-Aktivator der Synthese des CRP (PEPYS und HIRSCHFIELD, 2003; LABARRERE und ZALOGA, 2004).

Die Konzentrationen des CRP korrelieren, bedingt durch das Interleukin-6, mit dem Körperfettanteil (COPPACK, 2001; SIMOPOULOS, 2002). Nach einem Reiz, beispielsweise einem chirurgischen Eingriff, steigt die Konzentration im Blut von Hunden innerhalb von vier bis sechs Stunden deutlich an (CASPI et al., 1984; CONNER et al., 1988; PEPYS und HIRSCHFIELD, 2003), ein Maximum wird nach etwa 24 bis 48 Stunden erreicht (CASPI et al., 1987; YAMAMOTO et al., 1994a; HAYASHI et al., 2001; PEPYS und HIRSCHFIELD, 2003; PETERSEN et al., 2004). Der Anstieg der Konzentration des CRP im Blut erfolgt vor Veränderungen im Leukogramm (ECKERSALL und CONNER, 1988), beziehungsweise kurz danach (BURTON et al., 1994). Das CRP hat im Blut eine Halbwertszeit von 19 Stunden (PEPYS und HIRSCHFIELD, 2003; JIALAL et al., 2004). Die Levels fallen innerhalb von 52 Stunden bis acht Tagen wieder auf Normalwerte ab (YAMAMOTO et al., 1993; BURTON et al., 1994). Die Konzentrationserhöhungen im Blut gehen zum einen mit der Art des Reizes und zum anderen mit der Schwere der Erkrankung einher (YAMAMOTO et al., 1993;

SCHRÖDL, 1994; KRÜGER et al., 1995; BÖRNGEN, 1998). Kommt es zu Konzentrationsanstiegen des CRP ohne Veränderungen im weißen Blutbild, so herrscht eine milde Entzündungsreaktion vor (BURTON et al., 1994). Teilweise kommt es zu Konzentrationsanstiegen, die sich mit keinem äußerlich erkennbaren Umstand erklären lassen (ECKERSALL und CONNER, 1988; OTABE et al., 1998). Es gibt keine circadiane Rhythmik, Tag-zu-Tag Variationen (OTABE et al., 1998) oder Geschlechtsunterschiede (PEPYS und BALTZ, 1983; YAMAMOTO et al., 1992; YAMAMOTO et al., 1994b;

BÖRNGEN, 1998), hingegen besteht Uneinigkeit, ob es Alterseffekte gibt (YAMAMOTO et al., 1992; YAMAMOTO et al., 1994b; HAYASHI et al., 2001).

Die interindividuellen Variationen des CRP sind größer als die intraindividuellen Variationen, dadurch ist der individuelle Referenzbereich geringer als der Referenzbereich der Population (OTABE et al., 1998; MARTINEZ-SUBIELA et al., 2003). Aufgrund dieser physiologischen Variationen kann ein Wert somit zwar im Populations-Referenzbereich liegen, für ein Einzeltier aber abnormal sein (MARTINEZ-SUBIELA et al., 2003). Es gibt darauf aufbauend Bestrebungen, Normalwerte individuell festzulegen, hierzu müssen von einem Tier mehrfach Blutproben gewonnen und die Serumkonzentrationen miteinander verglichen werden. Für das CRP wird die kritische Differenz von 4,85 µg/ml angegeben, Schwankungen der CRP-

Konzentrationen eines Tieres innerhalb dieses Bereiches sind physiologisch. Liegen zwei Serumkonzentrationen eines Tieres weiter als die kritische Differenz auseinander liegt ein abnormaler Anstieg vor (MARTÍNEZ-SUBIELA et al., 2003). In der folgenden Tabelle sind Angaben zu Populations-Normalwerten des C-reaktiven Proteins im Blut bei Hunden zusammengefasst (Tabelle 3). Einige Autoren konnten nur feststellen, dass beim gesunden Hund der CRP-Wert im Blut unterhalb der Nachweisgrenze liegt (CONNER et al., 1988;

ECKERSALL und CONNER, 1988).

Tabelle 3: Übersicht zu der Blut-Konzentration des C-reaktiven Proteins bei gesunden Hundepopulationen

Hunde CRP (µg/ml) Autor

Verschiedene Rassen < 5,00 CASPI et al., 1984; CASPI et al., 1987;

CONNER et al., 1988; ECKERSALL und CONNER, 1988

Beagle 0,20-0,83 YAMAMOTO et al., 1992

Verschiedene Rassen 2,20-30,0 YAMAMOTO et al., 1993

Beagle 6,80-21,9 YAMAMOTO et al., 1994a

Verschiedene Rassen 8,4 ± 4,9 (2,40-30,0) YAMAMOTO et al., 1994b

Beagle 6,20 ± 3,90 YAMAMOTO et al., 1994b

Verschiedene Rassen 5,90-28,7 BURTON et al., 1994

Verschiedene Rassen 15,8 BÖRNGEN, 1998

Beagle 0,80-22,6 OTABE et al., 1998

Beagle 1,10-6,30 KJELGAARD-HANSEN et al., 2003a

Verschiedene Rassen 0,50-8,40 KJELGAARD-HANSEN et al., 2003b Die Wirkmechanismen des CRP sind vielfältig, die Wirkung pleiotrop. Eine Übersicht über die Effekte des CRP wird in der nachfolgenden Tabelle gegeben (Tabelle 4, S. 14). Das CRP besitzt proinflammatorische Eigenschaften (DU CLOS, 2000; DE MAAT und TRION, 2004;

JIALAL et al., 2004), es neutralisiert aber auch entzündliche Noxen (KEW et al., 1990;

KRÜGER et al., 1995). Das CRP opsonisiert Bakterien, Parasiten, Immunkomplexe und apoptotische Zellen und fördert deren Phagozytose (STEEL und WHITEHEAD, 1994;

KRÜGER et al., 1995; DU CLOS, 2000; GERSHOV et al., 2000; BLACK et al., 2004). Die Phagozytose unterstützt es nach Bindung an Phosphatidylcholine (HACK et al, 1997; DU CLOS, 2000) durch Komplementaktivierung (HACK et al., 1997; GRISELLI et al., 1999).

Das CRP bindet beispielsweise an nukleäre Ribonukleoproteinpartikel, Histone und Chromatin (STEEL und WHITEHEAD, 1994; KRÜGER et al., 1995; SZALAI et al., 1999;

2.1 Das Immunsystem 13 Literaturübersicht

DU CLOS, 2000). Es aktiviert den klassischen Weg der Komplementkaskade (STEEL und WHITEHEAD, 1994; KRÜGER et al., 1995; WOLBINK et al., 1996; DU CLOS, 2000;

GERSHOV et al., 2000; PEPYS und HIRSCHFIELD, 2003; BLACK et al., 2004;

LABARRERE und ZALOGA, 2004) und schützt gleichzeitig die Zellen vor der Ansammlung des terminalen Komplexes und Lysis (GERSHOV et al., 2000; LI et al., 2004). Das CRP hemmt zudem die Aktivierung der alternativen Komplementkaskade (SUANKRATAY et al., 1998) und reguliert die Expression von Komplement hemmenden Faktoren hoch (LI et al., 2004). Das CRP induziert bei den Endothelzellen eine Expression von Adhäsionsmolekülen (PASCERI et al., 2000) und hemmt die Prostaglandin F1 Sekretion (JIALAL et al., 2004).

Makrophagen exprimieren TGF-β, ein antiinflammatorisches Zytokin, wenn ein Komplex aus CRP und apoptotischer Zelle bindet (VOLL et al., 1997; FADOK et al., 1998; GERSHOV et al., 2000), bei der Phagozytose nekrotischer Zellen hingegen wird TNF α gebildet (GERSHOV et al., 2000). Das CRP interagiert ebenfalls mit Monozyten und Neutrophilen, diese sezernieren daraufhin TNF α und Interleukin-1 (GALVE-DE ROCHEMONTEIX et al., 1993; DU CLOS, 2000; LABARRERE und ZALOGA, 2004), sowie das Interleukin-6 (JONES et al., 1999; LABARRERE und ZALOGA, 2004). Andere Studien ergaben, dass das CRP die Neutrophilen-Aktivität herunterreguliert (KEW et al., 1990; ZHONG et al., 1998).

Reguliert wird die CRP bedingte TNF α Ausschüttung durch die Anwesenheit eines Komplementrezeptors (GERSHOV et al., 2000). Das Immunglobulin G kann das CRP kompetitiv hemmen, da es mit ihm an den Neutrophilen um den Rezeptor konkurriert (KEW et al., 1990). Das CRP reguliert die Genexpression von Adhäsionsmolekülen, Cyclooxygenase 2, Interleukin-1α, Interleukin-1β, TNF α, 5-Lipoxygenase, 5-Lipoxygenase- Aktivierungs-Protein und Akute Phase Proteinen, indem es die Faktoren, welche die Transkription unterstützen, fördert (GALVE-DE ROCHEMONTEIX et al., 1993; JIALAL et al., 2004; LI et al., 2004). Insgesamt gesehen führen diese Interaktionen zu einer früheren Aktivierung des adaptiven Immunsystems (DU CLOS, 2000).

Tabelle 4: Übersicht zu den Effekten des Tumornekrosefaktor α (TNF α), des Prostaglandin E₂ (PGE₂) und des C-reaktiven Proteins (CRP)

Substanz Funktion Autor

TNF α Interleukin-1 und 6 ↑, PGE2 ↑, CRP ↑, MHC I und II ↑, Adhäsionsmoleküle ↑, Zytotoxizität ↑, prokoagulant, Gefäßpermeabilität ↑, Vasodilatation, Neutrophilen- und Makrophagen- Chemotaxis, Leukozytenaktivierung, Lipolyse, Proteolyse, Anorexie, Pyrogen, Endotoxinschock

SCHULZE-OSTHOFF und FIERS, 1991;

KOLB, 1992; CALDER, 1997

PGE₂ Pyrogen, Gefäßpermeabilität ↑, Vasodilatation, Ödem, Schmerz, Lymphozytenproliferation ↓, Natürliche Killerzellen ↓, TNF α ↓, Interleukin 1 und 6 ↓, Immunglobulin E ↑

CALDER und FIELD, 2002

CRP TNF α ↑, Interleukin-1 und 6 ↑, Adhäsionsmoleküle

↑, Transkriptionsfaktoren ↑, klassischer Weg der Komplementkaskade ↑, Opsonisierung, aktiviert das adaptative Immunsystem

STEEL und

WHITEHEAD, 1994;

DU CLOS, 2000;

JIALAL et al., 2004

↓ = gehemmt, ↑ = aktiviert

2.2 Immunmodulatoren

Immunmodulatoren sind Substanzen, die hemmend oder fördernd auf das angeborene oder das adaptive Immunsystem wirken. Angriffspunkte sind beispielsweise die Zellmembranstruktur (PURASIRI et al., 1997; CALDER und FIELD, 2002), Zellinteraktionen (CALDER, 2001b; THIES et al., 2001; GUESNET et al., 2004), die Synthese der Eicosanoide (CALDER, 2001b; SIMOPOULOS, 2002; THORS et al., 2004), der Zytokine (BLOK et al., 1996; JAMES et al., 2000) und der Akute Phase Proteine (ERNST et al., 1991; PISCHON et al., 2003), die Leukozytenproliferation (HALL et al., 1999;

CALDER und FIELD, 2002; TREBBLE et al., 2003) oder die Expression und Transkription von diversen Genen (CALDER, 2001b; CALDER 2002).

Die ursprünglichste Form der Modulation des Immunsystems ist die Einflussnahme über die Ernährung (MUÑOZ et al., 1995; CUNNINGHAM-RUNDLES, 2002), jede Form der Malnutrition (z.B. Selenmangel, Vitamin C-Mangel, Proteinmangel) bewirkt Störungen des Immunsystems (MUÑOZ et al., 1995). Besonders hervorzuheben in ihrer Wirkung auf die

2.2 Immunmodulatoren 15 Literaturübersicht

Immunreaktionen sind die Ω3-Fettsäuren, die das angeborene wie auch das erworbene Immunsystem zu beeinflussen vermögen (YAQOOB, 1998; CALDER, 2001a; CALDER, 2001b; CALDER und FIELD, 2002). Antioxidative Vitamine, wie Vitamin C oder E, sowie Selen sind gerade bei fettreicher Ernährung wichtige Radikalfänger in Plasma und Zellmembranen (HUGHES, 2002; MEYER und ZENTEK, 2005).

Ein anderer Modulator des Immunsystems ist die körperliche Belastung, moderate Anstrengung erhöht die Resistenzlage des Körpers gegen Infektionen (BUSCHMANN, 1992;

PEDERSEN et al., 1999; PETERSEN und PEDERSEN, 2002). So ist die Lungen-Retention von Tumorzellen bei leicht belasteten Mäusen geringer als bei unbelasteten Tieren und die Anfälligkeit für Atemwegserkrankungen bei regelmäßig, moderat Sport treibenden vermindert (BRINES et al., 1996). Extreme Belastungen dahingegen lösen eine Immunsuppression aus (BUSCHMANN, 1992; PEDERSEN et al., 1999; PETERSEN und PEDERSEN, 2002).

Beispielsweise nimmt bei Athleten das Risiko an Atemwergsinfektionen zu erkranken deutlich zu, wenn sie ohne ausreichende Erholungsphasen an längeren Wettkämpfen teilnehmen (FITZGERALD, 1988; BRINES et al., 1996; PYNE et al., 2000). Die Phasen der verminderten Abwehr sind nach extremen akuten oder lang andauernden Belastungen verlängert und verstärkt (BRINES et al., 1996). Befunde bei Hochleistungsvielseitigkeitspferden sprechen für eine ähnlich erhöhte Infektionsanfälligkeit nach langjährigem Training (BUSCHMANN und BAUMANN, 1991), ebensolches gilt für Traber nach einem Rennen (BUSCHMANN et al., 1993).

Diese beiden Modulatoren nehmen auch wechselseitig Einfluß, so vermindern Ω3-Fettsäuren negative Auswirkungen von Belastungen auf das Immunsystem (PEDERSEN et al., 1999;

PETERSEN und PEDERSEN, 2002), beispielsweise sind die Konzentrationen der Akute Phase Proteine nach Belastung niedriger, wenn Ω3-Fettsäuren gefüttert werden (ERNST et al., 1991). Die folgende Abbildung verweist auf die Interaktionen der Immunmodulatoren mit dem Immunsystem (Abbildung 4).

Abbildung 4: Interaktionen der Immunmodulatoren mit dem Immunsystem

2.3 Einsatz von Ω3-Fettsäuren

2.3.1 Fettsäurebedarf der Hunde

Beim Menschen werden in der Literatur viele Angaben zum Fettsäurebedarf allgemein und zu den jeweiligen Fettsäuren gemacht. Bei Hunden gibt es noch keine einheitlichen Empfehlungen. Wichtig ist zum einen die absolute Menge der aufgenommenen essentiellen Fettsäuren und zum anderen das Verhältnis zueinander und zum Gesamtfettgehalt (KRIS- ETHERTON et al., 2000), für den Menschen ist ein Ω6 zu Ω3-Fettsäure Verhältnis von 1-4 zu 1 anzustreben (SIMOPOULOS, 2002). Es hat sich gezeigt, dass eine Fettaufnahme bis zu 10 g/kg KM beim gesunden Hund keine nachteiligen Effekte hat (MEYER und ZENTEK, 2005). Für den Bedarf an Linolsäure im Erhaltungsstoffwechsel werden 180 mg/kg KM, alternativ 1-2 g /MJ ME oder 1-3 g/100g Trockenalleinfutter (MEYER und ZENTEK, 2005), beziehungsweise mindestens 1 % der Futtertrockensubstanz (KAMPHUES et al., 2004)

Immunsystem (angeborenes und adaptives)

Ernährung (Ω3-Fettsäuren, Ω6:Ω3 Verhältnis, Spurenelemente, Mineralstoffe, Vitamine)

Körperliche Belastung (vom Sprint bis zum Ausdauertraining)

Leistung

Fitness Diätetik

Gesundheit

2.3 Einsatz von Ω3-Fettsäuren 17 Literaturübersicht

angegeben. Die Essentialität der α-Linolensäure beim Hund ist nicht sicher nachgewiesen, es sollten dennoch mindestens 50 mg/kg KM täglich aufgenommen werden (MEYER und ZENTEK, 2005). Der differenzierte Bedarf der einzelnen Ω3- und Ω6-Fettsäuren ist noch unbekannt (KIENZLE, 1992).

2.3.2 Fisch und Fischöl Fisch

Fische und marine Säugetiere sind reich an Ω3-Fettsäuren, da sich diese im Phytoplankton synthetisierten Fettsäuren in der Nahrungskette anreichern (DREVON, 1992; CALDER, 1997; CALDER, 1998a; TANAKOL et al., 1999). Wilde Fische enthalten mehr Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure als Tiere aus Fischzuchten, die mit industriell hergestelltem Futter gefüttert werden (VAN VLIET und KATAN, 1990; TANAKOL et al., 1999). Der Fettgehalt ist zudem abhängig von der Wassertemperatur, dem Salzgehalt und der Fangmethode (TANAKOL et al., 1999). Mehrfach ungesättigte Fettsäuren erhalten die Fluidität der Membranen bei niedrigen Wassertemperaturen (ACKMAN et al., 1964), besonders hoch ist daher der Gehalt bei fettreichen Kaltwasserfischen, wie Hering, Makrele und Lachs (KRIS-ETHERTON et al., 2000; CALDER und FIELD, 2002; ARAB, 2003). In der folgenden Tabelle ist eine Auswahl an Fischen mit ihren Gehalten an Fett und Ω3- Fettsäuren aufgeführt (Tabelle 5).

Tabelle 5: Fett- und Ω3-Fettsäure- Gehalte in einer Auswahl an Fischen (g/100g Fisch) (modifiziert nach SIMOPOULOS, 1991)

Fische Fettgehalt ALA EPA DHA

Hering 13,9 0,1 1,0 0,7

Lachs 10,4 0,1 0,8 0,6

Karpfen 5,6 0,3 0,2 0,1

Thunfisch 4,9 0,2 0,3 1,0

Forelle 3,4 0,1 0,1 0,4

Barsch 2,3 <0,05 0,2 0,6

Flunder 1,0 <0,05 0,1 0,1

Kabeljau 0,7 <0,05 0,1 0,2

Fischöl

Fischöl ist leicht herzustellen und enthält die Ω3-Fettsäuren in hoher Konzentration, bei Kaltwasserfischen 30 bis 40 % (CALDER, 1998b; CONNER, 1999; KRIS-ETHERTON et al., 2000; HOLUB und HOLUB, 2004). Einige EPA- und DHA- Gehalte sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben (Tabelle 6). Problematisch ist jedoch die Lagerung aufgrund der Oxidationsanfälligkeit der ungesättigten Fettsäuren, zudem hat Fischöl einen stark fischigen Geruch und Geschmack (KRIS-ETHERTON et al., 2000).

Tabelle 6: Gehalt der Ω3-Fettsäuren in Fischöl (% = Prozent der Gesamtfettsäuren)

Fischöl EPA % DHA % Autor

Kabeljauleberöl 9,00 9,50 DREVON, 1992

Bunkeröl 12,7 7,90 DREVON, 1992

Fischöl 10,6 8,00 O´CONNER et al., 2004

Heringsöl 6,20 5,70 MEYER und ZENTEK, 2005

Haifischöl 3,50 16,4 MEYER und ZENTEK, 2005

2.3.3 Einordnung der Ω3-Fettsäuren innerhalb der Fettsäuren

Ω3-Fettsäuren haben eine Doppelbindung am dritten, Ω6-Fettsäuren am sechsten Kohlenstoffatom vom distalen Ende aus. Die mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFA) sind essentiell, da Mensch und Tieren die Enzyme fehlen, die Doppelbindungen nach dem neunten und zehnten Kohlenstoffatom einfügen können, die Fettsäuren aber für die Aufrechterhaltung des physiologischen Stoffwechsels nötig sind (DREVON, 1992; CALDER, 1998a;

SPECTOR, 1999; ARAB, 2003). Der Organismus kann in diesem Sinne allerdings nur Fettsäuren in cis-Konformation verwerten (ARAB, 2003). Die Zuordnung der Ω3- und Ω6- Fettsäuren anhand ihrer Doppelbindungen ist in der Abbildung 5 dargestellt. Die wichtigsten Ω3- und Ω6-Fettsäuren sind der anschließenden Tabelle zu entnehmen (Tabelle 7).

2.3 Einsatz von Ω3-Fettsäuren 19 Literaturübersicht

Abbildung 5: Überblick über die Einteilung der Fettsäuren anhand ihrer Doppelbindungen Tabelle 7: Darstellung der wichtigsten Ω3- und Ω6-Fettsäuren

Name Kurzschreibweise Strukturformel

Ω3-Fettsäuren

α-Linolensäure (ALA) C18:3, n-3

Eicosapentaensäure (EPA) C20:5, n-3

Docosahexaensäure (DHA) C22:6, n-3

Ω6-Fettsäuren

Linolsäure (LA) C18:2, n-6

Arachidonsäure (AA) C20:4, n-6

Fettsäuren (FS)

Gesättigte FS Ungesättigte FS

Einfach ungesättigt (MUFA) Mehrfach ungesättigt

(PUFA)

Ω6-Fettsäuren (n-6) Ω3-Fettsäuren (n-3)

α-Linolensäure Eicosapentaensäure Docosahexaensäure Linolsäure

Arachidonsäure

2.3.4 Vorkommen der mehrfach ungesättigten Fettsäuren im Organismus

Die Ω3- und Ω6-Fettsäuren liegen im Organismus zu einem geringen Teil als freie Fettsäuren im Plasma vor, überwiegend sind sie gebunden in Triglyceriden, Cholesterinestern und Phospholipiden. In den Zellmembranen erhöhen sie die Fluidität, regulieren die Aktivität der Membrangebundenen Proteine sowie die Zellreaktivität und stabilisieren die Membranen (DREVON, 1992; CALDER, 1998a; KELLEY et al., 1999; SIMOPOULOS, 1999;

SPECTOR, 1999; CALDER, 2003). Die DHA ist die wichtigste Fettsäure des zentralen Nervensystems, der Retina und der Spermien (SIMOPOULOS, 1991; KELLEY und LEPINE, 2005; ZENTEK, 2005). Die Konzentrationsverhältnisse in den Membranen spiegeln die Zusammensetzung der Nahrungslipide wieder (BLONK et al., 1990; SIMOPOULOS, 1991;

HANSEN et al., 1998; HEALY et al., 2000; WALLACE et al., 2001; BROUGHTON und WADE, 2002; TREBBLE et al., 2003; SEIDEL et al., 2005), die Inkorporation dauert bei moderater Ω3-Fettsäureaufnahme etwa zwei Wochen (GIBNEY und HUNTER, 1993;

SIMOPOULOS, 2002). Die Aufnahme von Fischöl erhöht die EPA- und DHA- Spiegel, aus Pflanzen aufgenommene α-Linolensäure erhöht nur den EPA-Anteil der Membranen (CAUGHEY et al., 1996). Gut sichtbar ist dies bei den EPA- und DHA- Konzentrationen im Plasma und in den Membranen der Erythrozyten (TREBBLE et al., 2003). Der Serumspiegel der Arachidonsäure ist abhängig von der Zufuhr an Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure, da die ihre Freisetzung aus Membranen ins Serum von diesen Ω3- Fettsäuren gehemmt wird (HANSEN, et al., 1998; BELLUZZI, 2001; ISHIHARA et al., 2002). Die washout - Perioden sind spezies-, gewebe- und stoffspezifisch, so sind sie im Plasma beispielsweise kürzer als in Geweben mit geringerer Stoffwechselrate und für die Docosahexaensäure länger als für die Eicosapentaensäure. Für Studien sollte sicherheitshalber mit einer washout - Periode von sechs Monaten gerechnet werden (HANSEN et al., 1998).

Die Ω3- und Ω6-Fettsäuren modulieren Enzymaktivitäten, Carriersysteme und Rezeptoren und verändern die Transkription spezifischer Gene (CLARKE, 2001; GUESNET et al., 2004).

Typisch für Entzündungszellen sind der hohe Ω6-Fettsäuregehalt und der niedrige Ω3- Fettsäuregehalt der Membranen (CALDER, 2003). In der nachfolgenden Tabelle sind verschiedene Funktionen den einzelnen Fettsäuren zugeordnet (Tabelle 8).

2.3 Einsatz von Ω3-Fettsäuren 21 Literaturübersicht

Tabelle 8: Biochemische Funktionen der mehrfach ungesättigten Fettsäuren (modifiziert nach SPECTOR, 1999)

Fettsäure Klasse Funktion

Linolsäure (LA) Ω6 Lipide der epidermalen Permeabilitätsbarriere Arachidonsäure (AA) Ω6 Eicosanoidsynthese

Inositol-Phospholipid Komponente α-Linolensäure (ALA) Ω3 Ausgangssubstanz für EPA und DHA Eicosapentaensäure

(EPA)

Ω3 Eicosanoidsynthese (geringere inflammatorische Wirkung) Konkurriert mit der AA um dieselben Enzyme

Docosahexaensäure (DHA)

Ω3 Phospholipid Komponente, maßgeblich in Membranen Moduliert Membran-Carrier und Natriumkanäle Formation der freien Radikale, Apoptoseprävention Regulation der Genexpression

2.3.5 Synthese der Ω3- und Ω6-Fettsäuren

Die Linolsäure und die α-Linolensäure, bei der Katze auch die Arachidonsäure, müssen mit der Nahrung aufgenommen werden, die anderen Ω-Fettsäuren können aus diesen, wie folgend abgebildet, synthetisiert werden (Abbildung 6, S. 23). Bei Neugeborenen ist die Möglichkeit der Synthese noch limitiert (DAS, 2004). Hohe Konzentrationen von Ω6-Fettsäuren blockieren den Ω3-Fettsäure-Metabolismus, da die Ω3- und die Ω6-Fettsäuren um dieselben Desaturasen und Elongasen konkurrieren (BAUER, 1994; CONNER, 1999; MILES et al., 2004), beide Desaturasen haben eine höhere Affinität für Ω3-Fettsäuren (BOUDREAU et al., 1991; SIMOPOULOS, 1991). Die α-Linolensäure ist biologisch nicht gleichwertig zu der Eicosapentaensäure und der Docosahexaensäure, da diese schneller aufgenommen und eingebaut werden und so früher ihre Wirkung entfalten können (CAUGHEY et al., 1996;

SIMOPOULOS, 1999; SIMOPOULOS, 2002). Im Allgemeinen läuft der Syntheseweg als Kettenverlängerung ab, es besteht jedoch auch die Möglichkeit der Kettenverkürzung (CONQUER und HOLUB, 1997; HOLUB und HOLUB, 2004; KEW et al., 2004; SEIDEL et al., 2005). Die ∆-5-Desaturase arbeitet bei erkrankten Tieren relativ langsam (SEIDEL et al., 2005) und EPA hemmt dieses Enzym (BARHAM et al., 2000; SONG et al., 2003), daher limitiert dieser Schritt die Umsetzung.

2.3.6 Metabolismus der Ω3- und Ω6-Fettsäuren

Aus der Arachidonsäure und der Eicosapentaensäure werden Eicosanoide synthetisiert, dabei werden mit der Nahrung aufgenommene oder aus Membranen durch die Phospholipase A₂ freigesetzte Fettsäuren verwendet (CALDER, 2001a; CALDER, 2001b; CALDER, 2002;

CALDER, 2003). Die Enzyme der Eicosanoidsynthese sind die Cyclooxygenase-1, die nahezu ubiquitär vorkommt, die Cyclooxygenase-2, die spezifisch für Entzündungszellen ist, und die 5-Lipoxygenase, die in Mastzellen, Monozyten, Makrophagen und Granulozyten zu finden ist (CALDER, 2001a; CALDER, 2001b; CALDER, 2002; CALDER, 2003). Die Ω3- und Ω6-Fettsäuren teilen sich das Enzymsystem, hierbei hemmen die Ω3-Fettsäuren kompetitiv den Stoffwechsel der Ω6-Fettsäuren (CALDER, 2001a; BROUGHTON und WADE, 2002; CALDER, 2002; ZAMARIA, 2004), diese Effekte sind bei geringer Gesamtfettaufnahme deutlicher (BROUGHTON und WADE, 2002). Eine erhöhte Aufnahme von Ω3-Fettsäuren bewirkt einen Anstieg der Prostaglandine und Thromboxane der dreier Serie (Eicosanoide lassen sich anhand der Anzahl der Doppelbindungen außerhalb des Kohlenstoffringes gruppieren), sowie einen Anstieg der Leukotriene der fünfer Serie und einen Abfall der zweier Serie der Prostaglandine und Thromboxane, sowie einen Abfall der Leukotriene der vierer Serie, zudem senken sie die Expression der Cyclooxygenase-2 und der 5-Lipoxygenase (CALDER, 2001b; CALDER, 2002; CALDER, 2003; CALDER, 2004).

Zusätzlich konkurriert die Dihomo-γ-Linolensäure mit der Arachidonsäure um die Cyclooxygenase (BELLUZZI, 2001); steigt die Konzentration der Dihomo-γ-Linolensäure an, so überwiegt der Stoffwechselweg zu Prostaglandinen der einer Serie (DELUCA et al., 1999;

BELLUZZI, 2001). Durch eine höhere Ω3-Fettsäuregabe wird die Konzentration des Prostaglandin G1 gesenkt (BROUGHTON und WADE, 2002). Auch die Gesamtfettaufnahme wirkt sich auf die Eicosanoidsynthese aus, so fallen die Leukotrien Biosynthese der fünfer Serie und das Prostaglandin G₁ bei zunehmender Fettzufuhr ab und das Prostaglandin E₂ fällt bis auf Basalwerte (BROUGHTON und WADE, 2002). Die Syntheseprodukte sind der nachstehenden Abbildung zu entnehmen (Abbildung 6).

2.3 Einsatz von Ω3-Fettsäuren 23 Literaturübersicht

Abbildung 6: Eicosanoidsynthese aus Ω6- und Ω3-Fettsäuren (modifiziert nach PISCHON et al., 2003 und GUESNET et al., 2004); ═► = mit der Nahrung aufgenommen, ―► = Synthesewege, ---► - = hemmt

Linolsäure (C18:2, n-6)

α-Linolensäure (C18:3, n-3)

∆-6-Desaturase

Arachidonsäure (C20:4, n-6)

EPA (C20:5, n-3)

Elongase, ∆-6- Desaturase

Cyclooxygenase Lipoxygenase

PGH2 PGH3 LTA₄ LTA5

PGI2 PGI3 TXA2 TXA3 PGE2 PGE3

LTB₄ LTB₅ LTC₄ LTC₅ LTD₄ LTD₅

Thromboxane

Prostaglandine Leukotriene

DHA (C22:6, n-3) β-Oxidation Endoplasmatisches

Retikulum

DGLA

γ-Linolensäure

Eicosatetraensäure Octadecatetraensäure Elongase

∆-5-Desaturase

PGE₁

Eicosanoide

Peroxisomen

-

-

2.3.7 Einsatzgebiete der Ω3-Fettsäuren

In der Literatur werden dem Fischöl sehr viele unterschiedliche Wirkungen zugeschrieben, der tatsächliche Erfolg wird allerdings, unter anderem wegen der verschiedenen eingesetzten Konzentrationen und Kombinationen, der washout-Perioden, Versuchszeiten und Patientengruppen, kontrovers diskutiert. Einen Überblick zu ausgewählten Studien gibt die Tabelle 9. Am Tier lassen sich drei Hauptwirkungen, ein nutritiver, ein kosmetischer und ein pharmakologischer Effekt unterscheiden (KIENZLE, 1992). Ersterer beinhaltet die Prävention und Therapie von Mangelerscheinungen anhand der Wechselwirkungen im Fettsäurestoffwechsel; der kosmetische Mechanismus, der über die Bedarfsdeckung hinaus das Fell zum Glänzen bringt, ist unbekannt. Der pharmakologische Effekt spiegelt sich in der Beeinflussung verschiedenster Erkrankungen wieder. Verwendet werden Ω3-Fettsäuren beim Menschen zur Prävention cardiovasculärer Erkrankungen, da sie antiarrhythmisch und antithrombotisch wirken (DREVON, 1992). Bei Pferden weisen mit Eicosapentaensäure gefütterte Tiere niedrigere Herzfrequenzen während der Belastung auf (O´CONNER et al., 2004). Eingesetzt werden sie auch bei Diabetes mellitus, Krebs und entzündlichen sowie autoimmunen Erkrankungen, beispielsweise bei Multipler Sklerose, systemischem Lupus Erythematosus, Psoriasis, Asthma, Rheumatoider Arthritis, der IgA Nephropathie, Morbus Crohn oder Ulcerativer Colitis. Verschiedene Effekte im Zentralnervensystem, vor allem bei Neugeborenen und im Alter, werden im Bezug auf die Docosahexaensäure beschrieben (CALDER, 2003; GUESNET et al., 2004; ZAMARIA, 2004). Studien bei Hunden zu chronischen Entzündungen, Nierenerkrankungen, Hauterkrankungen und Tumoren, sowie zur juvenilen Entwicklung wurden beispielsweise durchgeführt (BOND und LLOYD, 1994;

LOGAS und KUNKLE, 1994; BROWN et al., 1998; HALL ET AL., 1999; MCNIEL et al., 1999; BROWN et al., 2000; OGILVIE et al., 2000; MUELLER et al., 2004).

Tabelle 9: Übersicht aus ausgewählter Studien zu Effekte der Eicosapentaensäure (EPA) und der Docosahexaensäure (DHA) auf diverse autoimmune und entzündliche Erkrankungen (modifiziert nach BLOK et al., 1996; CALDER, 2001a; CALDER und FIELD, 2002; SIMOPOULOS, 1999; ZAMARIA, 2004)

Indikation Dosierung EPA

& DHA

Gesicherte Effekte / [nicht gesicherte

Rückschlüsse]

Autoren

Alzheimer (Mensch)

DHA-Konz.

<30% im ZNS

Erhöhtes Risiko der Erkrankung

KYLE et al., 1999;

ZAMARIA, 2004

2.3 Einsatz von Ω3-Fettsäuren 25 Literaturübersicht

Asthma (Mensch) 5,4 g/Tag, 10 Wochen

[Klinische Besserung, bei manchen Patienten keine Effekte]

BLOK et al., 1996;

CALDER und FIELD, 2002

Cardiovasculäre Erkrankungen (Mensch)

> 665 mg/ Tag, 10,5 Jahre

[antiarrhythmisch,

antithrombotisch, senkt Mortalität]

SIMOPOULOS, 1999;

HOLUB und HOLUB, 2004

Diabetes mellitus (Mensch)

[Senkung der

Insulinresistenz]

SIMOPOULOS, 1999;

ZAMARIA, 2004 Lupus

Erythematosus (Mensch)

0,3 – 6,0 g/Tag, 5 – 52 Wochen

[Kein Effekt] BLOK et al., 1996

Morbus Crohn (Mensch)

2,7 – 5,1 g/Tag, 12 – 52 Wochen

[Kein Effekt bis zur Senkung der

Rückfallhäufigkeit]

CALDER, 2001a, CALDER und FIELD, 2002

Multiple Sklerose (Mensch)

Bis 5,16 g/Tag, 6 - 24 Mon.

Geringere Rückfallquote, immunologische Parameter verbessert

GALLAI et al, 1993;

BELLUZZI, 2001;

ZAMARIA, 2004 Psoriasis

(Mensch)

1,8 – 20 g/Tag, 6 – 12 Wochen

[Kein Effekt bis zur symptomatischen

Verbesserung]

BLOK et al., 1996;

CALDER, 2001a;

CALDER und FIELD, 2002

Rheumatoide Arthritis (Mensch)

1 – 6,7 g/ Tag, 12 – 52 Wochen

Besserung im Bezug auf morgendliche Steifheit,

Schmerz oder

Gelenkschwellung

KREMER et al., 1990;

GUESENS et al., 1994;

BLOK et al., 1996;

BELLUZZI, 2001;

CALDER, 2001a;

CALDER und FIELD, 2002

Ulcerative Colitis (Mensch)

1,8 – 6,0 g/Tag, 8 – 52 Wochen

[Kein Effekt bis hin zur Besserung klinischer Symptome]

BLOK et al., 1996;

CALDER, 2001a;

CALDER und FIELD, 2002

Krebs (Mensch) > 665 mg/ Tag, 10,5 Jahre

[Senken Risiko der Erkrankung, senken Tumorwachstum]

HOLUB und HOLUB, 2004 ; ZAMARIA, 2004

Jungtiere (Hund) Hohe maternale DHA

Versorgung

Doppelt so häufig Lernerfolge, als bei geringer DHA Versorgung

KELLEY und LEPINE, 2005

Senioren (Hund) 1,4:1 (Ω6:Ω3), 3 Mon.

[auch im Alter tendenziell immunprotektiv]

WANDER et al, 1997;

HALL et al., 1999;

KEARNS et a., 1999;

HALL et al., 2003 Osteoarthrose

(Hund)

4 % der TFA Ω3, Ω6:Ω3 4,9:1, 12 Wo

Kein Effekt HAZEWINKEL et al.,

1998

Atopie (Hund) 2,5 – 66 mg/kg KM/Tag, 10 - 12 Wochen

Kein Effekt bis zur klinischen Besserung, antiinflammatorische biochemische Reaktionen

BOND und LLOYD, 1994; LOGAS und

KUNKLE, 1994;

MUELLER et al., 2004; SEIDEL et al., 2005

Wundheilung (Hund)

Ω6:Ω3 von 5:1 bis 95:1

Kein histologischer Effekt, Ω3 senkt Entzündung

MOONEY et al., 1998 Diabetes (Hund) 0,8 g EPA + 0,6

g DHA/kg der Ration, 6 Mon.

Kein Effekt auf Insulinsensitivität

IRVINE et al., 2002

Lymphom, Hämangiosarkom (Hund)

29 g EPA + 24 g DHA /kg TS FM, 1 Jahr

Kein Effekt bis klinische Besserung

MCNIEL et al., 1999;

OGILVIE et al., 2000 Niereninsuffizienz

(Hund)

2,04 % EPA + 1,88 % DHA/

Tag im Futter, 20 Mon.

klinische Besserung BROWN et al., 1998;

BROWN et al., 2000

2.3.8 Ω3-Fettsäuren und das Immunsystem Dosierung der Ω3-Fettsäuren

Die einzelnen Wirkungen der Ω3-Fettsäuren auf das Immunsystem sind noch umstritten.

Einigkeit herrscht darüber, dass hohe Fischölgaben, bis 20 % der Ration beziehungsweise bis zu 30 % EPA + DHA der Gesamtfettsäuren oder 12 % der Energie, antiinflammatorisch sind.

Bei der Abgrenzung zu minimal wirksamen Konzentrationen differieren die Ergebnisse stark (YAQOOB, 1998; CALDER, 2001a; CALDER, 2001b); von entscheidender Bedeutung ist für die Wirkung auch das Verhältnis der Ω3 zu den Ω6-Fettsäuren (YAQOOB, 1998; HEALY et al., 2000; PISCHON et al., 2003). Die ersten Effekte zeigen sich nach drei bis zwölf Wochen der Supplementation (CAUGHEY et al., 1996; CALDER, 2001b; MILES et al., 2004).

Effekte der Ω3-Fettsäuren

Die Ω3-Fettsäuren beeinflussen das angeborene wie auch das erworbene Immunsystem (CALDER, 2001b; CALDER und FIELD, 2002), wobei die Effekte auf das angeborene Immunsystem gravierender sind (IRONS et al., 2003). Die α-Linolensäure (ALA), die

2.3 Einsatz von Ω3-Fettsäuren 27 Literaturübersicht

Eicosapentaensäure (EPA) und die Docosahexaensäure (DHA) senken entzündliche Zellfunktionen (THIES et al., 2001), wobei einige Studien ergaben, dass die EPA potenter ist als die DHA und die α-Linolensäure (CALDER, 2001b; SIMOPOULOS, 2002), andere Autoren fanden jedoch, dass ausschließlich die DHA Immunfunktionen beeinflusst (KEW et al., 2004). Damit die Docosahexaensäure eine Wirkung entfalten kann, muss ihre Konzentration hoch sein und die Gesamtfettaufnahme niedrig (THIES et al., 2001). Bei der ALA ist es bisher unklar, ob sie selbst immunsuppressive Funktionen ausübt, oder ob diese Wirkung erst nach der Umwandlung in die Eicosapentaensäure erfolgen kann (CALDER, 2001b; SIMOPOULOS, 2002). Hohe Konzentrationen der Eicosapentaensäure und der α- Linolensäure erniedrigen den Plasmaspiegel der löslichen Adhäsionsmoleküle (THIES et al., 2001). EPA und DHA hemmen zudem die Ausprägung endothelialer Adhäsionsmoleküle, bewirken eine Senkung der Chemotaxis bei Neutrophilen und Monozyten, behindern die Lymphozytenreaktionen und senken die Sensitivität der Körperzellen sowie die Produktion zytotoxischer Metabolite und Zytokine (CALDER, 2001b; CALDER und FIELD, 2002;

SMOPOULOS, 2002; CALDER, 2003; GUESNET et al., 2004), wie TNF α und Interleukin-1 (CAUGHEY et al., 1996; ENDRES, 1996; PURASIRI et al., 1997; KELLEY et al., 1999;

PEDERSEN et al., 1999; ISHIHARA et al., 2002; DAS, 2004). Es besteht eine inverse exponentielle Beziehung zwischen der Eicosapentaensäure-Aufnahme und der Zytokinproduktion (JAMES et al., 2000), wobei die Gene, die die TNF α-Produktion regulieren, Einfluß auf die Fähigkeit der Senkung des TNF α-Spiegels durch Fischöl nehmen (GRIMBLE et al., 2002). Die TNF α Level werden bei Männern anscheinend deutlicher gesenkt als bei Frauen (PISCHON et al., 2003). Die Plasmakonzentration des PGE2 ist positiv mit der Arachidonsäure-Konzentration und negativ mit der Eicosapentaensäure-Konzentration korreliert (TREBBLE et al., 2003). Durch eine hohe Fettaufnahme (BROUGHTON und WADE, 2002) oder eine Erhöhung des Ω3-Fettsäureanteils der Nahrung steigen die biologisch weniger potenten Prostaglandine und Thromboxane der dreier Serie und die Leukotriene der fünfer Serie an, die Konzentrationen der proinflammatorischen Prostaglandine und Thromboxane der zweier Serie und die Leukotriene der vierer Serie sinken (WANDER et al., 1997; KELLEY et al., 1999; JAMES et al., 2000; CALDER, 2001b;

CALDER, 2002; CALDER, 2003; TREBBLE et al., 2003; THORS et al., 2004; ZAMARIA, 2004), zusätzlich konkurrieren die Eicosanoide um dieselben Rezeptoren (CALDER, 2001a).

Die immunsuppressiven Effekte des PGE2 werden durch ein erniedrigtes Ω6:Ω3 Verhältnis

aufgehoben (PEDERSEN et al., 1999). Durch die Konzentrationsverschiebungen der Eicosanoide kommt es zur verminderten Thrombozytenaggregation und Vasodilatation (SIMOPOULOS, 1991; ERITSLAND, 2000; VANSCHOONBEEK, et al., 2003). Durch EPA und DHA wird die Aktivität der antigenpräsentierenden Zellen (CALDER, 2001b) und die Expression des MHC II gesenkt (HUGHES et al., 1996; HALL et al., 1999), ebenso auch die Expression der Cyclooxygenase 2 (SIMOPOULOS, 2002; GUESNET et al., 2004). Eine Wirkung auf das C-reaktive Protein ist umstritten, einige Autoren fanden eine geringfügige Senkung der CRP Level (NESBITT et al., 2003; PISCHON et al., 2003), andere konnten dies nicht nachvollziehen (MADSEN et al., 2003). Die Konzentrationen der Akute Phase Proteine ist nach akuter körperlicher Belastung niedriger, wenn Ω3-Fettsäuren gefüttert werden (ERNST et al., 1991). Im Bezug auf die Proliferation der Entzündungszellen gibt es unterschiedliche Ergebnisse, einige Autoren fanden beim Menschen, dass die Ω3-Fettsäuren die Proliferation der Mononuklearen Zellen (ENDRES et al., 1993) beziehungsweise der Lymphozyten und Neutrophilen hemmen, wobei die absoluten Zahlen der Leukozyten und Neutrophilen sinken, die relative Zahl der Lymphozyten jedoch steigt (KELLEY et al., 1998;

WALLACE et al., 2001; CALDER und FIELD, 2002; SIMOPOULOS, 2002), andere Autoren konnten keine Effekte auf Leukozyten nachweisen (BLONK et al., 1990; THIES et al., 2001; KEW et al., 2003), andere Studien ergaben eine Steigerung der Lymphozytenproliferation (HALL et al., 1999; KEARNS et al., 1999; TREBBLE et al., 2003). Ein erhöhte Zufuhr von EPA steigert die Plasma Immunglobulin G Konzentration, das IgE fällt leicht ab (MILES et al., 2004). EPA und DHA modulieren die Lymphozytenantwort von den T Helferzellen des Typ 1 hin zum Typ 2 (CALDER, 2001b; WALLACE et al., 2001;

DAS, 2004), so schützt es bei Endotoxinämien und klinisch, immunologisch und biochemisch bei Autoimmunerkrankungen und verlängert die Überlebenszeit, allerdings können Ω3- Fettsäuren über ebendiese Mechanismen die Abwehr des Körpers gegen bestimmte Infektionen senken, so dass die Überlebensrate dort gesenkt ist (CALDER, 2001b;

ANDERSON und FRITSCHE, 2002). In der nachfolgenden Tabelle (Tabelle 10, S: 30) wird ein Überblick über diverse Studien zu den Wirkungen, unter Konzentrationsangaben, der Ω3- Fettsäuren gegeben.